A glândula tiroideia é particularmente sensível aos efeitos da exposição a radiação e a disfunção tiroideia constitui uma consequência frequente e muitas vezes subestimada. As sequelas da irradiação tiroideia direta incluem: hipotiroidismo, tiroidite, doença de Graves, adenomas, bócio multinodular e carcinoma. O hipotiroidismo primário constitui a manifestação mais frequente dos efeitos da radiação sobre a tiroide. A sua irradiação determina um efeito carcinogénico importante nas crianças e aparentemente limitado nos adultos. Embora não seja consensual, muitos estudos verificaram que o risco de hipotiroidismo aumenta proporcionalmente à dose administrada, enquanto o risco de desenvolver uma neoplasia maligna é máximo com doses relativamente baixas, declinando a partir de doses mais elevadas. Atendendo ao longo período entre a RT e o aparecimento de lesões neoplásicas malignas, torna-se fundamental um follow-up a longo prazo dos sobreviventes de cancro na infância. Doentes submetidos a RT cervical por qualquer causa devem manter vigilância prolongada, uma vez que as consequências funcionais da RT cervical sobre a tiroide também se podem manifestar tardiamente. Uma vez que os doentes irradiados apresentam um risco elevado de desenvolver complicações subsequentes, deverá ser definido um plano de vigilância específico das mesmas e a instituição atempada de terapêutica, caso se justifique.
The thyroid gland is particularly sensitive to the effects of exposure to radiation and thyroid dysfunction is a frequent consequence that is often underestimated. The direct effects of thyroid irradiation include: hypothyroidism, thyroiditis, Graves’ disease, adenomas, multinodular goiter and carcinoma. Primary hypothyroidism is the most common manifestation of radiation effects on thyroid gland. Thyroid's irradiation presents a significant carcinogenic effect in children but in adults it is apparently limited. Although not consensual, many studies found that the risk of hypothyroidism increases with higher doses of radiation, while the risk of developing a malignant tumor is considerable at relatively low doses, declining with very high doses. Given the long period between RT and the onset of malignant neoplastic lesions, it is essential to provide long-term follow-up for the survivors of childhood cancer. Other patients should also maintain extended surveillance because of late functional consequences of cervical RT. Since patients undergoing thyroid irradiation are at high risk of developing subsequent complications, a specific follow-up plan should be defined and therapy should be promptly provided, if appropriate.
A radioterapia (RT) é frequentemente utilizada no tratamento de neoplasias da cabeça e pescoço, sendo praticamente inevitável a exposição de estruturas e órgãos «não-alvo»1. Tal pode ter consequências funcionais a nível da pele, mucosas, glândulas salivares e da glândula tiroideia2. Sabe-se que esta última é particularmente sensível aos efeitos da exposição a radiação e a disfunção tiroideia constitui uma consequência frequente e muitas vezes subestimada da mesma1. As sequelas da irradiação tiroideia direta podem incluir: hipotiroidismo, tiroidite, doença de Graves, adenomas, bócio multinodular e carcinoma. O hipotiroidismo primário constitui a manifestação mais frequente da irradiação da glândula3. As consequências da irradiação da tiroide podem manifestar-se numa fase inicial (cerca de 2 meses após tratamento) ou mais tardia1,4–7, com provável impacto na qualidade de vida dos doentes.
Mecanismos de lesãoO mecanismo subjacente à disfunção tiroideia associada à RT não está esclarecido, mas será provavelmente multifatorial. A disfunção tiroideia pós-RT cervical será causada por lesão vascular, lesão celular direta e lesão da cápsula da glândula. Julga-se também que poderá estar relacionada com mecanismos imunológicos4,5,8.Nos doentes submetidos a cirurgia cervical, a lesão direta da glândula e o dano vascular também poderão contribuir para a disfunção tiroideia2. A aterosclerose da artéria carótida após RT também poderá ter um papel etiológico, já que pode resultar em isquemia da tiroide9. As alterações histológicas verificadas dependem da dose de radiação e do tempo após exposição3,10. O exame histológico da glândula após exposição a radiação mostrou lesão vascular e folicular após doses de apenas 2,25Gy4. Contudo, foi sugerido que os efeitos agudos serão consequência sobretudo da lesão direta do parênquima e os tardios da lesão vascular6. A diminuição do volume da glândula, em provável relação com os mecanismos supracitados, foi verificada em alguns estudos11,12.
Tipo de alteraçõesLesões neoplásicasA radiação é um agente carcinogéneo que, interagindo com o DNA, pode originar mutações. Células irradiadas também apresentam instabilidade genómica, tal como as células adjacentes não irradiadas (efeito bystander)13.
A glândula tiroideia nas crianças é particularmente sensível aos efeitos carcinogénicos da radiação e a exposição à mesma durante a infância é um dos fatores de risco estabelecidos de desenvolvimento de carcinoma da tiroide14–18. Tal é apoiado por estudos envolvendo os sobreviventes de bombas atómicas e doentes expostos a radiação por patologia benigna ou maligna, durante a infância, que mostraram um aumento significativo do risco de desenvolvimento de lesões tumorais14,19–21.
O carcinoma da tiroide relacionado com a exposição a radiação é frequentemente precedido por adenomas, podendo também surgir simultaneamente. Estima-se que cerca de 30-50% das lesões neoplásicas diagnosticadas em doentes submetidos a RT cervical na infância correspondam a carcinomas da tiroide22,23. O tipo histológico mais frequentemente associado é o carcinoma papilar, quer em doentes submetidos a RT cervical por outra neoplasia quer em vítimas do acidente de Chernobyl (70-97% dos casos)17,22,24.
Os indivíduos do sexo feminino apresentam um risco de desenvolver patologia nodular da tiroide (benigna ou maligna) cerca de 2 vezes superior, após a irradiação durante a infância14,22,25. Contudo, sabe-se que as mulheres têm maior incidência natural de carcinoma da tiroide. O período de latência desde a RT até ao desenvolvimento de nódulos tiroideus é de entre 5-10 anos22,26,27 e um tempo menor encontra-se associado a um risco de recidiva superior3. Julga-se que os carcinomas tiroideus que surgem em doentes irradiados têm um comportamento semelhante aos de doentes não irradiados14,28. O estudo de Vivanco et al. avaliou a ocorrência de patologia nodular da tiroide (benigna ou maligna) em crianças com neoplasia hematológica maligna submetidas a irradiação corporal total fracionada (pré- transplante de medula óssea). A incidência cumulativa em 10 anos de patologia nodular da tiroide benigna e maligna foi de respetivamente 16% (IC 95%: 4-27) e 8% (IC 95%: 0-16)23.
Relativamente ao desenvolvimento de lesões malignas, o estudo de Ron et al. descreve um excesso de risco relativo significativo por Gy de 7,7 (IC 95%: 2,1-28,7) e um excesso de risco absoluto de 4,4 por 10.000 pessoas/ano por Gy para os indivíduos expostos antes dos 15 anos (IC 95%: 1,9-10,1). O risco relativo aumenta aos 10-15 anos após exposição e é máximo aos 15-30 anos, declinando a partir daí, sendo ainda aparente um excesso de risco aos 40 anos após irradiação da glândula. Verificou-se um aumento significativo do risco com doses de apenas 0,1Gy. Acima desta dose existe uma relação linear entre a dose de radiação e o risco de desenvolver carcinoma26. Contudo, foi descrito que para doses superiores a 20-30Gy (dependendo da série o risco diminui, provavelmente devido a morte celular25,29–31. Nas crianças o risco é máximo quando a irradiação da tiroide ocorre antes dos 5 anos de idade32, sendo o excesso de risco muito inferior ou mesmo pouco significativo em adultos26.
Em alguns estudos foi verificado que a quimioterapia não modifica o risco de desenvolvimento de lesões neoplásicas pós-RT24,25,29,33. A terapêutica supressiva com tiroxina (TSH entre 0,4-0,6mIU/ml) foi associada a uma diminuição das dimensões das lesões nodulares34,35. Massimo et al. publicaram um estudo comparativo incluindo uma avaliação retrospetiva e prospetiva de doentes submetidos a RT envolvendo a região cervical. Após um seguimento mediano de 6 anos, concluiu-se haver uma menor incidência e menor dimensão de nódulos tiroideus no grupo da avaliação prospetiva, que estaria provavelmente relacionado com o tratamento mais precoce do hipotiroidismo36. Um estudo realizado por Rabes et al. envolvendo 191 doentes com carcinoma papilar da tiroide (CPT) (crianças expostas a radiação ionizantes «pós- Chernobyl») verificou que os rearranjos do RET foram as alterações genéticas mais prevalentes37. Foi verificado que o subtipo e as alterações moleculares «pós-Chernobyl» dependeram do tempo de latência: a maioria dos casos iniciais correspondeu a CPT com rearranjos no RET-PTC3 e mais tarde CPT com rearranjos RET-PTC1. Um pequeno número de outros rearranjos do RET foram também constatados, assim como rearranjos do BRAF13,38. Contudo, o estudo de Elisei et al. mostrou que a prevalência de rearranjos do RET/PTC em neoplasias da tiroide de doentes irradiados não foi superior comparativamente aos doentes não irradiados39.
HipotiroidismoO hipotiroidismo primário é a manifestação mais frequente da lesão da glândula tiroideia após RT cervical3,5. A incidência de hipotiroidismo secundário a RT descrita na literatura varia consoante as séries provavelmente devido à patologia de base, história de cirurgia cervical, diferenças no seguimento, pontos de corte analíticos e às distintas técnicas e doses de radiação.
Podem ser verificados níveis elevados de TSH a partir de apenas 4 semanas após a terapêutica2 e foi demonstrado que o risco de hipotiroidismo aumenta com o tempo após exposição, podendo ser diagnosticado até cerca de 24 anos depois, embora se tenha encontrado heterogeneidade entre as séries5,8,40–43. Contudo, a incidência mais elevada parece ocorrer nos primeiros 2 anos após tratamento44–46. Nos doentes submetidos a RT cervical por neoplasias malignas da cabeça e pescoço (NMCP), a incidência de hipotiroidismo clínico ou subclínico, variou entre 24-67%2,4,12,41,47–52. Em algumas NMCP, nomeadamente o carcinoma da nasofaringe e algumas neoplasias da base do crânio, a irradiação da hipófise poderá contribuir para o desenvolvimento da referida disfunção1,53.
O estudo prospetivo de Tell et al. incluindo 269 doentes irradiados por NMCP mostrou um risco significativo de hipotiroidismo clínico (15%) e subclínico (40%) aos 3 anos após RT cervical47. Estima-se que o risco de progressão de hipotiroidismo subclínico para clínico seja de 2-5% por ano54.
Em relação aos doentes tratados por Linfoma de Hodgkin (LH), a incidência de hipotiroidismo parece ser superior à dos doentes que realizaram RT por NMCP, o que poderá ser explicado por um período de seguimento superior, inerente à patologia em causa1. Um estudo envolvendo 1.787 indivíduos com diagnóstico de LH de todas as idades mostrou um risco de hipotiroidismo (clínico ou subclínico) atingindo 47% aos 27 anos após a terapêutica. Cerca de metade deste risco foi verificado aos 5 anos pós-RT55. Noutro estudo envolvendo sobreviventes de LH na infância, o risco de hipotiroidismo foi de 50% aos 20 anos após o diagóstico43.
Nos doentes submetidos a irradiação corporal total (transplante de medula óssea) a incidência de hipotiroidismo clínico ou subclínico estima-se que seja inferior, provavelmente relacionado com uma menor irradiação tiroideia, e na literatura revista a incidência variou entre 6,5-44%56–58. O risco de hipotiroidismo em doentes submetidos a irradiação por carcinoma da mama (nos casos em que foi dirigida à região supraclavicular, com campo envolvendo a tiroide), os dados revistos não são uniformes, tendo sido encontrada maior incidência da referida disfunção nestes doentes em alguns estudos59–61, não sendo confirmada por outros62. Alguns fatores como a terapêutica hormonal com tamoxifeno e a quimioterapia poderão influenciar a avaliação e estudos adicionais nesta área serão necessários62. A dose de RT administrada e o volume da glândula irradiada parecem influenciar o desenvolvimento de hipotiroidismo12,43,63–65. Bhandare et al. encontraram diferenças estatisticamente significativas na sua incidencia entre doses diferentes de radiação. Para doses superiores a 45 Gy a incidência foi de 27% e 39% e para dose inferiores, de 21% (aos 5 e 10 anos após RT, respetivamente). No mesmo estudo foi verificado hipotiroidismo em 23-25% dos doentes cujo volume de glândula irradiado foi superior a 85%, enquanto para volumes inferiores a 50% foi constatado em 0-10% dos casos63. Outros estudos não encontram diferenças na incidência de hipotiroidismo, dependentes da dose66–68. Uma meta-análise realizada por Vogelius et al. identificou 2 fatores de risco consistentemente associados ao desenvolvimento de hipotiroidismo após RT: antecedentes de cirurgia cervical e o sexo feminino. A quimioterapia não parece influenciar o risco do seu desenvolvimento69. Outros fatores de risco identificados noutros estudos, embora com resultados mais heterogéneos entre si, incluem: raça caucasiana e realização concomitante de hemitiroidectomia e idade na altura do tratamento5,43,44,70.
Outras alteraçõesForam descritas em alguns estudos alterações menos frequentes, secundárias à irradiação da tiroide, sendo escassa a evidência disponível.
Num coorte de 1.791 doentes com antecedentes de LH na infância (Childhood Cancer Survivor Study), a incidência de hipertiroidismo foi de cerca de 5%, significativamente superior à do grupo controlo (RR, 8; P <0,0001). O tempo médio entre o diagnóstico de LH e o desenvolvimento de hipertiroidismo foi de 8 anos (0-22 anos). A dose administrada e o tempo de latência foram ambos fatores preditivos independentes para o desenvolvimento de um quadro de hiperfunção da glândula30,43.
O estudo de Hancock et al. em 1.787 doentes irradiados por LH identificou um quadro de hipertiroidismo em 34 doentes (1,9%), idêntico ao da doença de Graves em 30 doentes, apresentando uma glândula difusamente aumentada, níveis suprimidos de TSH e elevados de hormonas tiroideias, evidência de aumento da captação de iodo e presença de anticorpos antitiroideus. Dezassete destes desenvolveram oftalmopatia infiltrativa.
Neste estudo foram ainda identificados 6 casos de tiroidite, que desenvolveram sinais ligeiros e transitórios de tireotoxicose, sem dor ou aumento das dimensões da glândula, com alterações analíticas sugestivas de tireotoxicose, mas com baixa captação de iodo pela glândula. Todos estes doentes desenvolveram hipotiroidismo posteriormente3.
Outros estudos evidenciaram casos de tiroidite durante ou imediatamente após a RT, geralmente transitórios e na maioria dos casos subclínicos6,45.
Lo Galbo et al. verificaram que cerca de 50% dos doentes com anticorpos antiperoxidase e antitiroglobulina doseáveis desenvolveram hipotiroidismo5.
Foi sugerido que nos doentes que realizaram RT por LH, a tiroidite observada pode ser causada parcialmente por alterações da regulação imunológica, uma vez que também ocorre em doentes com a mesma patologia, não irradiados71.
Na literatura revista não foi encontrada associação entre o doseamento de anticorpos antitiroideus antes da realização de RT e o desenvolvimento de alterações subsequentes.
O estudo de Bakhshandeh et al. avaliou 50 doentes durante a realização de RT cervical e verificou uma diminuição estatisticamente significativa dos níveis médios de TSH (P<0,0001) e aumento dos níveis de T4L (P<0,0001) e T4 total (P<0,022) durante a mesma, a partir de doses superiores a 12Gy. Foram ainda encontradas alterações ecográficas sugestivas de fenómenos de tiroidite72.
Abordagem e prevençãoFace ao já descrito, o rastreio do hipotiroidismo está indicado em todos doentes submetidos a irradiação cervical73. Não existe, porém, consenso acerca da periodicidade da avaliação clínica, analítica e imagiológica destes doentes74. Há autores que defendem que a função tiroideia deverá ser avaliada antes da terapêutica, 4-6 semanas após e posteriormente em intervalos de 3-6 meses, durante pelo menos 5 anos2. Garcia-Serra et al. sugerem avaliação da tireotropina a cada 6 meses durante os primeiros 5 anos e anualmente após75. O estudo de Crom et al. envolveu a avaliação ecográfica tiroideia em 96 sobreviventes de doença oncológica em idade pediátrica submetidos a RT cervical (idade mediana 8,9 anos) e mostrou alterações da tiroide detetada ecograficamente em 44% dos doentes, que incluíam: heterogeneidade da glândula, cistos e nódulos (23%). É sugerida a sua realização cerca de um ano após o tratamento e depois periodicamente a cada 2-3 anos76. Contudo, deverá ser tido em consideração que algumas alterações «benignas» serão observadas, o que pode conduzir a exames e procedimentos por vezes desnecessários77. Apesar da ecografia constituir uma ferramenta importante para o diagnóstico de patologia tiroideia, alguns autores referem que por ser um método muito sensível, mas pouco específico, pode identificar alterações de significado clínico incerto pelo que o papel da avaliação ecográfica periódica ainda não se encontra esclarecido1. Nos doentes com história de irradiação tiroideia na infância deve ser considerada CA de lesões infracentimétricas, segundo as recomendações da American Thyroid Association78. A avaliação citológica poder ser dificultada pela presença de atipia induzida pela radiação10. A indicação para terapêutica de substituição também não é consensual, tendo sido sugerido o seu início em casos de hipotiroidismo clínico ou hipotiroidismo subclínico associado a sintomas, eventualmente atribuíveis a disfunção tiroideia2. Outros autores recomendam o tratamento em doentes com valores de TSH superiores a 4,5mIU/L75. Ozawa et al. sugerem o início de terapêutica nos doentes com hipotiroidismo subclínico, particularmente naqueles com valores mais elevados de TSH49. O tratamento supressivo com levotiroxina durante a RT em crianças mostrou ter efeito protetor relativamente ao hipotiroidismo primário36, mas serão necessários mais estudos que o comprovem. Quanto à prevenção da disfunção tiroideia, será importante, nos doentes submetidos a cirurgia cervical não tiroideia, a preservação da integridade das estruturas vasculares que irrigam a glândula e a realização de lobectomia apenas quando estritamente indicado79. Várias modalidades e técnicas de RT foram utilizadas no sentido de diminuir a irradiação tiroideia, como barreiras físicas de proteção, RT hiperfracionada e RT com intensidade modulada, contudo, existem ainda poucos estudos que demonstrem a sua eficácia42,68,80.
ConclusãoA toxicidade tiroideia constitui uma consequência frequente e muitas vezes subestimada da irradiação cervical.
A irradiação da tiroide encontra-se associada a um efeito carcinogénico importante nas crianças e aparentemente limitado nos adultos22.
Embora não seja consensual, muitos estudos verificaram que o risco de hipotiroidismo aumenta proporcionalmente à dose administrada, enquanto o risco de desenvolver uma neoplasia maligna é significativo com doses relativamente baixas, declinando a partir de doses mais elevadas.
Atendendo ao longo período entre a RT e o aparecimento de lesões neoplásicas malignas, torna-se fundamental um seguimento a longo prazo dos sobreviventes de cancro na infância, submetidas à referida terapêutica24.
Também outros doentes devem manter vigilância prolongada, uma vez que as consequências funcionais da RT cervical sobre a tiroide também se podem manifestar tardiamente.
Uma vez que os doentes submetidos a irradiação tiroideia apresentam um risco elevado de desenvolver complicações subsequentes, deverá ser definido um plano de vigilância específico das mesmas e a instituição atempada de terapêutica, caso se justifique.
Conflito de interesseOs autores declaram não haver conflito de interesses.
