Avances en terapia génica en humanos: algunos conceptos básicos y un recorrido histórico

array:23 ["pii" => "S0716864022000281" "issn" => "07168640" "doi" => "10.1016/j.rmclc.2022.03.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2022-03-01" "aid" => "688" "copyrightAnyo" => "2022" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "rev" "cita" => "Revista Médica Clínica Las Condes. 2022;33:109-18" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S0716864022000293" "issn" => "07168640" "doi" => "10.1016/j.rmclc.2022.03.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2022-03-01" "aid" => "689" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "rev" "cita" => "Revista Médica Clínica Las Condes. 2022;33:119-24" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Teranóstica: conceptos y aplicaciones" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "119" "paginaFinal" => "124" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Theranostics: Notions and applications" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Rodrigo Jaimovich" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Rodrigo" "apellidos" => "Jaimovich" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0716864022000293?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000293/v2_202205150550/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0716864022000360" "issn" => "07168640" "doi" => "10.1016/j.rmclc.2022.03.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2022-03-01" "aid" => "696" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "edi" "cita" => "Revista Médica Clínica Las Condes. 2022;33:108" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:7 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Editorial" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:1 [ "paginaInicial" => "108" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0716864022000360?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000360/v2_202205150550/es/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Avances en terapia génica en humanos: algunos conceptos básicos y un recorrido histórico" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "109" "paginaFinal" => "118" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Gonzalo Encina Silva" "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Gonzalo Encina" "apellidos" => "Silva" "email" => array:1 [ 0 => "gencina@udd.cl" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Centro de Genética y Genómica, Instituto de Ciencias e Innovación en Medicina, Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo Clínica Alemana. Santiago de Chile" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Biosoluciones UDD. Santiago de Chile" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Advances in gene therapy in humans: Basic concepts and a historical journey" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 898 "Ancho" => 1370 "Tamanyo" => 103015 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales vectores utilizados en estudios clínicos de terapia génica." ] ] ] "textoCompleto" => "1IntroducciónEl campo de la medicina personalizada y en particular de la terapia génica está viviendo un período excitante y muy prometedor. Las nuevas estrategias terapéuticas en desarrollo permiten vislumbrar un horizonte con tratamientos para enfermedades genéticas, mucho más tangible que lo visible hasta hace no muchos años atrás. Sin embargo, el camino para el desarrollo de estrategias de terapia génica no ha sido simple ni ha estado libre de complicaciones y fracasos. No obstante, los avances, especialmente con la aparición y desarrollo de CRISPR-Cas9, sitúan actualmente a la terapia génica en una posición muy auspiciosa. La terapia génica está dejando de ser una disciplina ligada a la ciencia ficción, y ya con algunos productos en el mercado y muchos otros en diversas fases de estudios clínicos, es realista esperar que nuevas terapias estén disponibles en el futuro cercano.2Una partida en falsoJesse Gelsinger murió el 17 de septiembre de 1999 a los 18 años como consecuencia directa del uso de una estrategia de terapia génica en un estudio clínico. Jesse sufría una deficiencia de la enzima ornitina transcarbamilasa, una enfermedad del hígado ligada al cromosoma X, cuyos síntomas incluyen la incapacidad de metabolizar el amonio, que es un subproducto del metabolismo de proteínas. Dicha enfermedad es mortal en recién nacidos, pero Jesse no había heredado la enfermedad, sino que fue causada por una mutación espontánea, resultando en un fenotipo menos grave. Jesse podía mantener una calidad de vida decente con una dieta estricta y algunos medicamentos. Jesse fue incluido en una serie de ensayos clínicos realizados por la Universidad de Pensilvania que buscaba el desarrollo de un tratamiento para los recién nacidos con enfermedades severas. El 13 de septiembre, Jesse fue tratado con un adenovirus modificado que portaba la copia correcta del gen, que contrarrestaría su enfermedad. Jesse fue la decimoctava persona en recibir el vector viral modificado. Los pacientes anteriores en el ensayo habían experimentado efectos adversos con síntomas similares a los de una gripe. Jesse, sin embargo, tuvo una reacción adversa severa, muriendo cuatro días más tarde, como consecuencia de una fuerte respuesta inmune causada por el uso del vector adenoviral, lo que le produjo un fallo multiorgánico y muerte cerebral.La noticia de la muerte de un paciente como consecuencia de un tratamiento experimental, sacudió el campo de la terapia génica y a las ciencias biomédicas. La prensa retrató a los investigadores del ensayo como demasiado ansiosos, ambiciosos y poco cautelosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. El campo de la terapia genética colapsó rápidamente, cerrándose las investigaciones y estudios clínicos en marcha. En los 20 años transcurridos desde la muerte de Jesse el campo se ha ido recuperado. Hoy en día, empresas públicas y privadas en el mundo han invertido miles de millones de dólares en esfuerzos para curar enfermedades alterando o reemplazando genes defectuosos. Hasta la fecha, estos esfuerzos han producido solo unos pocos productos para terapia génica comercializables: tres terapias para enfermedades hematológicas, un tratamiento que revierte una forma de ceguera hereditaria y, más recientemente, una terapia para la atrofia del músculo espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. La innovación se ha acelerado dramáticamente en los últimos años gracias a CRISPR-Cas9, herramienta que ha permitido una edición altamente específica de genes, de forma mucho más barata y rápida que los métodos anteriores. Así, los tratamientos para la hemofilia, la distrofia muscular y otras enfermedades genéticas parecen ahora mucho más alcanzables.3¿Qué es la terapia génica?Se define como terapia génica a cualquier procedimiento mediante el cual se modifiquen genéticamente las células de un paciente con el propósito de tratar o aliviar una enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Acorde con esta definición, queda inmediatamente fuera de esta categoría cualquier estrategia que apunte a una eventual mejora genética distinta a la del tratamiento de una patología (como por ejemplo la búsqueda de un mayor rendimiento deportivo). La modificación genética puede incluir: 1) la introducción de genes ausentes; 2) la inhibición de genes sobre-expresados, y/o; 3) la corrección de genes defectuosos, para restablecer una función celular defectuosa o ausente, interferir con una función celular no deseada, o introducir una nueva función<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4–7</a>. A diferencia de la farmacología clásica, en terapia génica, tanto el blanco terapéutico como la molécula terapéutica son ácidos nucleicos, DNA o RNA, y el mecanismo de acción ocurre a nivel de la transcripción del DNA a RNA mensajero, o la traducción del RNA mensajero a proteína. El efecto terapéutico de una terapia génica se relaciona directamente con la secuencia de ácido nucleico que se administra, o con el producto de la expresión genética de esta secuencia. Sin embargo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) excluye a las vacunas contra enfermedades infecciosas como medicamentos de terapia genética, por lo que las vacunas en base a RNA mensajero usadas para el COVID-19 no caen dentro de la categoría de terapia génica.En terapia génica cobra mucha relevancia la combinación de tres elementos claves: 1) el material genético a transferir; 2) el método de transferencia, y 3) el tipo celular que incorporará dicho material genético. Con respecto a este último punto, las estrategias pueden estar dirigidas a modificar células in vivo donde la entrega directa de material genético se realiza por vía intravenosa o localmente a un órgano específico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>, o modificar a células ex vivo, es decir, extraer células específicas de una persona, alterarlas genéticamente en el laboratorio y luego implantarlas nuevamente al paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a>. La estrategia a elegir dependerá de la enfermedad específica y de las células involucradas, así como del objetivo final del tratamiento. Por ejemplo, para el tratamiento de células específicas, como las células del ojo, la transferencia génica in vivo funcionará bien para tratar un trastorno que afecte específicamente la estructura o función de los ojos de una paciente. Por otro lado, un tratamiento ex vivo puede ser más adecuado para tratar afecciones que afectan la sangre, como la hemofilia, en el que las propias células madre autorrenovables de un paciente pueden se extraídas, modificadas con un gen funcional y luego re administradas en el paciente <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,8,9</a>.4¿Cómo funciona la terapia genética?La terapia génica es un enfoque terapéutico que tiene como objetivo agregar, eliminar o corregir material genético para tratar una enfermedad. La modificación del material genético cambia la forma en que la célula produce una proteína. En otras palabras, la terapia génica le otorga a la célula un nuevo conjunto de instrucciones para cambiar la cantidad o el tipo de proteína que produce<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>.Las estrategias de terapia génica pueden clasificarse en dos categorías: 1) terapia génica de línea germinal y 2) terapia génica somática. La diferencia entre estos dos enfoques es que, en la terapia génica somática, el material genético se inserta en algunas células blanco, pero el cambio no se transmite a la siguiente generación, mientras que, en la terapia génica de línea germinal, el gen terapéutico o modificado se transmitirá a la siguiente generación. Esta diferencia es importante ya que la legislación actual permite la terapia génica solo en células somáticas. En adelante nos referiremos solo a la terapia génica somática.5Adición génicaLa adición de genes trata las enfermedades al agregar material genético a las células de una persona para compensar un gen faltante o defectuoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Esta estrategia generalmente implica la inserción de copias funcionales de un gen (también conocido como transgén) en las células de una persona. Los vectores entregan el transgén a las células del paciente, ya sea in vivo o ex vivo. Más adelante se presentarán los tipos de vectores disponibles para transferir genes en una célula. Una vez dentro de la célula, el transgén proporciona a la célula instrucciones que conducen a la producción de proteínas funcionales. Con la terapia de adición de genes, el gen mutado no necesita ser reemplazado ni eliminado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6</a>. La adición génica permite tratar enfermedades monogénicas. Algunas de estas enfermedades que afectan a un solo gen incluyen las hemoglobinopatías, como la anemia de células falciformes y la talasemia. Las áreas adicionales que se están estudiando para la terapia génica de adición son las enfermedades pulmonares, como la fibrosis quística, y las enfermedades de la sangre, como la hemofilia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9–11</a>.6Edición génicaLa edición de genes trata las enfermedades modificando directamente el DNA de un paciente a través de varias técnicas que incluyen la inactivación o alteración de genes (también denominada silenciamiento génico), y corrección génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. En las estrategias de edición génica, no se agrega el gen corregido, sino que se busca la generación de quiebres o rupturas específicas en el DNA de un paciente, con o sin las instrucciones para una reparación posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,12</a>. Las rupturas generadas en el DNA del paciente buscan “inactivar” el gen defectuoso responsable de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En algunas enfermedades, las mutaciones pueden hacer que el gen exprese proteína en exceso, que pueden acumularse en órganos clave del cuerpo y provocar los síntomas de una enfermedad. Apagar o inactivar el gen sobreexpresado puede detener su actividad y tratar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a>. Las rupturas en el DNA pueden también ser reparadas por la maquinaria de reparación intrínseca de las células. Si la ruptura se realiza en la región donde se ubica la variante genética patogénica responsable de la enfermedad, es posible corregir dicha ruptura proporcionando una plantilla correctiva o “insertando” nuevo material genético para que la célula lo utilice para reparar el gen mutado permitiendo así corregir o anular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Esta forma de terapia, aún en fase experimental, puede jugar un papel importante en el futuro si se resuelven algunos problemas intrínsecos de la estrategia que se mencionarán posteriormente. Sin embargo, existen ejemplos promisorio de este tipo de estrategia experimental en células hematopoyéticas para el tratamiento de la beta-talasemia y anemia falciforme<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.7Vectores: herramientas para la entrega de genesComo se ha mencionado, la terapia génica funciona mediante la introducción del material genético en el núcleo celular. El sistema utilizado para entregar material genético se conoce como vector. Entonces, un vector es un vehículo de reparto microscópico que despacha paquetes de material genético a direcciones específicas que son las células blanco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,14</a>. Existen 2 tipos de vectores, los vectores virales y no virales.7.1Vectores no-viralesLos vectores no virales utilizan métodos físicos o químicos para introducir el material genético en una célula. Los métodos químicos utilizan materiales naturales o sintéticos, compatibles con el cuerpo humano, por lo que la probabilidad de generar una respuesta inmunitaria es baja. Estos incluyen moléculas lipídicas, polímeros y nanopartículas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Los vectores no virales más activamente investigados incluyen los vectores basados en polímeros lipídicos que encapsulan al transgén, protegiéndolo de la degradación y entregándolo al interior celular al fusionarse con la membrana celular que también es de naturaleza lipídica. Debido a que los polímeros lipídicos son rápidos de fabricar, eficientes y escalables al tamaño del material que se entrega, tienen muchos usos potenciales en terapia génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. La electroporación es una técnica física basada en el uso de pulsos eléctricos para formar poros en la membrana celular, lo que permite la introducción del material genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Aunque la electroporación se ha explorado in vivo, los ensayos clínicos recientes administran la terapia génica mediante la electroporación en las células del paciente fuera del cuerpo (ex vivo). Ésta y otras formas físicas de administrar terapia génica, incluido el DNA balístico (también llamado “pistola de genes”), que usa la fuerza, disparando nanopartículas de oro cubiertas con el transgén), la sonoporación (que usa el sonido) y la fotoporación (que usa la luz) son un campo de activa investigación y desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.7.2Vectores viralesLos virus proporcionan un modelo ideal para administrar un transgén en una estrategia de terapia génica. El diseño natural de los virus los hace muy eficaces en ingresar a una célula. Actualmente se conoce el genoma completo de muchos virus. Con esta información, es posible aislar las partes del genoma del virus que los hacen tan eficaces en ingresar a las células, y eliminar aquellas partes que causan una enfermedad o que permiten la replicación del virus en el interior de la célula. Así, como un caballo de Troya genético, se pueden utilizar algunos componentes del virus original como su cápside o envoltura, que por sí solas no son capaces para causar una infección viral, reemplazando su contenido con el transgén terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,14</a>. Actualmente, los vectores virales son el vehículo más utilizado en las estrategias de terapias génicas aprobadas por la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Si bien existen varios tipos virales, la elección de un vector se basa en características como la duración de la expresión génica, el tamaño del material genético que se puede administrar, las células blanco a la cual se desea llegar, y la inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.7.3Vectores lentivirales (LVV)Los vectores lentivirales son una especie de retrovirus. El lentivirus mejor estudiado es el VIH. Los vectores lentivirales tienen la capacidad de ingresar a la célula e insertar su material genético en células en activa división, como las células madre, y células que no se dividen, como las células cardíacas. Los lentivirus integran su material genético en el genoma del huésped. Esta integración significa que el material genético tiene una mayor durabilidad, lo que permite una expresión continua del transgen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,18,19</a>. Los lentivirus se han utilizado ampliamente como vectores de administración de genes desde mediados de la década de 1990<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>. Desde entonces, se han desarrollado nuevas generaciones de vectores lentivirales, con mejoras en la seguridad y estabilidad de la expresión génica. Poletti y Mavilio presentan una reciente revisión sobre el diseño de vectores lentivirales para el tratamiento de enfermedades genéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.7.4Vectores adenovirales (AdV)El primer vector viral utilizado en la terapia génica se basó en el adenovirus, que es un virus que causa el resfriado común. Se descubrió que algunos AdV desencadenan reacciones inmunes fuertes y potencialmente peligrosas en los pacientes. Sin embargo, una investigación considerable ha ayudado a comprender estas respuestas inmunitarias y los AdV se han mostrado prometedores en el tratamiento del cáncer. Aún se están explorando más investigaciones sobre el uso de AdV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Los adenovirus se utilizaron por primera vez para la entrega de genes a mediados de la década de 1950, y su uso destaca en la investigación y desarrollo de tratamientos para tumores cancerosos, tratamientos de patologías vasculares y vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,25</a>.7.5Vectores virales adeno-asociados (AAV)Los estudios con adenovirus llevaron al descubrimiento de los AAV en la década de 1960 al aparecer en imágenes de microscopía electrónica como pequeñas partículas icosahédricas junto a los adenovirus (ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>. Los virus adenoasociados son virus muy pequeños, pertenecen a la familia de los parvovirus, y como su nombre lo dice, están asociados o dependen de los adenovirus para replicarse. Es decir, no son autónomos, y aunque los AAVs están extendidos en la población humana, no están asociados con ninguna enfermedad conocida. Estas características convierten a los AAV en el vector viral más utilizado en terapia génica, y en una amplia variedad de ensayos clínicos. Hay muchos tipos diferentes de AAV. Cada tipo tiene una propiedad diferente que les permite dirigirse a diferentes células, que van desde las células renales hasta las neuronas del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28–30</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>8LVV versus AAV versus AdVLos LVV son vectores integradores; el material genético entregado se integra permanentemente en el DNA de las células del huésped. Una ventaja de la integración es que, aunque las células se dividan, el material genético no se diluye en cada ciclo de división celular, ya que se convierte en parte integral del DNA de la célula original, y en consecuencia de cada nueva célula hija también. Esto significa que la expresión del transgén es duradera y, con el tiempo, puede seguir ofreciendo los mismos beneficios terapéuticos que cuando se entregó por primera vez<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>. Los AAV no integran el material genético en las células del huésped, y, por lo tanto, el efecto del tratamiento disminuye en el tiempo ya que el transgén se diluye cada vez que las células se dividen. Sin embargo, en las células que no se dividen, la expresión genética es duradera. Además, los AAV no son inmunogénicos, y diferentes tipos de AAV pueden infectar diferentes tipos de células. Debido a esto, los AAV se utilizan ampliamente en estrategias de terapia génica hoy en día para atacar diferentes enfermedades según los tipos de órganos y tejidos a los que afectan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>. Los AdV tienen una mayor capacidad de empaquetamiento de material genético que los AAV, lo que implica que pueden transportar genes más grandes. Los AdV también tienen altos niveles de expresión de proteínas en comparación con el bajo nivel de expresión de proteínas de los AAV. Con respecto al inicio de la expresión del transgén, y en consecuencia del eventual efecto terapéutico, los AdV pueden iniciar la expresión de 16-24 horas después de la infección, mientras que los AAV tardan entre 3-21 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Uno de los principales beneficios de los AAV es que tienen un nivel muy bajo de desencadenar una respuesta inmune, mientras que los AdV generalmente desencadenan una alta respuesta inmune por lo que cualquier estrategia terapéutica debe considerar el manejo clínico de la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> presenta un gráfico adaptado con los principales vectores utilizados en ensayos clínicos de estrategias de terapia génica en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>9Potenciales riesgos de la terapia génicaComo con cualquier tratamiento, existen riesgos asociados con la terapia génica. El riesgo depende del tipo de terapia génica, el tipo de vector utilizado para administrar la terapia génica, y el método de administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Los principales riesgos incluyen: 1) Reacción inmune: una reacción inmune al sistema de administración de la terapia génica o la proteína terapéutica podría hacer que la terapia sea menos eficiente. Además, los anticuerpos contra el sistema de administración de terapia génica pueden evitar que se administre una eventual segunda dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>; 2) Mutagénesis de inserción: la utilización de vectores que inserten el transgén en ubicaciones no deseadas en el genoma del huésped puede resultar en una división celular descontrolada u oncogénesis de inserción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>; 3) Inactivación involuntaria de otros genes con funciones importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.10Recorrido históricoLa mayoría de los investigadores creían que la terapia génica era posible desde el principio. Pero ha llevado décadas de trabajo, una mejor comprensión de la genética de los vectores virales, sus interacciones con el genoma celular y el desarrollo de técnicas con el potencial de tratar enfermedades hereditarias y cánceres a nivel genético. En los últimos años, la terapia génica ha avanzado mucho. Ahora, continúa avanzando desde la investigación hasta las posibles aprobaciones de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA), con el objetivo final de servir a las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse. Hasta la fecha, la FDA ha recibido más de 900 solicitudes para investigar estrategias de terapia génica en ensayos clínicos, pero solo 10 productos han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) en EE.UU., y/o en Europa por la European Medicines Agency (EMA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,33</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> reúne los productos de terapia génica aprobadas.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>1973: Se descubrió una técnica de ingeniería genética que permite que el material genético de un organismo sea introducido, replicado y expresado artificialmente en otro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. El DNA se insertó en un plásmido (una estructura de DNA circular que puede replicarse sin un cromosoma), que luego se introdujo en una bacteria E. coli. Cuando la bacteria se reprodujo, replicó el DNA introducido, manteniendo su material genético original.1980: Una de las primeras veces que se probó la terapia génica en 2 pacientes con beta-talasemia, un trastorno sanguíneo hereditario poco común, transfiriéndoles el gen de la beta-globina a sus células. Sin embargo, la estrategia no funcionó porque las células no se replicaron. Pero lo más grave fue que la estrategia se realizó sin el permiso de la universidad a la que se le proporcionaron los fondos por el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. (NIH). El investigador perdió múltiples subvenciones y el NIH advirtió que la experimentación humana no sería tolerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>.1990-95: El primer ensayo clínico de terapia génica se llevó a cabo en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave, utilizando una nueva tecnología de vectores virales basados en retrovirus. Los resultados fueron mixtos, con 1 respuesta modesta y 1 respuesta limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Otros estudios también reportaron resultados promisorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37,38</a>.1996: La primera generación de vectores lentivirales (LVV) se creó utilizando 3 plásmidos diferentes que contenían una porción desactivada del genoma del VIH, por lo que era poco probable que el VIH se replicase en las células humanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. LVV de segunda y tercera generación siguieron un par de años más tarde, con una menor cantidad del genoma original del VIH ya que se les fueron extrayendo porciones de DNA importantes para su virulencia, reduciendo así características patogénicas del virus parental, sin afectar su capacidad como vector<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41</a>.1999: Luego de la muerte de Jesse Gelsinger, primera muerte asociada a una estrategia de terapia génica, la FDA y el NIH crearon nuevos programas, el Plan de Monitoreo de Ensayos Clínicos de Terapia Génica y los Simposios de Seguridad en la Transferencia Genética, en un esfuerzo por garantizar la seguridad y transparencia de los ensayos clínicos de terapia génica. La protección adicional del paciente causó retrasos en la investigación en ese momento, pero ha llevado a un mayor énfasis en la seguridad y el intercambio de datos en los esfuerzos de investigación de terapia génica desde entonces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.2000: Un ensayo clínico de terapia génica con un retrovirus generó preocupación sobre la seguridad de la inserción de genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>. Se trataron pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. De los 10 pacientes enrolados en el estudio, 9 fueron tratados, pero 4 de los 9 pacientes desarrollaron leucemia. Este estudio demostró la necesidad de mejorar los vectores virales en la terapia génica.2001: La FDA aprobó el primer ensayo clínico en humanos (NCT00295477) que utilizó un LVV para probar la seguridad y tolerabilidad de una sola transducción en pacientes con VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. La prueba de fase 1 se completó con éxito, lo que abrió la puerta a más investigaciones con LVV, incluida una prueba de fase 2.2003: La Administración Nacional de Productos Médicos de China, aprobó la primera terapia génica disponible comercialmente en el mundo para tratar el carcinoma de células escamosas, una forma de cáncer de piel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,46</a>.2009: En un ensayo clínico, se trató una enfermedad ocular genética con un vector viral adenoasociado (AAV). Ocho años después, este ensayo fundamental llevó a la aprobación de la FDA de la primera terapia génica en los EE.UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. En el 2009 también se presenta la primera aplicación clínica de una terapia para la corrección de una enfermedad neurometabólica utilizando vectores lentivirales en células troncales hematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.2010: Un LVV autoactivante se utilizó por primera vez en ensayos clínicos de terapia de adición de genes en hemoglobinopatías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.2012: La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó la primera terapia de adición de genes utilizando un AAV para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>. Esta terapia génica se retiró del mercado posteriormente en 2017 debido a su uso limitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.2012: Se desarrolló una técnica de edición de genes llamada CRISPR-Cas9 que puede modificar secuencias de DNA específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.2016: La EMA aprobó la primera terapia de adición de genes basada en retrovirus para tratar la inmunodeficiencia combinada grave con adenosina desaminasa (ADA-SCID). Esta terapia contiene células CD34+ transducidas con un vector retroviral que codifica la secuencia de DNA complementario de ADA humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>.2017: La FDA aprobó la primera terapia de adición de genes in vivo para tratar a pacientes con una forma rara de ceguera hereditaria llamada distrofia retiniana bialélica asociada a la mutación del gen RPE65<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.2017: La FDA aprobó una terapia con células CAR-T para el tratamiento de pacientes con linfoma de células B grandes en recaída/refractario (R/R DLBCL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.2018: Se inició el primer ensayo clínico con CRISPR-Cas9 (NCT03655678). Este estudio investiga el uso de CRISPR-Cas9 para la alteración genética en las hemoglobinopatías beta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.2019: La FDA aprobó una terapia de adición génica in vivo basada en AAV para la atrofia muscular espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>.2019: La EMA respaldó una terapia de adición génica ex vivo basada en LVV para una enfermedad genética llamada beta-talasemia dependiente de transfusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>, reportando que no había evidencia de desarrollo de leucemia mieloide aguda en los pacientes que recibieron el vector viral. Se concluye que los beneficios de la terapia génica superan los riesgos.2020: La FDA finalizó 6 pautas de terapia génica que incluyen un borrador de pautas para la investigación y el desarrollo clínico de terapias génicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>.2021: Una recién nacida de 4 días recibió terapia génica in vivo para la atrofia muscular espinal, lo que la convierte en la paciente más joven hasta la fecha en recibir terapia génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>.11CRISPR-CAS9CRISPR es el acrónimo del inglés para “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats” que en castellano significa “repeticiones palindrómicas cortas, agrupadas y espaciadas regularmente” Pero ¿qué es CRISPR y porqué es tan relevante para la terapia génica? CRISPR es un sistema biológico descubierto en bacterias, utilizado para protegerse de la infección de bacteriófagos (virus que infectan bacterias). Comúnmente se describe al sistema CRISPR como un sistema inmune rudimentario de las bacterias. Brevemente, las bacterias, al ser infectadas por un bacteriófago, son capaces de copiar fragmentos del DNA viral e integrarlo en su propio genoma, y, por lo tanto, perpetuarlo en las colonias de bacterias sucesivas. Si el bacteriófago volviese a infectar las colonias bacterianas que contienen el fragmento viral integrado expresarán proteínas especiales capaces de cortar DNA (nucleasas), y con ayuda de un RNA guía, generado a partir del DNA integrado en la infección inicial, formarán una molécula compuesta de RNA y proteína (ribonucleoproteína) capaz de dirigirse específicamente al segmento del DNA viral que fue copiado inicialmente, cortándolo y, por lo tanto, inactivando al virus (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). La analogía con un sistema inmunitario es evidente. El descubrimiento del sistema CRISPR-Cas9 le valió el premio Nobel de Química a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier en el año 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. El sistema CRISPR-Cas9ha sido vigorosamente estudiado, adaptado y modificado, permitiendo su uso en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> y animales. Actualmente, CRISPR no solo permite el corte e inactivación de genes sino su edición y reparación, de forma simple, efectiva y específica (Leonova y Gainetdinov<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> presentan una buena revisión sobre el uso de CRISPR/Cas9 en medicina). La combinación de CRISPR y AAVs prometen grandes avances en materia de terapia génica en los próximos años, con potencial uso en la cura de la infección por VIH, y síndromes genéticos hereditarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>12Terapia génica en ChileEn Chile se han llevado a cabo estudios en fase preclínica con estrategias de terapia génica. Se ha estudiado estrategias de terapia génica para el tratamiento del alcoholismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>, diabetes mellitus mediante el uso de AAV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>, y enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Sin embargo, el paso de estudios en fase preclínica a fases clínicas requiere de una capacidad y financiamiento difíciles de alcanzar por universidades o centros de investigación locales sin el apoyo de otras fuentes de financiamiento. Las opciones más realistas son el desarrollo de estrategias que puedan ser patentadas y posteriormente licenciadas para su desarrollo en centros con capacidad de realizar estudios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Pese a esto, herramientas como CRISPR están acercando el mundo de la investigación de laboratorio con el mundo de la clínica y los pacientes, lo que da mayor esperanza para el desarrollo de terapias génicas en un futuro no tan lejano.13ConclusionesLa terapia génica ha recorrido un camino sinuoso desde sus primeros ensayos de prueba de concepto en humanos en la década de 1990, con algunos efectos adversos devastadores, pero también con algunos éxitos notables. Esos altibajos extremos se han estabilizado, y ahora la terapia génica ha comenzado a avanzar a un paso firme y sostenido. Se han aliviado algunos casos de ceguera, se ha abordado la causa subyacente de la anemia de células falciformes y se han comenzado a tratar trastornos congénitos, como la atrofia muscular espinal, que de otro modo podrían ser letales. El casi milagroso potencial curativo de la terapia génica trae consigo una abundancia de esperanza. Sin embargo, con esa esperanza vienen otros problemas: problemas de sobreexpectación, de asequibilidad y de accesibilidad. Los enfoques actuales de la terapia génica son costosos y no están fácilmente disponibles, aspectos que limitan su posible alcance. Resolver estos problemas puede ser el próximo gran desafío del campo.Declaración de conflicto de interésEl autor declara no tener conflictos de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:19 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1709994" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1512526" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1709993" "titulo" => "Summary" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1512527" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Una partida en falso" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "¿Qué es la terapia génica?" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "¿Cómo funciona la terapia genética?" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Adición génica" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Edición génica" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Vectores: herramientas para la entrega de genes" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Vectores no-virales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Vectores virales" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Vectores lentivirales (LVV)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Vectores adenovirales (AdV)" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Vectores virales adeno-asociados (AAV)" ] ] ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "LVV versus AAV versus AdV" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Potenciales riesgos de la terapia génica" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Recorrido histórico" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "CRISPR-CAS9" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Terapia génica en Chile" ] 16 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conclusiones" ] 17 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Declaración de conflicto de interés" ] 18 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1512526" "palabras" => array:5 [ 0 => "Terapia Génica" 1 => "Vector Genético" 2 => "Técnica de Transferencia Génica" 3 => "AAV" 4 => "CRISPR" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1512527" "palabras" => array:5 [ 0 => "Gene Therapy" 1 => "Genetic Vector" 2 => "Gene Transfer Technique" 3 => "Adeno-associated Virus" 4 => "CRISPR" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Desde que se introdujo el concepto, en la década de los 70, de tratar una enfermedad reemplazando en el paciente su DNA dañado por un DNA corregido, la terapia genética ha prometido revolucionar la medicina. El primer modelo de trabajo se probó en ratones en la década de 1980 y, en la década de 1990, se comenzaron a utilizar estrategias de terapias genéticas, con un éxito limitado, para tratar deficiencias inmunitarias y nutricionales. Luego, en 1999, un paciente en un estudio clínico de terapia genética de la Universidad de Pensilvania murió por complicaciones asociadas a una respuesta inmune contra el vector genético. La tragedia detuvo temporalmente todo el campo, el cual se fue recuperando lenta pero sostenidamente, hasta el año 2012, donde el descubrimiento de CRISPR, una tecnología que permite fácilmente hacer modificaciones precisas en genes humanos, revitalizó nuevamente esta área. A continuación, se presentan los conceptos básicos de terapia génica y se realiza un recorrido histórico con los mayores hitos que han ocurrido en los últimos 50 años." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Summary" "resumen" => "Gene therapy has promised to revolutionize medicine since the concept of treating disease by using viruses to replace damaged DNA in a patient with corrected DNA was introduced in the 1970s. The first working model was tested in mice, in the 1980s. In the 1990s, gene therapy strategies began to be used to treat some immune and nutritional deficiencies, with limited success. Later, in 1999, a patient died in a gene therapy trial due to complications associated with a severe immune response against the gene vector. This tragedy temporarily brought the entire field to a halt. Research recovered slowly but steadily, until 2012, when the discovery of CRISPR, a technology that enables easy and precise modifications of human genes, strongly reinvigorated the entire field. This review presents the fundamentals of gene therapy and a historical journey with the main milestones that occurred in the last 50 years." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 970 "Ancho" => 970 "Tamanyo" => 118713 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Adenovirus y virus adenoasociado. La microfotografía electrónica muestra un adenovirus rodeado de virus adenoasociados. Los virus adenoasociados son virus pequeños que dependen del adenovirus para poder infectar. Son de tamaño pequeño, no generan una respuesta inmune y no se han asociado a enfermedades en humanos. Los virus adeno-asociados son una gran herramienta para terapia génica ya que su modificación en el laboratorio permite utilizarlos como vectores para la entrega de material genético en una gran diversidad de tipos celulares. Imagen editada de http://www.virology.net/Big_Virology/BVDNAparvo.html." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 898 "Ancho" => 1370 "Tamanyo" => 103015 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales vectores utilizados en estudios clínicos de terapia génica." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1230 "Ancho" => 1705 "Tamanyo" => 188005 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Funcionamiento del sistema CRISPR/-Cas9. El llamado “sistema inmune de las bacterias” es un mecanismo por el cual se reconoce el genoma de un virus que infecta a bacterias (bacteriófago), se inactiva y se destruye, al mismo tiempo que una parte de ese genoma viral se incorpora al genoma de la bacteria, para así generar una protección más eficiente frente a futuras infecciones. En la primera fase, (1) un bacteriofago infecta e introduce su DNA en una bacteria. (2) Luego, un tipo de proteínas Cas reconocen al DNA viral, y (3) integran un pequeño fragmento en el genoma bacteriano. Este fragmento servirá de “memoria” para futuras infecciones. En respuesta a una nueva infección estos fragmentos (4) se expresan y (5) se procesan, formándose (6) un complejo ribonucleoprotéico (RNA+proteínas) que consiste en proteínas Cas que portan unido un pequeño crRNA (“cr” por CRISPR) que es mucho más eficiente en su unión al DNA viral. Cuando la bacteria es infectada nuevamente por el mismo virus, (7) al DNA viral se le une el complejo crRNA/Cas, fragmentándose el DNA viral para luego ser degradado." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre del producto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad blanco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacéutica propietaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aprobación comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ABECMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mieloma múltiple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Celgene Corp.(Bristol-Myers Squibb Company) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA (condicional) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BREYANZI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma de células B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Juno Therapeutics, Inc.(Bristol-Myers Squibb Company) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IMLYGIC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma irresecable metastásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BioVex, Inc.(Amgen Inc.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KYMRIAH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma no Hodgkin de células B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Novartis Pharmaceuticals Corp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LUXTURNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Distrofia retinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Spark Therapeutics, Inc. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">YESCARTA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma B difuso de células grandes. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kite Pharma, Inc. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ZOLGENSMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atrofia muscular espinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Novartis Gene Therapies, Inc. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA (condicional) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TECARTUS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma de células del manto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kite Pharma, Inc. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ZYNTEGIO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Beta-talasemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bluebird bio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">STRIMVELIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ADA-SCID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GSK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2904170.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Productos de terapía génica con aprobación comercial en EE.UU. y UE" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:65 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Death but one unintended consequence of gene-therapy trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "B. Sibbald" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "CMAJ." "fecha" => "2001" "volumen" => "164" "numero" => "11" "paginaInicial" => "1612" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11402803" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "U.S. Food and Drug Administration (FDA). Approved Cellular and Gene Therapy Products. US Food Drug Adm. 2021;14-6. Available from: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Genetics Home Reference. Help Me Understand Genetics. Disponible en: https://medlineplus., gov/genetics/understanding/., in, press.," ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Food and Drug Administration. What Is Gene Therapy? How Does It Work?. US Food and Drug Administration. 2017. Available from: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/what-gene-therapy-how-does-it-work." ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene therapy: progress and predictions" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Collins" 1 => "A. Thrasher" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1098/rspb.2014.3003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Biol Sci." "fecha" => "2015" "volumen" => "282" "numero" => "1821" "paginaInicial" => "20143003" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26702034" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Weintraub K. The STAT guide to viral vectors, the linchpin of gene therapy. STAT Reports. 2019. Available from: https://reports.statnews.com/products/stat-guide-to-viral-vectors-the-linchpin-of-gene-therapy?variant=31609491882087." ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Fridovich-Keil JL. Gene editing. Encyclopedia Britannica. 2019.Disponible en: https://www.britannica.com/science/gene-editing." ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Workshops P. ASGCT - American Society of Gene & Cell Therapy ASGCT - American Society of Gene & Cell Therapy Page 2 of 2. Mol Ther. 2015; 22(May):1-2. Available from: https://asgct.org/education/more-resources/gene-and-cell-therapy-faqs." ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene Therapy 2017: Progress and Future Directions" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A.M. Keeler" 1 => "M.K. ElMallah" 2 => "T.R. Flotte" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/cts.12466" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Clin Transl Sci." "fecha" => "2017" "volumen" => "10" "numero" => "4" "paginaInicial" => "242" "paginaFinal" => "248" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28383804" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:12 [ 0 => "C.T. Ellebrecht" 1 => "V.G. Bhoj" 2 => "A. Nace" 3 => "E.J. Choi" 4 => "X. Mao" 5 => "M.J. Cho" 6 => "G. Di Zenzo" 7 => "A. Lanzavecchia" 8 => "J.T. Seykora" 9 => "G. Cotsarelis" 10 => "M.C. Milone" 11 => "A.S. Payne" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.aaf6756" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2016" "volumen" => "353" "numero" => "6295" "paginaInicial" => "179" "paginaFinal" => "184" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27365313" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene Therapy for Metabolic Diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.J. Chandler" 1 => "C.P. Venditti" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3233/TRD-160007" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Transl Sci Rare Dis." "fecha" => "2016" "volumen" => "1" "numero" => "1" "paginaInicial" => "73" "paginaFinal" => "89" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27853673" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Programmable Genome Editing Tools and their Regulation for Efficient Genome Engineering" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "T.K. Guha" 1 => "A. Wai" 2 => "G. Hausner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.csbj.2016.12.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Comput Struct Biotechnol J." "fecha" => "2017" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "146" "paginaFinal" => "160" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28179977" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and (-Thalassemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H. Frangoul" 1 => "D. Altshuler" 2 => "M.D. Cappellini" 3 => "Y.S. Chen" 4 => "J. Domm" 5 => "B.K. Eustace" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa2031054" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2021" "volumen" => "384" "numero" => "3" "paginaInicial" => "252" "paginaFinal" => "260" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33283989" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Progress and problems with the use of viral vectors for gene therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C.E. Thomas" 1 => "A. Ehrhardt" 2 => "M.A. Kay" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrg1066" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Genet." "fecha" => "2003" "volumen" => "4" "numero" => "5" "paginaInicial" => "346" "paginaFinal" => "358" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12728277" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S.L. Ginn" 1 => "A.K. Amaya" 2 => "I.E. Alexander" 3 => "M. Edelstein" 4 => "M.R. Abedi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jgm.3015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Gene Med." "fecha" => "2018" "volumen" => "20" "numero" => "5" "paginaInicial" => "e3015" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29575374" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "What's new in clinical CRISPR?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "C. Arnold" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/s41591-020-01222-4" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nat Med." "fecha" => "2021" "volumen" => "27" "numero" => "2" "paginaInicial" => "184" "paginaFinal" => "185" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33510440" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nonviral gene delivery: principle, limitations, and recent progress" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M.S. Al-Dosari" 1 => "X. Gao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1208/s12248-009-9143-y" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "AAPS J." "fecha" => "2009" "volumen" => "11" "numero" => "4" "paginaInicial" => "671" "paginaFinal" => "681" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19834816" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Introduction to viral vectors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.N. Warnock" 1 => "C. Daigre" 2 => "M. Al-Rubeai" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/978-1-61779-095-9_1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Methods Mol Biol." "fecha" => "2011" "volumen" => "737" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21590391" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The inside out of lentiviral vectors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Durand" 1 => "A. Cimarelli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/v3020132" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Viruses." "fecha" => "2011" "volumen" => "3" "numero" => "2" "paginaInicial" => "132" "paginaFinal" => "159" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22049307" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Self-inactivating lentivirus vector for safe and efficient in vivo gene delivery" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "R. Zufferey" 1 => "T. Dull" 2 => "R.J. Mandel" 3 => "A. Bukovsky" 4 => "D. Quiroz" 5 => "L. Naldini" 6 => "D. Trono" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.72.12.9873-9880.1998" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "1998" "volumen" => "72" "numero" => "12" "paginaInicial" => "9873" "paginaFinal" => "9880" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9811723" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human (-thalassaemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Cavazzana-Calvo" 1 => "E. Payen" 2 => "O. Negre" 3 => "G. Wang" 4 => "K. Hehir" 5 => "F. Fusil" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature09328" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2010" "volumen" => "467" "numero" => "7313" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "322" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20844535" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Designing Lentiviral Vectors for Gene Therapy of Genetic Diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "V. Poletti" 1 => "F. Mavilio" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/v13081526" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Viruses." "fecha" => "2021" "volumen" => "13" "numero" => "8" "paginaInicial" => "1526" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34452394" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "W.S. Wold" 1 => "K. Toth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2174/1566523213666131125095046" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Curr Gene Ther." "fecha" => "2013" "volumen" => "13" "numero" => "6" "paginaInicial" => "421" "paginaFinal" => "433" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24279313" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunology of Adenoviral Vectors in Cancer Therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.R. Shaw" 1 => "M. Suzuki" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.omtm.2019.11.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Ther Methods Clin Dev." "fecha" => "2019" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "418" "paginaFinal" => "429" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31890734" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adenovirus: the first effective in vivo gene delivery vector" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.G. Crystal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/hum.2013.2527" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Hum Gene Ther." "fecha" => "2014" "volumen" => "25" "numero" => "1" "paginaInicial" => "3" "paginaFinal" => "11" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444179" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Viral Vectors for Gene Transfer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Y.H. Chen" 1 => "M.S. Keiser" 2 => "B.L. Davidson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cpmo.58" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Protoc Mouse Biol." "fecha" => "2018" "volumen" => "8" "numero" => "4" "paginaInicial" => "e58" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30485696" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:3 [ "editores" => "F.P.Manfredsson, M.J.Benskey" "titulo" => "Viral Vectors for Gene Therapy" "serieFecha" => "2019" ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "A New Study of Hemophilia Occurrence Finds Many More Cases in the United States | CDC. Disponible en: https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/features/keyfinding-hemophilia-occurrence-US.html." ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Birth of a new therapeutic platform: 47 years of adeno-associated virus biology from virus discovery to licensed gene therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T.R. Flotte" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/mt.2013.226" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Mol Ther." "fecha" => "2013" "volumen" => "21" "numero" => "11" "paginaInicial" => "1976" "paginaFinal" => "1981" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24201212" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Retinal gene therapy using adeno-associated viral vectors: multiple applications for a small virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "W.W. Hauswirth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/hum.2014.2530" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Hum Gene Ther." "fecha" => "2014" "volumen" => "25" "numero" => "8" "paginaInicial" => "671" "paginaFinal" => "678" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25136913" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "The Journal of Gene Medicine: Vectors Used for gene Transfer in Gene Therapy Trials. John Wiley and Sons, Ltd. 2019.Disponible en: https://a873679.fmphost.com/fmi/webd/GTCT." ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene Therapy Leaves a Vicious Cycle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Goswami" 1 => "G. Subramanian" 2 => "L. Silayeva" 3 => "I. Newkirk" 4 => "D. Doctor" 5 => "K. Chawla" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fonc.2019.00297" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Oncol." "fecha" => "2019" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "297" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31069169" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Cynober T. Why Are There Only 11 Cell and Gene Therapies in Europe?Disponible en: https://www.labiotech.eu/in-depth/atmp-cell-gene-therapy-ema/." ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Boyer HW, Cohen SN. Science History Institute. 2017. Disponible en: https://www.sciencehistory.org/historical-profile/herbert-w-boyer-and-stanley-n-cohen." ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cline loses two NIH grants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. Sun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.7302590" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "1981" "volumen" => "214" "numero" => "4526" "paginaInicial" => "1220" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7302590" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID: initial trial results after 4 years" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.M. Blaese" 1 => "K.W. Culver" 2 => "A.D. Miller" 3 => "C.S. Carter" 4 => "T. Fleisher" 5 => "M. Clerici" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.270.5235.475" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "1995" "volumen" => "270" "numero" => "5235" "paginaInicial" => "475" "paginaFinal" => "480" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7570001" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA- immunodeficient patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Bordignon" 1 => "L.D. Notarangelo" 2 => "N. Nobili" 3 => "G. Ferrari" 4 => "G. Casorati" 5 => "P. Panina" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.270.5235.470" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "1995" "volumen" => "270" "numero" => "5235" "paginaInicial" => "470" "paginaFinal" => "475" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7570000" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Engraftment of gene-modified umbilical cord blood cells in neonates with adenosine deaminase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D.B. Kohn" 1 => "K.I. Weinberg" 2 => "J.A. Nolta" 3 => "L.N. Heiss" 4 => "C. Lenarsky" 5 => "G.M. Crooks" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nm1095-1017" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nat Med." "fecha" => "1995" "volumen" => "1" "numero" => "10" "paginaInicial" => "1017" "paginaFinal" => "1023" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7489356" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:8 [ 0 => "L. Naldini" 1 => "U. Blömer" 2 => "P. Gallay" 3 => "D. Ory" 4 => "R. Mulligan" 5 => "F.H. Gage" 6 => "I.M. Verma" 7 => "D. Trono" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.272.5259.263" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "1996" "volumen" => "272" "numero" => "5259" "paginaInicial" => "263" "paginaFinal" => "267" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602510" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A third-generation lentivirus vector with a conditional packaging system" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Dull" 1 => "R. Zufferey" 2 => "M. Kelly" 3 => "R.J. Mandel" 4 => "M. Nguyen" 5 => "D. Trono" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.72.11.8463-8471.1998" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "1998" "volumen" => "72" "numero" => "11" "paginaInicial" => "8463" "paginaFinal" => "8471" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9765382" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Transduction of human CD34+ cells that mediate long-term engraftment of NOD/SCID mice by HIV vectors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "H. Miyoshi" 1 => "K.A. Smith" 2 => "D.E. Mosier" 3 => "I.M. Verma" 4 => "B.E. Torbett" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.283.5402.682" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "1999" "volumen" => "283" "numero" => "5402" "paginaInicial" => "682" "paginaFinal" => "686" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9924027" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Hacein-Bey-Abina" 1 => "A. Garrigue" 2 => "G.P. Wang" 3 => "J. Soulier" 4 => "A. Lim" 5 => "E. Morillon" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "2008" "volumen" => "118" "numero" => "9" "paginaInicial" => "3132" "paginaFinal" => "3142" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Cavazzana-Calvo" 1 => "A. Fischer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI30953" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "2007" "volumen" => "117" "numero" => "6" "paginaInicial" => "1456" "paginaFinal" => "1465" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17549248" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antiviral effects of autologous CD4T cells genetically modified with a conditionally replicating lentiviral vector expressing long antisense to HIV" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Tebas" 1 => "D. Stein" 2 => "G. Binder-Scholl" 3 => "R. Mukherjee" 4 => "T. Brady" 5 => "T. Rebello" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2012-07-447250" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2013" "volumen" => "121" "numero" => "9" "paginaInicial" => "1524" "paginaFinal" => "1533" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23264589" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "China approves first gene therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Pearson" 1 => "H. Jia" 2 => "K. Kandachi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nbt0104-3" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nat Biotechnol." "fecha" => "2004" "volumen" => "22" "numero" => "1" "paginaInicial" => "3" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14704685" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene Therapy Arrives" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J. Daley" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2019" "volumen" => "576" "numero" => "7785" "paginaInicial" => "S12" "paginaFinal" => "S13" ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber's congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.M. Maguire" 1 => "K.A. High" 2 => "A. Auricchio" 3 => "J.F. Wright" 4 => "E.A. Pierce" 5 => "F. Testa" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(09)61836-5" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2009" "volumen" => "374" "numero" => "9701" "paginaInicial" => "1597" "paginaFinal" => "1605" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19854499" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Cartier" 1 => "S. Hacein-Bey-Abina" 2 => "C.C. Bartholomae" 3 => "G. Veres" 4 => "M. Schmidt" 5 => "I. Kutschera" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1171242" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2009" "volumen" => "326" "numero" => "5954" "paginaInicial" => "818" "paginaFinal" => "823" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19892975" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulatory watch: pioneering gene therapy on brink of approval" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Flemming" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrd3836" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Drug Discov" "fecha" => "2012" "volumen" => "11" "numero" => "9" "paginaInicial" => "664" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22935794" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "McConaghie A. Glybera, the most expensive drug in the world, to be withdrawn after commercial flop. PharmaPhorum. 2017. Disponible en: https://pharmaphorum.com/news/glybera-expensive-drug-world-withdrawn-commercial-flop/." ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Cong" 1 => "F.A. Ran" 2 => "D. Cox" 3 => "S. Lin" 4 => "R. Barretto" 5 => "N. Habib" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1231143" "Revista" => array:8 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "2013" "volumen" => "339" "numero" => "6121" "paginaInicial" => "819" "paginaFinal" => "823" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23287718" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0049017215001481" "estado" => "S300" "issn" => "00490172" ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene therapy for ADA-SCID, the first marketing approval of an ex vivo gene therapy in Europe: paving the road for the next generation of advanced therapy medicinal products" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A. Aiuti" 1 => "M.G. Roncarolo" 2 => "L. Naldini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.15252/emmm.201707573" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "EMBO Mol Med." "fecha" => "2017" "volumen" => "9" "numero" => "6" "paginaInicial" => "737" "paginaFinal" => "740" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28396566" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Fischer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "FDA" "fecha" => "2019" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "4" ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "FDA Approves CAR-T Cell Therapy to Treat Adults With Certain Types of Large B-cell Lymphoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Fischer" 1 => "F. News Release" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Cell Pharmacol." "fecha" => "2017" "volumen" => "9" "numero" => "3" "paginaInicial" => "19" "paginaFinal" => "20" ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Caccomo S. FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality. Case Med Res. 2019. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease." ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "European Medicines Agency (EMA). Zynteglo. CHMP endorses review finding no link between viral vector in Zynteglo and blood cancer. 2021. Disponible en:https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/zynteglo." ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "FDA Finalizes 6 Gene Therapy Guidances, Unveils a New Draft | RAPS. Available from: https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/1/fda-finalizes-6-gene-therapy-guidances-unveils-a." ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Woman's Hospital. 4-day old Baby Receives Life-Changing $2M Gene Therapy at Woman's Hospital in Baton Rouge. 2021. Disponible en: https://www.prnewswire.com/news-releases/4-day-old-baby-receives-life-changing-2m-gene-therapy-at-womans-hospital-in-baton-rouge-301233580.htm." ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic scissors: a tool for rewriting the code of life" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. Charpentier" 1 => "J.A. Doudna" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "The Nobel Prize. Press Release: The Nobel Prize in Chemistry 2020" "fecha" => "2020" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "4" ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CRISPR/Cas9 Technology in Translational Biomedicine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E.I. Leonova" 1 => "R.R. Gainetdinov" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.33594/000000224" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Cell Physiol Biochem." "fecha" => "2020" "volumen" => "54" "numero" => "3" "paginaInicial" => "354" "paginaFinal" => "370" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298553" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CRISPR-Cas9 for treating hereditary diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "I. Mani" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/bs.pmbts.2021.01.017" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Prog Mol Biol Transl Sci." "fecha" => "2021" "volumen" => "181" "paginaInicial" => "165" "paginaFinal" => "183" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34127193" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene therapy reduces ethanol intake in an animal model of alcohol dependence" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "P. Ocaranza" 1 => "M.E. Quintanilla" 2 => "L. Tampier" 3 => "E. Karahanian" 4 => "A. Sapag" 5 => "Y. Israel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1530-0277.2007.00553.x" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Alcohol Clin Exp Res." "fecha" => "2008" "volumen" => "32" "numero" => "1" "paginaInicial" => "52" "paginaFinal" => "57" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18070247" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Insulin is secreted upon glucose stimulation by both gastrointestinal enteroendocrine K-cells and L-cells engineered with the preproinsulin gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "G. Encina" 1 => "F. Ezquer" 2 => "P. Conget" 3 => "Y. Israel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "/S0716-97602011000300012" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Biol Res." "fecha" => "2011" "volumen" => "44" "numero" => "3" "paginaInicial" => "301" "paginaFinal" => "305" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22688918" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Measurement of autophagy flux in the nervous system in vivo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Castillo" 1 => "V. Valenzuela" 2 => "S. Matus" 3 => "M. Nassif" 4 => "M. Oñate" 5 => "Y. Fuentealba" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/cddis.2013.421" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Death Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "4" "numero" => "11" "paginaInicial" => "e917" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24232093" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Compañía europea licencia terapias de académicos U. de Chile contra envejecimiento - Universidad de Chile. Available from: https://www.uchile.cl/noticias/171185/compania-europea-licencia-terapias-de-academicos-u-de-chile." ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000281/v2_202205150550/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "93314" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "TEMA CENTRAL: MEDICINA DE PRECISION: HACIA UNA TERAPIA INDIVIDUALIZADA PARTE II" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000281/v2_202205150550/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0716864022000281?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Revisión

Advances in gene therapy in humans: Basic concepts and a historical journey

Gonzalo Encina Silvaa,b

a Centro de Genética y Genómica, Instituto de Ciencias e Innovación en Medicina, Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo Clínica Alemana. Santiago de Chile

b Biosoluciones UDD. Santiago de Chile

Leído

15480

Veces
se ha leído el artículo

2821

Total PDF

12659

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:23 [
  "pii" => "S0716864022000281"
  "issn" => "07168640"
  "doi" => "10.1016/j.rmclc.2022.03.001"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2022-03-01"
  "aid" => "688"
  "copyrightAnyo" => "2022"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
  "subdocumento" => "rev"
  "cita" => "Revista M&#233;dica Cl&#237;nica Las Condes. 2022;33:109-18"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:1 [
    "total" => 0
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S0716864022000293"
    "issn" => "07168640"
    "doi" => "10.1016/j.rmclc.2022.03.002"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2022-03-01"
    "aid" => "689"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "rev"
    "cita" => "Revista M&#233;dica Cl&#237;nica Las Condes. 2022;33:119-24"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:1 [
      "total" => 0
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
      "titulo" => "Teran&#243;stica&#58; conceptos y aplicaciones"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "119"
          "paginaFinal" => "124"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Theranostics&#58; Notions and applications"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Rodrigo Jaimovich"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Rodrigo"
              "apellidos" => "Jaimovich"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0716864022000293?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000293/v2_202205150550/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S0716864022000360"
    "issn" => "07168640"
    "doi" => "10.1016/j.rmclc.2022.03.009"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2022-03-01"
    "aid" => "696"
    "documento" => "simple-article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "edi"
    "cita" => "Revista M&#233;dica Cl&#237;nica Las Condes. 2022;33:108"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:1 [
      "total" => 0
    ]
    "es" => array:7 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Editorial"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "paginaInicial" => "108"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0716864022000360?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000360/v2_202205150550/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:17 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Avances en terapia g&#233;nica en humanos&#58; algunos conceptos b&#225;sicos y un recorrido hist&#243;rico"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "109"
        "paginaFinal" => "118"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Gonzalo Encina Silva"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Gonzalo Encina"
            "apellidos" => "Silva"
            "email" => array:1 [
              0 => "gencina@udd.cl"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Centro de Gen&#233;tica y Gen&#243;mica&#44; Instituto de Ciencias e Innovaci&#243;n en Medicina&#44; Facultad de Medicina&#44; Universidad del Desarrollo Cl&#237;nica Alemana&#46; Santiago de Chile"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Biosoluciones UDD&#46; Santiago de Chile"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Advances in gene therapy in humans&#58; Basic concepts and a historical journey"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Fig&#46; 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 898
            "Ancho" => 1370
            "Tamanyo" => 103015
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales vectores utilizados en estudios cl&#237;nicos de terapia g&#233;nica&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El campo de la medicina personalizada y en particular de la terapia g&#233;nica est&#225; viviendo un per&#237;odo excitante y muy prometedor&#46; Las nuevas estrategias terap&#233;uticas en desarrollo permiten vislumbrar un horizonte con tratamientos para enfermedades gen&#233;ticas&#44; mucho m&#225;s tangible que lo visible hasta hace no muchos a&#241;os atr&#225;s&#46; Sin embargo&#44; el camino para el desarrollo de estrategias de terapia g&#233;nica no ha sido simple ni ha estado libre de complicaciones y fracasos&#46; No obstante&#44; los avances&#44; especialmente con la aparici&#243;n y desarrollo de CRISPR-Cas9&#44; sit&#250;an actualmente a la terapia g&#233;nica en una posici&#243;n muy auspiciosa&#46; La terapia g&#233;nica est&#225; dejando de ser una disciplina ligada a la ciencia ficci&#243;n&#44; y ya con algunos productos en el mercado y muchos otros en diversas fases de estudios cl&#237;nicos&#44; es realista esperar que nuevas terapias est&#233;n disponibles en el futuro cercano&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Una partida en falso</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jesse Gelsinger muri&#243; el 17 de septiembre de 1999 a los 18 a&#241;os como consecuencia directa del uso de una estrategia de terapia g&#233;nica en un estudio cl&#237;nico&#46; Jesse sufr&#237;a una deficiencia de la enzima ornitina transcarbamilasa&#44; una enfermedad del h&#237;gado ligada al cromosoma X&#44; cuyos s&#237;ntomas incluyen la incapacidad de metabolizar el amonio&#44; que es un subproducto del metabolismo de prote&#237;nas&#46; Dicha enfermedad es mortal en reci&#233;n nacidos&#44; pero Jesse no hab&#237;a heredado la enfermedad&#44; sino que fue causada por una mutaci&#243;n espont&#225;nea&#44; resultando en un fenotipo menos grave&#46; Jesse pod&#237;a mantener una calidad de vida decente con una dieta estricta y algunos medicamentos&#46; Jesse fue incluido en una serie de ensayos cl&#237;nicos realizados por la Universidad de Pensilvania que buscaba el desarrollo de un tratamiento para los reci&#233;n nacidos con enfermedades severas&#46; El 13 de septiembre&#44; Jesse fue tratado con un adenovirus modificado que portaba la copia correcta del gen&#44; que contrarrestar&#237;a su enfermedad&#46; Jesse fue la decimoctava persona en recibir el vector viral modificado&#46; Los pacientes anteriores en el ensayo hab&#237;an experimentado efectos adversos con s&#237;ntomas similares a los de una gripe&#46; Jesse&#44; sin embargo&#44; tuvo una reacci&#243;n adversa severa&#44; muriendo cuatro d&#237;as m&#225;s tarde&#44; como consecuencia de una fuerte respuesta inmune causada por el uso del vector adenoviral&#44; lo que le produjo un fallo multiorg&#225;nico y muerte cerebral&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La noticia de la muerte de un paciente como consecuencia de un tratamiento experimental&#44; sacudi&#243; el campo de la terapia g&#233;nica y a las ciencias biom&#233;dicas&#46; La prensa retrat&#243; a los investigadores del ensayo como demasiado ansiosos&#44; ambiciosos y poco cautelosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El campo de la terapia gen&#233;tica colaps&#243; r&#225;pidamente&#44; cerr&#225;ndose las investigaciones y estudios cl&#237;nicos en marcha&#46; En los 20 a&#241;os transcurridos desde la muerte de Jesse el campo se ha ido recuperado&#46; Hoy en d&#237;a&#44; empresas p&#250;blicas y privadas en el mundo han invertido miles de millones de d&#243;lares en esfuerzos para curar enfermedades alterando o reemplazando genes defectuosos&#46; Hasta la fecha&#44; estos esfuerzos han producido solo unos pocos productos para terapia g&#233;nica comercializables&#58; tres terapias para enfermedades hematol&#243;gicas&#44; un tratamiento que revierte una forma de ceguera hereditaria y&#44; m&#225;s recientemente&#44; una terapia para la atrofia del m&#250;sculo espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La innovaci&#243;n se ha acelerado dram&#225;ticamente en los &#250;ltimos a&#241;os gracias a CRISPR-Cas9&#44; herramienta que ha permitido una edici&#243;n altamente espec&#237;fica de genes&#44; de forma mucho m&#225;s barata y r&#225;pida que los m&#233;todos anteriores&#46; As&#237;&#44; los tratamientos para la hemofilia&#44; la distrofia muscular y otras enfermedades gen&#233;ticas parecen ahora mucho m&#225;s alcanzables&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">&#191;Qu&#233; es la terapia g&#233;nica&#63;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como terapia g&#233;nica a cualquier procedimiento mediante el cual se modifiquen gen&#233;ticamente las c&#233;lulas de un paciente con el prop&#243;sito de tratar o aliviar una enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Acorde con esta definici&#243;n&#44; queda inmediatamente fuera de esta categor&#237;a cualquier estrategia que apunte a una eventual mejora gen&#233;tica distinta a la del tratamiento de una patolog&#237;a &#40;como por ejemplo la b&#250;squeda de un mayor rendimiento deportivo&#41;&#46; La modificaci&#243;n gen&#233;tica puede incluir&#58; 1&#41; la introducci&#243;n de genes ausentes&#59; 2&#41; la inhibici&#243;n de genes sobre-expresados&#44; y&#47;o&#59; 3&#41; la correcci&#243;n de genes defectuosos&#44; para restablecer una funci&#243;n celular defectuosa o ausente&#44; interferir con una funci&#243;n celular no deseada&#44; o introducir una nueva funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a>&#46; A diferencia de la farmacolog&#237;a cl&#225;sica&#44; en terapia g&#233;nica&#44; tanto el blanco terap&#233;utico como la mol&#233;cula terap&#233;utica son &#225;cidos nucleicos&#44; DNA o RNA&#44; y el mecanismo de acci&#243;n ocurre a nivel de la transcripci&#243;n del DNA a RNA mensajero&#44; o la traducci&#243;n del RNA mensajero a prote&#237;na&#46; El efecto terap&#233;utico de una terapia g&#233;nica se relaciona directamente con la secuencia de &#225;cido nucleico que se administra&#44; o con el producto de la expresi&#243;n gen&#233;tica de esta secuencia&#46; Sin embargo&#44; la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; excluye a las vacunas contra enfermedades infecciosas como medicamentos de terapia gen&#233;tica&#44; por lo que las vacunas en base a RNA mensajero usadas para el COVID-19 no caen dentro de la categor&#237;a de terapia g&#233;nica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En terapia g&#233;nica cobra mucha relevancia la combinaci&#243;n de tres elementos claves&#58; 1&#41; el material gen&#233;tico a transferir&#59; 2&#41; el m&#233;todo de transferencia&#44; y 3&#41; el tipo celular que incorporar&#225; dicho material gen&#233;tico&#46; Con respecto a este &#250;ltimo punto&#44; las estrategias pueden estar dirigidas a modificar c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> donde la entrega directa de material gen&#233;tico se realiza por v&#237;a intravenosa o localmente a un &#243;rgano espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; o modificar a c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#44; es decir&#44; extraer c&#233;lulas espec&#237;ficas de una persona&#44; alterarlas gen&#233;ticamente en el laboratorio y luego implantarlas nuevamente al paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; La estrategia a elegir depender&#225; de la enfermedad espec&#237;fica y de las c&#233;lulas involucradas&#44; as&#237; como del objetivo final del tratamiento&#46; Por ejemplo&#44; para el tratamiento de c&#233;lulas espec&#237;ficas&#44; como las c&#233;lulas del ojo&#44; la transferencia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> funcionar&#225; bien para tratar un trastorno que afecte espec&#237;ficamente la estructura o funci&#243;n de los ojos de una paciente&#46; Por otro lado&#44; un tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> puede ser m&#225;s adecuado para tratar afecciones que afectan la sangre&#44; como la hemofilia&#44; en el que las propias c&#233;lulas madre autorrenovables de un paciente pueden se extra&#237;das&#44; modificadas con un gen funcional y luego re administradas en el paciente <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">&#191;C&#243;mo funciona la terapia gen&#233;tica&#63;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia g&#233;nica es un enfoque terap&#233;utico que tiene como objetivo agregar&#44; eliminar o corregir material gen&#233;tico para tratar una enfermedad&#46; La modificaci&#243;n del material gen&#233;tico cambia la forma en que la c&#233;lula produce una prote&#237;na&#46; En otras palabras&#44; la terapia g&#233;nica le otorga a la c&#233;lula un nuevo conjunto de instrucciones para cambiar la cantidad o el tipo de prote&#237;na que produce<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias de terapia g&#233;nica pueden clasificarse en dos categor&#237;as&#58; 1&#41; terapia g&#233;nica de l&#237;nea germinal y 2&#41; terapia g&#233;nica som&#225;tica&#46; La diferencia entre estos dos enfoques es que&#44; en la terapia g&#233;nica som&#225;tica&#44; el material gen&#233;tico se inserta en algunas c&#233;lulas blanco&#44; pero el cambio no se transmite a la siguiente generaci&#243;n&#44; mientras que&#44; en la terapia g&#233;nica de l&#237;nea germinal&#44; el gen terap&#233;utico o modificado se transmitir&#225; a la siguiente generaci&#243;n&#46; Esta diferencia es importante ya que la legislaci&#243;n actual permite la terapia g&#233;nica solo en c&#233;lulas som&#225;ticas&#46; En adelante nos referiremos solo a la terapia g&#233;nica som&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Adici&#243;n g&#233;nica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adici&#243;n de genes trata las enfermedades al agregar material gen&#233;tico a las c&#233;lulas de una persona para compensar un gen faltante o defectuoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esta estrategia generalmente implica la inserci&#243;n de copias funcionales de un gen &#40;tambi&#233;n conocido como transg&#233;n&#41; en las c&#233;lulas de una persona&#46; Los vectores entregan el transg&#233;n a las c&#233;lulas del paciente&#44; ya sea <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#46; M&#225;s adelante se presentar&#225;n los tipos de vectores disponibles para transferir genes en una c&#233;lula&#46; Una vez dentro de la c&#233;lula&#44; el transg&#233;n proporciona a la c&#233;lula instrucciones que conducen a la producci&#243;n de prote&#237;nas funcionales&#46; Con la terapia de adici&#243;n de genes&#44; el gen mutado no necesita ser reemplazado ni eliminado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; La adici&#243;n g&#233;nica permite tratar enfermedades monog&#233;nicas&#46; Algunas de estas enfermedades que afectan a un solo gen incluyen las hemoglobinopat&#237;as&#44; como la anemia de c&#233;lulas falciformes y la talasemia&#46; Las &#225;reas adicionales que se est&#225;n estudiando para la terapia g&#233;nica de adici&#243;n son las enfermedades pulmonares&#44; como la fibrosis qu&#237;stica&#44; y las enfermedades de la sangre&#44; como la hemofilia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Edici&#243;n g&#233;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edici&#243;n de genes trata las enfermedades modificando directamente el DNA de un paciente a trav&#233;s de varias t&#233;cnicas que incluyen la inactivaci&#243;n o alteraci&#243;n de genes &#40;tambi&#233;n denominada silenciamiento g&#233;nico&#41;&#44; y correcci&#243;n g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En las estrategias de edici&#243;n g&#233;nica&#44; no se agrega el gen corregido&#44; sino que se busca la generaci&#243;n de quiebres o rupturas espec&#237;ficas en el DNA de un paciente&#44; con o sin las instrucciones para una reparaci&#243;n posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12</span></a>&#46; Las rupturas generadas en el DNA del paciente buscan &#8220;inactivar&#8221; el gen defectuoso responsable de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En algunas enfermedades&#44; las mutaciones pueden hacer que el gen exprese prote&#237;na en exceso&#44; que pueden acumularse en &#243;rganos clave del cuerpo y provocar los s&#237;ntomas de una enfermedad&#46; Apagar o inactivar el gen sobreexpresado puede detener su actividad y tratar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Las rupturas en el DNA pueden tambi&#233;n ser reparadas por la maquinaria de reparaci&#243;n intr&#237;nseca de las c&#233;lulas&#46; Si la ruptura se realiza en la regi&#243;n donde se ubica la variante gen&#233;tica patog&#233;nica responsable de la enfermedad&#44; es posible corregir dicha ruptura proporcionando una plantilla correctiva o &#8220;insertando&#8221; nuevo material gen&#233;tico para que la c&#233;lula lo utilice para reparar el gen mutado permitiendo as&#237; corregir o anular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta forma de terapia&#44; a&#250;n en fase experimental&#44; puede jugar un papel importante en el futuro si se resuelven algunos problemas intr&#237;nsecos de la estrategia que se mencionar&#225;n posteriormente&#46; Sin embargo&#44; existen ejemplos promisorio de este tipo de estrategia experimental en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas para el tratamiento de la beta-talasemia y anemia falciforme<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Vectores&#58; herramientas para la entrega de genes</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado&#44; la terapia g&#233;nica funciona mediante la introducci&#243;n del material gen&#233;tico en el n&#250;cleo celular&#46; El sistema utilizado para entregar material gen&#233;tico se conoce como vector&#46; Entonces&#44; un vector es un veh&#237;culo de reparto microsc&#243;pico que despacha paquetes de material gen&#233;tico a direcciones espec&#237;ficas que son las c&#233;lulas blanco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14</span></a>&#46; Existen 2 tipos de vectores&#44; los vectores virales y no virales&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vectores no-virales</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los vectores no virales utilizan m&#233;todos f&#237;sicos o qu&#237;micos para introducir el material gen&#233;tico en una c&#233;lula&#46; Los m&#233;todos qu&#237;micos utilizan materiales naturales o sint&#233;ticos&#44; compatibles con el cuerpo humano&#44; por lo que la probabilidad de generar una respuesta inmunitaria es baja&#46; Estos incluyen mol&#233;culas lip&#237;dicas&#44; pol&#237;meros y nanopart&#237;culas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los vectores no virales m&#225;s activamente investigados incluyen los vectores basados en pol&#237;meros lip&#237;dicos que encapsulan al transg&#233;n&#44; protegi&#233;ndolo de la degradaci&#243;n y entreg&#225;ndolo al interior celular al fusionarse con la membrana celular que tambi&#233;n es de naturaleza lip&#237;dica&#46; Debido a que los pol&#237;meros lip&#237;dicos son r&#225;pidos de fabricar&#44; eficientes y escalables al tama&#241;o del material que se entrega&#44; tienen muchos usos potenciales en terapia g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La electroporaci&#243;n es una t&#233;cnica f&#237;sica basada en el uso de pulsos el&#233;ctricos para formar poros en la membrana celular&#44; lo que permite la introducci&#243;n del material gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Aunque la electroporaci&#243;n se ha explorado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; los ensayos cl&#237;nicos recientes administran la terapia g&#233;nica mediante la electroporaci&#243;n en las c&#233;lulas del paciente fuera del cuerpo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#41;&#46; &#201;sta y otras formas f&#237;sicas de administrar terapia g&#233;nica&#44; incluido el DNA bal&#237;stico &#40;tambi&#233;n llamado &#8220;pistola de genes&#8221;&#41;&#44; que usa la fuerza&#44; disparando nanopart&#237;culas de oro cubiertas con el transg&#233;n&#41;&#44; la sonoporaci&#243;n &#40;que usa el sonido&#41; y la fotoporaci&#243;n &#40;que usa la luz&#41; son un campo de activa investigaci&#243;n y desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vectores virales</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus proporcionan un modelo ideal para administrar un transg&#233;n en una estrategia de terapia g&#233;nica&#46; El dise&#241;o natural de los virus los hace muy eficaces en ingresar a una c&#233;lula&#46; Actualmente se conoce el genoma completo de muchos virus&#46; Con esta informaci&#243;n&#44; es posible aislar las partes del genoma del virus que los hacen tan eficaces en ingresar a las c&#233;lulas&#44; y eliminar aquellas partes que causan una enfermedad o que permiten la replicaci&#243;n del virus en el interior de la c&#233;lula&#46; As&#237;&#44; como un caballo de Troya gen&#233;tico&#44; se pueden utilizar algunos componentes del virus original como su c&#225;pside o envoltura&#44; que por s&#237; solas no son capaces para causar una infecci&#243;n viral&#44; reemplazando su contenido con el transg&#233;n terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14</span></a>&#46; Actualmente&#44; los vectores virales son el veh&#237;culo m&#225;s utilizado en las estrategias de terapias g&#233;nicas aprobadas por la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien existen varios tipos virales&#44; la elecci&#243;n de un vector se basa en caracter&#237;sticas como la duraci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; el tama&#241;o del material gen&#233;tico que se puede administrar&#44; las c&#233;lulas blanco a la cual se desea llegar&#44; y la inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Vectores lentivirales &#40;LVV&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los vectores lentivirales son una especie de retrovirus&#46; El lentivirus mejor estudiado es el VIH&#46; Los vectores lentivirales tienen la capacidad de ingresar a la c&#233;lula e insertar su material gen&#233;tico en c&#233;lulas en activa divisi&#243;n&#44; como las c&#233;lulas madre&#44; y c&#233;lulas que no se dividen&#44; como las c&#233;lulas card&#237;acas&#46; Los lentivirus integran su material gen&#233;tico en el genoma del hu&#233;sped&#46; Esta integraci&#243;n significa que el material gen&#233;tico tiene una mayor durabilidad&#44; lo que permite una expresi&#243;n continua del transgen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;18&#44;19</span></a>&#46; Los lentivirus se han utilizado ampliamente como vectores de administraci&#243;n de genes desde mediados de la d&#233;cada de 1990<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Desde entonces&#44; se han desarrollado nuevas generaciones de vectores lentivirales&#44; con mejoras en la seguridad y estabilidad de la expresi&#243;n g&#233;nica&#46; Poletti y Mavilio presentan una reciente revisi&#243;n sobre el dise&#241;o de vectores lentivirales para el tratamiento de enfermedades gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Vectores adenovirales &#40;AdV&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer vector viral utilizado en la terapia g&#233;nica se bas&#243; en el adenovirus&#44; que es un virus que causa el resfriado com&#250;n&#46; Se descubri&#243; que algunos AdV desencadenan reacciones inmunes fuertes y potencialmente peligrosas en los pacientes&#46; Sin embargo&#44; una investigaci&#243;n considerable ha ayudado a comprender estas respuestas inmunitarias y los AdV se han mostrado prometedores en el tratamiento del c&#225;ncer&#46; A&#250;n se est&#225;n explorando m&#225;s investigaciones sobre el uso de AdV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los adenovirus se utilizaron por primera vez para la entrega de genes a mediados de la d&#233;cada de 1950&#44; y su uso destaca en la investigaci&#243;n y desarrollo de tratamientos para tumores cancerosos&#44; tratamientos de patolog&#237;as vasculares y vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Vectores virales adeno-asociados &#40;AAV&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con adenovirus llevaron al descubrimiento de los AAV en la d&#233;cada de 1960 al aparecer en im&#225;genes de microscop&#237;a electr&#243;nica como peque&#241;as part&#237;culas icosah&#233;dricas junto a los adenovirus &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Los virus adenoasociados son virus muy peque&#241;os&#44; pertenecen a la familia de los parvovirus&#44; y como su nombre lo dice&#44; est&#225;n asociados o dependen de los adenovirus para replicarse&#46; Es decir&#44; no son aut&#243;nomos&#44; y aunque los AAVs est&#225;n extendidos en la poblaci&#243;n humana&#44; no est&#225;n asociados con ninguna enfermedad conocida&#46; Estas caracter&#237;sticas convierten a los AAV en el vector viral m&#225;s utilizado en terapia g&#233;nica&#44; y en una amplia variedad de ensayos cl&#237;nicos&#46; Hay muchos tipos diferentes de AAV&#46; Cada tipo tiene una propiedad diferente que les permite dirigirse a diferentes c&#233;lulas&#44; que van desde las c&#233;lulas renales hasta las neuronas del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">LVV versus AAV versus AdV</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LVV son vectores integradores&#59; el material gen&#233;tico entregado se integra permanentemente en el DNA de las c&#233;lulas del hu&#233;sped&#46; Una ventaja de la integraci&#243;n es que&#44; aunque las c&#233;lulas se dividan&#44; el material gen&#233;tico no se diluye en cada ciclo de divisi&#243;n celular&#44; ya que se convierte en parte integral del DNA de la c&#233;lula original&#44; y en consecuencia de cada nueva c&#233;lula hija tambi&#233;n&#46; Esto significa que la expresi&#243;n del transg&#233;n es duradera y&#44; con el tiempo&#44; puede seguir ofreciendo los mismos beneficios terap&#233;uticos que cuando se entreg&#243; por primera vez<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Los AAV no integran el material gen&#233;tico en las c&#233;lulas del hu&#233;sped&#44; y&#44; por lo tanto&#44; el efecto del tratamiento disminuye en el tiempo ya que el transg&#233;n se diluye cada vez que las c&#233;lulas se dividen&#46; Sin embargo&#44; en las c&#233;lulas que no se dividen&#44; la expresi&#243;n gen&#233;tica es duradera&#46; Adem&#225;s&#44; los AAV no son inmunog&#233;nicos&#44; y diferentes tipos de AAV pueden infectar diferentes tipos de c&#233;lulas&#46; Debido a esto&#44; los AAV se utilizan ampliamente en estrategias de terapia g&#233;nica hoy en d&#237;a para atacar diferentes enfermedades seg&#250;n los tipos de &#243;rganos y tejidos a los que afectan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Los AdV tienen una mayor capacidad de empaquetamiento de material gen&#233;tico que los AAV&#44; lo que implica que pueden transportar genes m&#225;s grandes&#46; Los AdV tambi&#233;n tienen altos niveles de expresi&#243;n de prote&#237;nas en comparaci&#243;n con el bajo nivel de expresi&#243;n de prote&#237;nas de los AAV&#46; Con respecto al inicio de la expresi&#243;n del transg&#233;n&#44; y en consecuencia del eventual efecto terap&#233;utico&#44; los AdV pueden iniciar la expresi&#243;n de 16-24 horas despu&#233;s de la infecci&#243;n&#44; mientras que los AAV tardan entre 3-21 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Uno de los principales beneficios de los AAV es que tienen un nivel muy bajo de desencadenar una respuesta inmune&#44; mientras que los AdV generalmente desencadenan una alta respuesta inmune por lo que cualquier estrategia terap&#233;utica debe considerar el manejo cl&#237;nico de la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> presenta un gr&#225;fico adaptado con los principales vectores utilizados en ensayos cl&#237;nicos de estrategias de terapia g&#233;nica en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">9</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Potenciales riesgos de la terapia g&#233;nica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como con cualquier tratamiento&#44; existen riesgos asociados con la terapia g&#233;nica&#46; El riesgo depende del tipo de terapia g&#233;nica&#44; el tipo de vector utilizado para administrar la terapia g&#233;nica&#44; y el m&#233;todo de administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los principales riesgos incluyen&#58; 1&#41; Reacci&#243;n inmune&#58; una reacci&#243;n inmune al sistema de administraci&#243;n de la terapia g&#233;nica o la prote&#237;na terap&#233;utica podr&#237;a hacer que la terapia sea menos eficiente&#46; Adem&#225;s&#44; los anticuerpos contra el sistema de administraci&#243;n de terapia g&#233;nica pueden evitar que se administre una eventual segunda dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#59; 2&#41; Mutag&#233;nesis de inserci&#243;n&#58; la utilizaci&#243;n de vectores que inserten el transg&#233;n en ubicaciones no deseadas en el genoma del hu&#233;sped puede resultar en una divisi&#243;n celular descontrolada u oncog&#233;nesis de inserci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#59; 3&#41; Inactivaci&#243;n involuntaria de otros genes con funciones importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">10</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Recorrido hist&#243;rico</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los investigadores cre&#237;an que la terapia g&#233;nica era posible desde el principio&#46; Pero ha llevado d&#233;cadas de trabajo&#44; una mejor comprensi&#243;n de la gen&#233;tica de los vectores virales&#44; sus interacciones con el genoma celular y el desarrollo de t&#233;cnicas con el potencial de tratar enfermedades hereditarias y c&#225;nceres a nivel gen&#233;tico&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la terapia g&#233;nica ha avanzado mucho&#46; Ahora&#44; contin&#250;a avanzando desde la investigaci&#243;n hasta las posibles aprobaciones de la Administraci&#243;n de Drogas y Alimentos de los EE&#46;UU&#46; &#40;FDA&#41;&#44; con el objetivo final de servir a las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse&#46; Hasta la fecha&#44; la FDA ha recibido m&#225;s de 900 solicitudes para investigar estrategias de terapia g&#233;nica en ensayos cl&#237;nicos&#44; pero solo 10 productos han sido aprobados por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; en EE&#46;UU&#46;&#44; y&#47;o en Europa por la E<span class="elsevierStyleItalic">uropean Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;33</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> re&#250;ne los productos de terapia g&#233;nica aprobadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1973&#58;</span> Se descubri&#243; una t&#233;cnica de ingenier&#237;a gen&#233;tica que permite que el material gen&#233;tico de un organismo sea introducido&#44; replicado y expresado artificialmente en otro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El DNA se insert&#243; en un pl&#225;smido &#40;una estructura de DNA circular que puede replicarse sin un cromosoma&#41;&#44; que luego se introdujo en una bacteria <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli&#46;</span> Cuando la bacteria se reprodujo&#44; replic&#243; el DNA introducido&#44; manteniendo su material gen&#233;tico original&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1980&#58;</span> Una de las primeras veces que se prob&#243; la terapia g&#233;nica en 2 pacientes con beta-talasemia&#44; un trastorno sangu&#237;neo hereditario poco com&#250;n&#44; transfiri&#233;ndoles el gen de la beta-globina a sus c&#233;lulas&#46; Sin embargo&#44; la estrategia no funcion&#243; porque las c&#233;lulas no se replicaron&#46; Pero lo m&#225;s grave fue que la estrategia se realiz&#243; sin el permiso de la universidad a la que se le proporcionaron los fondos por el Instituto Nacional de Salud de EE&#46;UU&#46; &#40;NIH&#41;&#46; El investigador perdi&#243; m&#250;ltiples subvenciones y el NIH advirti&#243; que la experimentaci&#243;n humana no ser&#237;a tolerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1990-95&#58;</span> El primer ensayo cl&#237;nico de terapia g&#233;nica se llev&#243; a cabo en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave&#44; utilizando una nueva tecnolog&#237;a de vectores virales basados en retrovirus&#46; Los resultados fueron mixtos&#44; con 1 respuesta modesta y 1 respuesta limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Otros estudios tambi&#233;n reportaron resultados promisorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1996&#58;</span> La primera generaci&#243;n de vectores lentivirales &#40;LVV&#41; se cre&#243; utilizando 3 pl&#225;smidos diferentes que conten&#237;an una porci&#243;n desactivada del genoma del VIH&#44; por lo que era poco probable que el VIH se replicase en las c&#233;lulas humanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; LVV de segunda y tercera generaci&#243;n siguieron un par de a&#241;os m&#225;s tarde&#44; con una menor cantidad del genoma original del VIH ya que se les fueron extrayendo porciones de DNA importantes para su virulencia&#44; reduciendo as&#237; caracter&#237;sticas patog&#233;nicas del virus parental&#44; sin afectar su capacidad como vector<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1999&#58;</span> Luego de la muerte de Jesse Gelsinger&#44; primera muerte asociada a una estrategia de terapia g&#233;nica&#44; la FDA y el NIH crearon nuevos programas&#44; el Plan de Monitoreo de Ensayos Cl&#237;nicos de Terapia G&#233;nica y los Simposios de Seguridad en la Transferencia Gen&#233;tica&#44; en un esfuerzo por garantizar la seguridad y transparencia de los ensayos cl&#237;nicos de terapia g&#233;nica&#46; La protecci&#243;n adicional del paciente caus&#243; retrasos en la investigaci&#243;n en ese momento&#44; pero ha llevado a un mayor &#233;nfasis en la seguridad y el intercambio de datos en los esfuerzos de investigaci&#243;n de terapia g&#233;nica desde entonces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2000&#58;</span> Un ensayo cl&#237;nico de terapia g&#233;nica con un retrovirus gener&#243; preocupaci&#243;n sobre la seguridad de la inserci&#243;n de genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Se trataron pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X&#46; De los 10 pacientes enrolados en el estudio&#44; 9 fueron tratados&#44; pero 4 de los 9 pacientes desarrollaron leucemia&#46; Este estudio demostr&#243; la necesidad de mejorar los vectores virales en la terapia g&#233;nica&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2001&#58;</span> La FDA aprob&#243; el primer ensayo cl&#237;nico en humanos &#40;NCT00295477&#41; que utiliz&#243; un LVV para probar la seguridad y tolerabilidad de una sola transducci&#243;n en pacientes con VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La prueba de fase 1 se complet&#243; con &#233;xito&#44; lo que abri&#243; la puerta a m&#225;s investigaciones con LVV&#44; incluida una prueba de fase 2&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2003&#58;</span> La Administraci&#243;n Nacional de Productos M&#233;dicos de China&#44; aprob&#243; la primera terapia g&#233;nica disponible comercialmente en el mundo para tratar el carcinoma de c&#233;lulas escamosas&#44; una forma de c&#225;ncer de piel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2009&#58;</span> En un ensayo cl&#237;nico&#44; se trat&#243; una enfermedad ocular gen&#233;tica con un vector viral adenoasociado &#40;AAV&#41;&#46; Ocho a&#241;os despu&#233;s&#44; este ensayo fundamental llev&#243; a la aprobaci&#243;n de la FDA de la primera terapia g&#233;nica en los EE&#46;UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En el 2009 tambi&#233;n se presenta la primera aplicaci&#243;n cl&#237;nica de una terapia para la correcci&#243;n de una enfermedad neurometab&#243;lica utilizando vectores lentivirales en c&#233;lulas troncales hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2010&#58;</span> Un LVV autoactivante se utiliz&#243; por primera vez en ensayos cl&#237;nicos de terapia de adici&#243;n de genes en hemoglobinopat&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2012&#58;</span> La Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; aprob&#243; la primera terapia de adici&#243;n de genes utilizando un AAV para el tratamiento de la deficiencia de lipoprote&#237;na lipasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Esta terapia g&#233;nica se retir&#243; del mercado posteriormente en 2017 debido a su uso limitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2012&#58;</span> Se desarroll&#243; una t&#233;cnica de edici&#243;n de genes llamada CRISPR-Cas9 que puede modificar secuencias de DNA espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2016&#58;</span> La EMA aprob&#243; la primera terapia de adici&#243;n de genes basada en retrovirus para tratar la inmunodeficiencia combinada grave con adenosina desaminasa &#40;ADA-SCID&#41;&#46; Esta terapia contiene c&#233;lulas CD34&#43; transducidas con un vector retroviral que codifica la secuencia de DNA complementario de ADA humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2017&#58;</span> La FDA aprob&#243; la primera terapia de adici&#243;n de genes <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> para tratar a pacientes con una forma rara de ceguera hereditaria llamada distrofia retiniana bial&#233;lica asociada a la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">RPE65</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2017&#58;</span> La FDA aprob&#243; una terapia con c&#233;lulas CAR-T para el tratamiento de pacientes con linfoma de c&#233;lulas B grandes en reca&#237;da&#47;refractario &#40;R&#47;R DLBCL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2018&#58;</span> Se inici&#243; el primer ensayo cl&#237;nico con CRISPR-Cas9 &#40;NCT03655678&#41;&#46; Este estudio investiga el uso de CRISPR-Cas9 para la alteraci&#243;n gen&#233;tica en las hemoglobinopat&#237;as beta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2019&#58;</span> La FDA aprob&#243; una terapia de adici&#243;n g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> basada en AAV para la atrofia muscular espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2019&#58;</span> La EMA respald&#243; una terapia de adici&#243;n g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> basada en LVV para una enfermedad gen&#233;tica llamada beta-talasemia dependiente de transfusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; reportando que no hab&#237;a evidencia de desarrollo de leucemia mieloide aguda en los pacientes que recibieron el vector viral&#46; Se concluye que los beneficios de la terapia g&#233;nica superan los riesgos&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2020&#58;</span> La FDA finaliz&#243; 6 pautas de terapia g&#233;nica que incluyen un borrador de pautas para la investigaci&#243;n y el desarrollo cl&#237;nico de terapias g&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2021&#58;</span> Una reci&#233;n nacida de 4 d&#237;as recibi&#243; terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> para la atrofia muscular espinal&#44; lo que la convierte en la paciente m&#225;s joven hasta la fecha en recibir terapia g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">11</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">CRISPR-CAS9</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CRISPR es el acr&#243;nimo del ingl&#233;s para &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats</span>&#8221; que en castellano significa &#8220;repeticiones palindr&#243;micas cortas&#44; agrupadas y espaciadas regularmente&#8221; Pero &#191;qu&#233; es CRISPR y porqu&#233; es tan relevante para la terapia g&#233;nica&#63; CRISPR es un sistema biol&#243;gico descubierto en bacterias&#44; utilizado para protegerse de la infecci&#243;n de bacteri&#243;fagos &#40;virus que infectan bacterias&#41;&#46; Com&#250;nmente se describe al sistema CRISPR como un sistema inmune rudimentario de las bacterias&#46; Brevemente&#44; las bacterias&#44; al ser infectadas por un bacteri&#243;fago&#44; son capaces de copiar fragmentos del DNA viral e integrarlo en su propio genoma&#44; y&#44; por lo tanto&#44; perpetuarlo en las colonias de bacterias sucesivas&#46; Si el bacteri&#243;fago volviese a infectar las colonias bacterianas que contienen el fragmento viral integrado expresar&#225;n prote&#237;nas especiales capaces de cortar DNA &#40;nucleasas&#41;&#44; y con ayuda de un RNA gu&#237;a&#44; generado a partir del DNA integrado en la infecci&#243;n inicial&#44; formar&#225;n una mol&#233;cula compuesta de RNA y prote&#237;na &#40;ribonucleoprote&#237;na&#41; capaz de dirigirse espec&#237;ficamente al segmento del DNA viral que fue copiado inicialmente&#44; cort&#225;ndolo y&#44; por lo tanto&#44; inactivando al virus &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La analog&#237;a con un sistema inmunitario es evidente&#46; El descubrimiento del sistema CRISPR-Cas9 le vali&#243; el premio Nobel de Qu&#237;mica a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier en el a&#241;o 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; El sistema CRISPR-Cas9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido vigorosamente estudiado&#44; adaptado y modificado&#44; permitiendo su uso en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y animales&#46; Actualmente&#44; CRISPR no solo permite el corte e inactivaci&#243;n de genes sino su edici&#243;n y reparaci&#243;n&#44; de forma simple&#44; efectiva y espec&#237;fica &#40;Leonova y Gainetdinov<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> presentan una buena revisi&#243;n sobre el uso de CRISPR&#47;Cas9 en medicina&#41;&#46; La combinaci&#243;n de CRISPR y AAVs prometen grandes avances en materia de terapia g&#233;nica en los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; con potencial uso en la cura de la infecci&#243;n por VIH&#44; y s&#237;ndromes gen&#233;ticos hereditarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">12</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Terapia g&#233;nica en Chile</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Chile se han llevado a cabo estudios en fase precl&#237;nica con estrategias de terapia g&#233;nica&#46; Se ha estudiado estrategias de terapia g&#233;nica para el tratamiento del alcoholismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; diabetes mellitus mediante el uso de AAV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; y enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el paso de estudios en fase precl&#237;nica a fases cl&#237;nicas requiere de una capacidad y financiamiento dif&#237;ciles de alcanzar por universidades o centros de investigaci&#243;n locales sin el apoyo de otras fuentes de financiamiento&#46; Las opciones m&#225;s realistas son el desarrollo de estrategias que puedan ser patentadas y posteriormente licenciadas para su desarrollo en centros con capacidad de realizar estudios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Pese a esto&#44; herramientas como CRISPR est&#225;n acercando el mundo de la investigaci&#243;n de laboratorio con el mundo de la cl&#237;nica y los pacientes&#44; lo que da mayor esperanza para el desarrollo de terapias g&#233;nicas en un futuro no tan lejano&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">13</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia g&#233;nica ha recorrido un camino sinuoso desde sus primeros ensayos de prueba de concepto en humanos en la d&#233;cada de 1990&#44; con algunos efectos adversos devastadores&#44; pero tambi&#233;n con algunos &#233;xitos notables&#46; Esos altibajos extremos se han estabilizado&#44; y ahora la terapia g&#233;nica ha comenzado a avanzar a un paso firme y sostenido&#46; Se han aliviado algunos casos de ceguera&#44; se ha abordado la causa subyacente de la anemia de c&#233;lulas falciformes y se han comenzado a tratar trastornos cong&#233;nitos&#44; como la atrofia muscular espinal&#44; que de otro modo podr&#237;an ser letales&#46; El casi milagroso potencial curativo de la terapia g&#233;nica trae consigo una abundancia de esperanza&#46; Sin embargo&#44; con esa esperanza vienen otros problemas&#58; problemas de sobreexpectaci&#243;n&#44; de asequibilidad y de accesibilidad&#46; Los enfoques actuales de la terapia g&#233;nica son costosos y no est&#225;n f&#225;cilmente disponibles&#44; aspectos que limitan su posible alcance&#46; Resolver estos problemas puede ser el pr&#243;ximo gran desaf&#237;o del campo&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Declaraci&#243;n de conflicto de inter&#233;s</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:19 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres1709994"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1512526"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres1709993"
          "titulo" => "Summary"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1512527"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Una partida en falso"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "&#191;Qu&#233; es la terapia g&#233;nica&#63;"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "&#191;C&#243;mo funciona la terapia gen&#233;tica&#63;"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Adici&#243;n g&#233;nica"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0030"
          "titulo" => "Edici&#243;n g&#233;nica"
        ]
        10 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Vectores&#58; herramientas para la entrega de genes"
          "secciones" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Vectores no-virales"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Vectores virales"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Vectores lentivirales &#40;LVV&#41;"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Vectores adenovirales &#40;AdV&#41;"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "sec0060"
              "titulo" => "Vectores virales adeno-asociados &#40;AAV&#41;"
            ]
          ]
        ]
        11 => array:2 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "LVV versus AAV versus AdV"
        ]
        12 => array:2 [
          "identificador" => "sec0070"
          "titulo" => "Potenciales riesgos de la terapia g&#233;nica"
        ]
        13 => array:2 [
          "identificador" => "sec0075"
          "titulo" => "Recorrido hist&#243;rico"
        ]
        14 => array:2 [
          "identificador" => "sec0080"
          "titulo" => "CRISPR-CAS9"
        ]
        15 => array:2 [
          "identificador" => "sec0085"
          "titulo" => "Terapia g&#233;nica en Chile"
        ]
        16 => array:2 [
          "identificador" => "sec0090"
          "titulo" => "Conclusiones"
        ]
        17 => array:2 [
          "identificador" => "sec0095"
          "titulo" => "Declaraci&#243;n de conflicto de inter&#233;s"
        ]
        18 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec1512526"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Terapia G&#233;nica"
            1 => "Vector Gen&#233;tico"
            2 => "T&#233;cnica de Transferencia G&#233;nica"
            3 => "AAV"
            4 => "CRISPR"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec1512527"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Gene Therapy"
            1 => "Genetic Vector"
            2 => "Gene Transfer Technique"
            3 => "Adeno-associated Virus"
            4 => "CRISPR"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Desde que se introdujo el concepto&#44; en la d&#233;cada de los 70&#44; de tratar una enfermedad reemplazando en el paciente su DNA da&#241;ado por un DNA corregido&#44; la terapia gen&#233;tica ha prometido revolucionar la medicina&#46; El primer modelo de trabajo se prob&#243; en ratones en la d&#233;cada de 1980 y&#44; en la d&#233;cada de 1990&#44; se comenzaron a utilizar estrategias de terapias gen&#233;ticas&#44; con un &#233;xito limitado&#44; para tratar deficiencias inmunitarias y nutricionales&#46; Luego&#44; en 1999&#44; un paciente en un estudio cl&#237;nico de terapia gen&#233;tica de la Universidad de Pensilvania muri&#243; por complicaciones asociadas a una respuesta inmune contra el vector gen&#233;tico&#46; La tragedia detuvo temporalmente todo el campo&#44; el cual se fue recuperando lenta pero sostenidamente&#44; hasta el a&#241;o 2012&#44; donde el descubrimiento de CRISPR&#44; una tecnolog&#237;a que permite f&#225;cilmente hacer modificaciones precisas en genes humanos&#44; revitaliz&#243; nuevamente esta &#225;rea&#46; A continuaci&#243;n&#44; se presentan los conceptos b&#225;sicos de terapia g&#233;nica y se realiza un recorrido hist&#243;rico con los mayores hitos que han ocurrido en los &#250;ltimos 50 a&#241;os&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Summary"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Gene therapy has promised to revolutionize medicine since the concept of treating disease by using viruses to replace damaged DNA in a patient with corrected DNA was introduced in the 1970s&#46; The first working model was tested in mice&#44; in the 1980s&#46; In the 1990s&#44; gene therapy strategies began to be used to treat some immune and nutritional deficiencies&#44; with limited success&#46; Later&#44; in 1999&#44; a patient died in a gene therapy trial due to complications associated with a severe immune response against the gene vector&#46; This tragedy temporarily brought the entire field to a halt&#46; Research recovered slowly but steadily&#44; until 2012&#44; when the discovery of CRISPR&#44; a technology that enables easy and precise modifications of human genes&#44; strongly reinvigorated the entire field&#46; This review presents the fundamentals of gene therapy and a historical journey with the main milestones that occurred in the last 50 years&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Fig&#46; 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 970
            "Ancho" => 970
            "Tamanyo" => 118713
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adenovirus y virus adenoasociado&#46; La microfotograf&#237;a electr&#243;nica muestra un adenovirus rodeado de virus adenoasociados&#46; Los virus adenoasociados son virus peque&#241;os que dependen del adenovirus para poder infectar&#46; Son de tama&#241;o peque&#241;o&#44; no generan una respuesta inmune y no se han asociado a enfermedades en humanos&#46; Los virus adeno-asociados son una gran herramienta para terapia g&#233;nica ya que su modificaci&#243;n en el laboratorio permite utilizarlos como vectores para la entrega de material gen&#233;tico en una gran diversidad de tipos celulares&#46; Imagen editada de http&#58;&#47;&#47;www&#46;virology&#46;net&#47;Big&#95;Virology&#47;BVDNAparvo&#46;html&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Fig&#46; 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 898
            "Ancho" => 1370
            "Tamanyo" => 103015
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales vectores utilizados en estudios cl&#237;nicos de terapia g&#233;nica&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Fig&#46; 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1230
            "Ancho" => 1705
            "Tamanyo" => 188005
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Funcionamiento del sistema CRISPR&#47;-Cas9&#46; El llamado &#8220;sistema inmune de las bacterias&#8221; es un mecanismo por el cual se reconoce el genoma de un virus que infecta a bacterias &#40;bacteri&#243;fago&#41;&#44; se inactiva y se destruye&#44; al mismo tiempo que una parte de ese genoma viral se incorpora al genoma de la bacteria&#44; para as&#237; generar una protecci&#243;n m&#225;s eficiente frente a futuras infecciones&#46; En la primera fase&#44; &#40;1&#41; un bacteriofago infecta e introduce su DNA en una bacteria&#46; &#40;2&#41; Luego&#44; un tipo de prote&#237;nas Cas reconocen al DNA viral&#44; y &#40;3&#41; integran un peque&#241;o fragmento en el genoma bacteriano&#46; Este fragmento servir&#225; de &#8220;memoria&#8221; para futuras infecciones&#46; En respuesta a una nueva infecci&#243;n estos fragmentos &#40;4&#41; se expresan y &#40;5&#41; se procesan&#44; form&#225;ndose &#40;6&#41; un complejo ribonucleoprot&#233;ico &#40;RNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>prote&#237;nas&#41; que consiste en prote&#237;nas Cas que portan unido un peque&#241;o crRNA &#40;&#8220;cr&#8221; por CRISPR&#41; que es mucho m&#225;s eficiente en su uni&#243;n al DNA viral&#46; Cuando la bacteria es infectada nuevamente por el mismo virus&#44; &#40;7&#41; al DNA viral se le une el complejo crRNA&#47;Cas&#44; fragment&#225;ndose el DNA viral para luego ser degradado&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at1"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre del producto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad blanco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Farmac&#233;utica propietaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aprobaci&#243;n comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ABECMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mieloma m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Celgene Corp&#46;&#40;Bristol-Myers Squibb Company&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&#44; EMA &#40;condicional&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BREYANZI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Juno Therapeutics&#44; Inc&#46;&#40;Bristol-Myers Squibb Company&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IMLYGIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma irresecable metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BioVex&#44; Inc&#46;&#40;Amgen Inc&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&#44; EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KYMRIAH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma no Hodgkin de c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis Pharmaceuticals Corp&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&#44; EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LUXTURNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Distrofia retinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Spark Therapeutics&#44; Inc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&#44; EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">YESCARTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kite Pharma&#44; Inc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ZOLGENSMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Atrofia muscular espinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis Gene Therapies&#44; Inc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&#44; EMA &#40;condicional&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TECARTUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma de c&#233;lulas del manto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kite Pharma&#44; Inc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FDA&#44; EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ZYNTEGIO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Beta-talasemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bluebird bio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">STRIMVELIS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ADA-SCID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GSK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab2904170.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Productos de terap&#237;a g&#233;nica con aprobaci&#243;n comercial en EE&#46;UU&#46; y UE</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0015"
          "bibliografiaReferencia" => array:65 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Death but one unintended consequence of gene-therapy trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "B&#46; Sibbald"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "CMAJ&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "numero" => "11"
                        "paginaInicial" => "1612"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11402803"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "U&#46;S&#46; Food and Drug Administration &#40;FDA&#41;&#46; Approved Cellular and Gene Therapy Products&#46; US Food Drug Adm&#46; 2021&#59;14-6&#46; Available from&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;fda&#46;gov&#47;vaccines-blood-biologics&#47;cellular-gene-therapy-products&#47;approved-cellular-and-gene-therapy-products&#46;"
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Genetics Home Reference&#46; Help Me Understand Genetics&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;medlineplus&#46;&#44; gov&#47;genetics&#47;understanding&#47;&#46;&#44; in&#44; press&#46;&#44;"
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Food and Drug Administration&#46; What Is Gene Therapy&#63; How Does It Work&#63;&#46; US Food and Drug Administration&#46; 2017&#46; Available from&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;fda&#46;gov&#47;consumers&#47;consumer-updates&#47;what-gene-therapy-how-does-it-work&#46;"
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene therapy&#58; progress and predictions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46; Collins"
                            1 => "A&#46; Thrasher"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1098/rspb.2014.3003"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Biol Sci&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "282"
                        "numero" => "1821"
                        "paginaInicial" => "20143003"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26702034"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Weintraub K&#46; The STAT guide to viral vectors&#44; the linchpin of gene therapy&#46; STAT Reports&#46; 2019&#46; Available from&#58; https&#58;&#47;&#47;reports&#46;statnews&#46;com&#47;products&#47;stat-guide-to-viral-vectors-the-linchpin-of-gene-therapy&#63;variant&#61;31609491882087&#46;"
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Fridovich-Keil JL&#46; Gene editing&#46; Encyclopedia Britannica&#46; 2019&#46;Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;britannica&#46;com&#47;science&#47;gene-editing&#46;"
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Workshops P&#46; ASGCT - American Society of Gene &#38; Cell Therapy ASGCT - American Society of Gene &#38; Cell Therapy Page 2 of 2&#46; Mol Ther&#46; 2015&#59; 22&#40;May&#41;&#58;1-2&#46; Available from&#58; https&#58;&#47;&#47;asgct&#46;org&#47;education&#47;more-resources&#47;gene-and-cell-therapy-faqs&#46;"
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene Therapy 2017&#58; Progress and Future Directions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Keeler"
                            1 => "M&#46;K&#46; ElMallah"
                            2 => "T&#46;R&#46; Flotte"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/cts.12466"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Clin Transl Sci&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "10"
                        "numero" => "4"
                        "paginaInicial" => "242"
                        "paginaFinal" => "248"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28383804"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:12 [
                            0 => "C&#46;T&#46; Ellebrecht"
                            1 => "V&#46;G&#46; Bhoj"
                            2 => "A&#46; Nace"
                            3 => "E&#46;J&#46; Choi"
                            4 => "X&#46; Mao"
                            5 => "M&#46;J&#46; Cho"
                            6 => "G&#46; Di Zenzo"
                            7 => "A&#46; Lanzavecchia"
                            8 => "J&#46;T&#46; Seykora"
                            9 => "G&#46; Cotsarelis"
                            10 => "M&#46;C&#46; Milone"
                            11 => "A&#46;S&#46; Payne"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.aaf6756"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "353"
                        "numero" => "6295"
                        "paginaInicial" => "179"
                        "paginaFinal" => "184"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27365313"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene Therapy for Metabolic Diseases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;J&#46; Chandler"
                            1 => "C&#46;P&#46; Venditti"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3233/TRD-160007"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Transl Sci Rare Dis&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "1"
                        "numero" => "1"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "paginaFinal" => "89"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27853673"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Programmable Genome Editing Tools and their Regulation for Efficient Genome Engineering"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "T&#46;K&#46; Guha"
                            1 => "A&#46; Wai"
                            2 => "G&#46; Hausner"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.csbj.2016.12.006"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Comput Struct Biotechnol J&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "146"
                        "paginaFinal" => "160"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28179977"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and &#40;-Thalassemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46; Frangoul"
                            1 => "D&#46; Altshuler"
                            2 => "M&#46;D&#46; Cappellini"
                            3 => "Y&#46;S&#46; Chen"
                            4 => "J&#46; Domm"
                            5 => "B&#46;K&#46; Eustace"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa2031054"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "384"
                        "numero" => "3"
                        "paginaInicial" => "252"
                        "paginaFinal" => "260"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33283989"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Progress and problems with the use of viral vectors for gene therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46;E&#46; Thomas"
                            1 => "A&#46; Ehrhardt"
                            2 => "M&#46;A&#46; Kay"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrg1066"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Genet&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "4"
                        "numero" => "5"
                        "paginaInicial" => "346"
                        "paginaFinal" => "358"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12728277"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene therapy clinical trials worldwide to 2017&#58; An update"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "S&#46;L&#46; Ginn"
                            1 => "A&#46;K&#46; Amaya"
                            2 => "I&#46;E&#46; Alexander"
                            3 => "M&#46; Edelstein"
                            4 => "M&#46;R&#46; Abedi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jgm.3015"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Gene Med&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "20"
                        "numero" => "5"
                        "paginaInicial" => "e3015"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29575374"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "What&#39;s new in clinical CRISPR&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "C&#46; Arnold"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/s41591-020-01222-4"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nat Med&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "27"
                        "numero" => "2"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "185"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33510440"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Nonviral gene delivery&#58; principle&#44; limitations&#44; and recent progress"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46;S&#46; Al-Dosari"
                            1 => "X&#46; Gao"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1208/s12248-009-9143-y"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "AAPS J&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "11"
                        "numero" => "4"
                        "paginaInicial" => "671"
                        "paginaFinal" => "681"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19834816"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Introduction to viral vectors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46;N&#46; Warnock"
                            1 => "C&#46; Daigre"
                            2 => "M&#46; Al-Rubeai"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/978-1-61779-095-9_1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Methods Mol Biol&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "737"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "25"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21590391"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The inside out of lentiviral vectors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46; Durand"
                            1 => "A&#46; Cimarelli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/v3020132"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Viruses&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "3"
                        "numero" => "2"
                        "paginaInicial" => "132"
                        "paginaFinal" => "159"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22049307"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Self-inactivating lentivirus vector for safe and efficient in vivo gene delivery"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "R&#46; Zufferey"
                            1 => "T&#46; Dull"
                            2 => "R&#46;J&#46; Mandel"
                            3 => "A&#46; Bukovsky"
                            4 => "D&#46; Quiroz"
                            5 => "L&#46; Naldini"
                            6 => "D&#46; Trono"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.72.12.9873-9880.1998"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "72"
                        "numero" => "12"
                        "paginaInicial" => "9873"
                        "paginaFinal" => "9880"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9811723"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human &#40;-thalassaemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Cavazzana-Calvo"
                            1 => "E&#46; Payen"
                            2 => "O&#46; Negre"
                            3 => "G&#46; Wang"
                            4 => "K&#46; Hehir"
                            5 => "F&#46; Fusil"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature09328"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "467"
                        "numero" => "7313"
                        "paginaInicial" => "318"
                        "paginaFinal" => "322"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20844535"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Designing Lentiviral Vectors for Gene Therapy of Genetic Diseases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "V&#46; Poletti"
                            1 => "F&#46; Mavilio"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/v13081526"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Viruses&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "13"
                        "numero" => "8"
                        "paginaInicial" => "1526"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34452394"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adenovirus vectors for gene therapy&#44; vaccination and cancer gene therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "W&#46;S&#46; Wold"
                            1 => "K&#46; Toth"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2174/1566523213666131125095046"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Curr Gene Ther&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "13"
                        "numero" => "6"
                        "paginaInicial" => "421"
                        "paginaFinal" => "433"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24279313"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunology of Adenoviral Vectors in Cancer Therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46;R&#46; Shaw"
                            1 => "M&#46; Suzuki"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.omtm.2019.11.001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Ther Methods Clin Dev&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "418"
                        "paginaFinal" => "429"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31890734"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adenovirus&#58; the first effective in vivo gene delivery vector"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "R&#46;G&#46; Crystal"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/hum.2013.2527"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Hum Gene Ther&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "25"
                        "numero" => "1"
                        "paginaInicial" => "3"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444179"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Viral Vectors for Gene Transfer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Y&#46;H&#46; Chen"
                            1 => "M&#46;S&#46; Keiser"
                            2 => "B&#46;L&#46; Davidson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/cpmo.58"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Protoc Mouse Biol&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "8"
                        "numero" => "4"
                        "paginaInicial" => "e58"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30485696"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:3 [
                        "editores" => "F&#46;P&#46;Manfredsson, M&#46;J&#46;Benskey"
                        "titulo" => "Viral Vectors for Gene Therapy"
                        "serieFecha" => "2019"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "A New Study of Hemophilia Occurrence Finds Many More Cases in the United States &#124; CDC&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;cdc&#46;gov&#47;ncbddd&#47;hemophilia&#47;features&#47;keyfinding-hemophilia-occurrence-US&#46;html&#46;"
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Birth of a new therapeutic platform&#58; 47 years of adeno-associated virus biology from virus discovery to licensed gene therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "T&#46;R&#46; Flotte"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/mt.2013.226"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Mol Ther&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "21"
                        "numero" => "11"
                        "paginaInicial" => "1976"
                        "paginaFinal" => "1981"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24201212"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Retinal gene therapy using adeno-associated viral vectors&#58; multiple applications for a small virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "W&#46;W&#46; Hauswirth"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/hum.2014.2530"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Hum Gene Ther&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "25"
                        "numero" => "8"
                        "paginaInicial" => "671"
                        "paginaFinal" => "678"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25136913"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "The Journal of Gene Medicine&#58; Vectors Used for gene Transfer in Gene Therapy Trials&#46; John Wiley and Sons&#44; Ltd&#46; 2019&#46;Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;a873679&#46;fmphost&#46;com&#47;fmi&#47;webd&#47;GTCT&#46;"
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene Therapy Leaves a Vicious Cycle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Goswami"
                            1 => "G&#46; Subramanian"
                            2 => "L&#46; Silayeva"
                            3 => "I&#46; Newkirk"
                            4 => "D&#46; Doctor"
                            5 => "K&#46; Chawla"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3389/fonc.2019.00297"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Front Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "297"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31069169"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Cynober T&#46; Why Are There Only 11 Cell and Gene Therapies in Europe&#63;Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;labiotech&#46;eu&#47;in-depth&#47;atmp-cell-gene-therapy-ema&#47;&#46;"
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Boyer HW&#44; Cohen SN&#46; Science History Institute&#46; 2017&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;sciencehistory&#46;org&#47;historical-profile&#47;herbert-w-boyer-and-stanley-n-cohen&#46;"
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cline loses two NIH grants"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "M&#46; Sun"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.7302590"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "1981"
                        "volumen" => "214"
                        "numero" => "4526"
                        "paginaInicial" => "1220"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7302590"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID&#58; initial trial results after 4 years"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;M&#46; Blaese"
                            1 => "K&#46;W&#46; Culver"
                            2 => "A&#46;D&#46; Miller"
                            3 => "C&#46;S&#46; Carter"
                            4 => "T&#46; Fleisher"
                            5 => "M&#46; Clerici"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.270.5235.475"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "270"
                        "numero" => "5235"
                        "paginaInicial" => "475"
                        "paginaFinal" => "480"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7570001"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA- immunodeficient patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Bordignon"
                            1 => "L&#46;D&#46; Notarangelo"
                            2 => "N&#46; Nobili"
                            3 => "G&#46; Ferrari"
                            4 => "G&#46; Casorati"
                            5 => "P&#46; Panina"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.270.5235.470"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "270"
                        "numero" => "5235"
                        "paginaInicial" => "470"
                        "paginaFinal" => "475"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7570000"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Engraftment of gene-modified umbilical cord blood cells in neonates with adenosine deaminase deficiency"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;B&#46; Kohn"
                            1 => "K&#46;I&#46; Weinberg"
                            2 => "J&#46;A&#46; Nolta"
                            3 => "L&#46;N&#46; Heiss"
                            4 => "C&#46; Lenarsky"
                            5 => "G&#46;M&#46; Crooks"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nm1095-1017"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nat Med&#46;"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "1"
                        "numero" => "10"
                        "paginaInicial" => "1017"
                        "paginaFinal" => "1023"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7489356"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:8 [
                            0 => "L&#46; Naldini"
                            1 => "U&#46; Bl&#246;mer"
                            2 => "P&#46; Gallay"
                            3 => "D&#46; Ory"
                            4 => "R&#46; Mulligan"
                            5 => "F&#46;H&#46; Gage"
                            6 => "I&#46;M&#46; Verma"
                            7 => "D&#46; Trono"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.272.5259.263"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "272"
                        "numero" => "5259"
                        "paginaInicial" => "263"
                        "paginaFinal" => "267"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602510"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A third-generation lentivirus vector with a conditional packaging system"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Dull"
                            1 => "R&#46; Zufferey"
                            2 => "M&#46; Kelly"
                            3 => "R&#46;J&#46; Mandel"
                            4 => "M&#46; Nguyen"
                            5 => "D&#46; Trono"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.72.11.8463-8471.1998"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "72"
                        "numero" => "11"
                        "paginaInicial" => "8463"
                        "paginaFinal" => "8471"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9765382"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Transduction of human CD34&#43; cells that mediate long-term engraftment of NOD&#47;SCID mice by HIV vectors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "H&#46; Miyoshi"
                            1 => "K&#46;A&#46; Smith"
                            2 => "D&#46;E&#46; Mosier"
                            3 => "I&#46;M&#46; Verma"
                            4 => "B&#46;E&#46; Torbett"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.283.5402.682"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "283"
                        "numero" => "5402"
                        "paginaInicial" => "682"
                        "paginaFinal" => "686"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9924027"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Hacein-Bey-Abina"
                            1 => "A&#46; Garrigue"
                            2 => "G&#46;P&#46; Wang"
                            3 => "J&#46; Soulier"
                            4 => "A&#46; Lim"
                            5 => "E&#46; Morillon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "118"
                        "numero" => "9"
                        "paginaInicial" => "3132"
                        "paginaFinal" => "3142"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene therapy for severe combined immunodeficiency&#58; are we there yet&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46; Cavazzana-Calvo"
                            1 => "A&#46; Fischer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI30953"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "117"
                        "numero" => "6"
                        "paginaInicial" => "1456"
                        "paginaFinal" => "1465"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17549248"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antiviral effects of autologous CD4T cells genetically modified with a conditionally replicating lentiviral vector expressing long antisense to HIV"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Tebas"
                            1 => "D&#46; Stein"
                            2 => "G&#46; Binder-Scholl"
                            3 => "R&#46; Mukherjee"
                            4 => "T&#46; Brady"
                            5 => "T&#46; Rebello"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2012-07-447250"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "121"
                        "numero" => "9"
                        "paginaInicial" => "1524"
                        "paginaFinal" => "1533"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23264589"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "China approves first gene therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Pearson"
                            1 => "H&#46; Jia"
                            2 => "K&#46; Kandachi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nbt0104-3"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nat Biotechnol&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "22"
                        "numero" => "1"
                        "paginaInicial" => "3"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14704685"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene Therapy Arrives"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "J&#46; Daley"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "576"
                        "numero" => "7785"
                        "paginaInicial" => "S12"
                        "paginaFinal" => "S13"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber&#39;s congenital amaurosis&#58; a phase 1 dose-escalation trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Maguire"
                            1 => "K&#46;A&#46; High"
                            2 => "A&#46; Auricchio"
                            3 => "J&#46;F&#46; Wright"
                            4 => "E&#46;A&#46; Pierce"
                            5 => "F&#46; Testa"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(09)61836-5"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "374"
                        "numero" => "9701"
                        "paginaInicial" => "1597"
                        "paginaFinal" => "1605"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19854499"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "N&#46; Cartier"
                            1 => "S&#46; Hacein-Bey-Abina"
                            2 => "C&#46;C&#46; Bartholomae"
                            3 => "G&#46; Veres"
                            4 => "M&#46; Schmidt"
                            5 => "I&#46; Kutschera"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1171242"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "326"
                        "numero" => "5954"
                        "paginaInicial" => "818"
                        "paginaFinal" => "823"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19892975"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Regulatory watch&#58; pioneering gene therapy on brink of approval"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46; Flemming"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrd3836"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Drug Discov"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "11"
                        "numero" => "9"
                        "paginaInicial" => "664"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22935794"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "McConaghie A&#46; Glybera&#44; the most expensive drug in the world&#44; to be withdrawn after commercial flop&#46; PharmaPhorum&#46; 2017&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;pharmaphorum&#46;com&#47;news&#47;glybera-expensive-drug-world-withdrawn-commercial-flop&#47;&#46;"
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multiplex genome engineering using CRISPR&#47;Cas systems"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Cong"
                            1 => "F&#46;A&#46; Ran"
                            2 => "D&#46; Cox"
                            3 => "S&#46; Lin"
                            4 => "R&#46; Barretto"
                            5 => "N&#46; Habib"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1231143"
                      "Revista" => array:8 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "339"
                        "numero" => "6121"
                        "paginaInicial" => "819"
                        "paginaFinal" => "823"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23287718"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0049017215001481"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00490172"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene therapy for ADA-SCID&#44; the first marketing approval of an ex vivo gene therapy in Europe&#58; paving the road for the next generation of advanced therapy medicinal products"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46; Aiuti"
                            1 => "M&#46;G&#46; Roncarolo"
                            2 => "L&#46; Naldini"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.15252/emmm.201707573"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "EMBO Mol Med&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "9"
                        "numero" => "6"
                        "paginaInicial" => "737"
                        "paginaFinal" => "740"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28396566"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46; Fischer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "FDA"
                        "fecha" => "2019"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "FDA Approves CAR-T Cell Therapy to Treat Adults With Certain Types of Large B-cell Lymphoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46; Fischer"
                            1 => "F&#46; News Release"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Cell Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "9"
                        "numero" => "3"
                        "paginaInicial" => "19"
                        "paginaFinal" => "20"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Caccomo S&#46; FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy&#44; a rare disease and leading genetic cause of infant mortality&#46; Case Med Res&#46; 2019&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;fda&#46;gov&#47;news-events&#47;press-announcements&#47;fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease&#46;"
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "European Medicines Agency &#40;EMA&#41;&#46; Zynteglo&#46; CHMP endorses review finding no link between viral vector in Zynteglo and blood cancer&#46; 2021&#46; Disponible en&#58;https&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;en&#47;medicines&#47;human&#47;referrals&#47;zynteglo&#46;"
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "FDA Finalizes 6 Gene Therapy Guidances&#44; Unveils a New Draft &#124; RAPS&#46; Available from&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;raps&#46;org&#47;news-and-articles&#47;news-articles&#47;2020&#47;1&#47;fda-finalizes-6-gene-therapy-guidances-unveils-a&#46;"
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Woman&#39;s Hospital&#46; 4-day old Baby Receives Life-Changing &#36;2M Gene Therapy at Woman&#39;s Hospital in Baton Rouge&#46; 2021&#46; Disponible en&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;prnewswire&#46;com&#47;news-releases&#47;4-day-old-baby-receives-life-changing-2m-gene-therapy-at-womans-hospital-in-baton-rouge-301233580&#46;htm&#46;"
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic scissors&#58; a tool for rewriting the code of life"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "E&#46; Charpentier"
                            1 => "J&#46;A&#46; Doudna"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "The Nobel Prize&#46; Press Release&#58; The Nobel Prize in Chemistry 2020"
                        "fecha" => "2020"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "CRISPR&#47;Cas9 Technology in Translational Biomedicine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "E&#46;I&#46; Leonova"
                            1 => "R&#46;R&#46; Gainetdinov"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.33594/000000224"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Cell Physiol Biochem&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "54"
                        "numero" => "3"
                        "paginaInicial" => "354"
                        "paginaFinal" => "370"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298553"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "CRISPR-Cas9 for treating hereditary diseases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "I&#46; Mani"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/bs.pmbts.2021.01.017"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Prog Mol Biol Transl Sci&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "181"
                        "paginaInicial" => "165"
                        "paginaFinal" => "183"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34127193"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gene therapy reduces ethanol intake in an animal model of alcohol dependence"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Ocaranza"
                            1 => "M&#46;E&#46; Quintanilla"
                            2 => "L&#46; Tampier"
                            3 => "E&#46; Karahanian"
                            4 => "A&#46; Sapag"
                            5 => "Y&#46; Israel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1530-0277.2007.00553.x"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Alcohol Clin Exp Res&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "32"
                        "numero" => "1"
                        "paginaInicial" => "52"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18070247"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Insulin is secreted upon glucose stimulation by both gastrointestinal enteroendocrine K-cells and L-cells engineered with the preproinsulin gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "G&#46; Encina"
                            1 => "F&#46; Ezquer"
                            2 => "P&#46; Conget"
                            3 => "Y&#46; Israel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "/S0716-97602011000300012"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Biol Res&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "44"
                        "numero" => "3"
                        "paginaInicial" => "301"
                        "paginaFinal" => "305"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22688918"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Measurement of autophagy flux in the nervous system in vivo"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Castillo"
                            1 => "V&#46; Valenzuela"
                            2 => "S&#46; Matus"
                            3 => "M&#46; Nassif"
                            4 => "M&#46; O&#241;ate"
                            5 => "Y&#46; Fuentealba"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/cddis.2013.421"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Death Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "4"
                        "numero" => "11"
                        "paginaInicial" => "e917"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24232093"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Compa&#241;&#237;a europea licencia terapias de acad&#233;micos U&#46; de Chile contra envejecimiento - Universidad de Chile&#46; Available from&#58; https&#58;&#47;&#47;www&#46;uchile&#46;cl&#47;noticias&#47;171185&#47;compania-europea-licencia-terapias-de-academicos-u-de-chile&#46;"
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000281/v2_202205150550/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "93314"
    "tipo" => "SECCION"
    "en" => array:2 [
      "titulo" => "TEMA CENTRAL&#58; MEDICINA DE PRECISION&#58; HACIA UNA TERAPIA INDIVIDUALIZADA PARTE II"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/07168640/0000003300000002/v2_202205150550/S0716864022000281/v2_202205150550/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0716864022000281?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 07168640
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rmclc.2022.03.001

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	106	19	125
2024 Octubre	2073	287	2360
2024 Septiembre	1564	146	1710
2024 Agosto	957	206	1163
2024 Julio	614	81	695
2024 Junio	623	164	787
2024 Mayo	751	132	883
2024 Abril	555	126	681
2024 Marzo	446	99	545
2024 Febrero	381	60	441
2024 Enero	326	95	421
2023 Diciembre	384	85	469
2023 Noviembre	675	227	902
2023 Octubre	523	160	683
2023 Septiembre	308	79	387
2023 Agosto	179	67	246
2023 Julio	181	91	272
2023 Junio	247	103	350
2023 Mayo	380	74	454
2023 Abril	210	79	289
2023 Marzo	160	53	213
2023 Febrero	86	34	120
2023 Enero	93	33	126
2022 Diciembre	106	41	147
2022 Noviembre	191	30	221
2022 Octubre	88	15	103
2022 Septiembre	77	32	109
2022 Agosto	53	31	84
2022 Julio	32	21	53
2022 Junio	73	32	105
2022 Mayo	72	46	118
2022 Abril	145	73	218

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter