EDITORIAL
Quimioprevención del cáncer demama
Hasta hacepoco tiempo las únicas opciones de las que disponíacualquier mujer con riesgo elevado de desarrollar CM eran loscontroles mamográficos periódicos o bien lamastectomía profiláctica con reconstruccióninmediata.
Laobservación de una reducción de la incidencia decarcinoma mamario en la mama contralateral tras laadministración de tamoxifeno como tratamiento adyuvante enlas mujeres diagnosticadas por esta enfermedad provocó lasospecha de que este fármaco podría resultarútil para la prevención del CM. Existe una mayorreducción del riesgo de CM contralateral cuanto másprolongado es el tratamiento; así, en mujeres tratadas pormenos de 2 años, 2 años y más de 2años, el riesgo se reduce el 26, 37 y 53%, respectivamente.En mujeres con CM, ganglios axilares negativos y receptoresestrogénicos positivos tratadas con tumorectomía yradioterapia más tamoxifeno se obtiene una reduccióndel 50% en la incidencia de carcinoma mamario contralateral. ElNational Surgical Adyuvant Breast and Bowel Proyect puso en marchaen 1992 el Breast Cancer Prevention Trial (P-1). Este ensayoclínico abrió una nueva dimensión en la luchacontra esta enfermedad y sus publicaciones, con resultadospreliminares en 1998, constituyen sin duda un eventohistórico, no exento de polémica ya desde suinicio.
Surge frenteal CM un nuevo concepto: «quimioprevención». Yse vislumbra la posibilidad de que grupos de mujeres sanas con altoriesgo de padecer la enfermedad (población diana) seancandidatas de una prevención farmacológica que logrereducir la incidencia y la mortalidad por CM. En el momento actualla pauta idónea para la quimioprevención resulta serel tamoxifeno a dosis de 20 mg/día durante 5años.
Laquimioprevención puede definirse como aquellaintervención mediante agentes químicos, antes de laaparición del tumor, con objeto de evitar o detener lacarcinogénesis. Se dirige esencialmente hacia aquellos pasosque intervienen en este proceso, previniendo el daño en elADN, suprimiendo la proliferación de célulasepiteliales e incrementando la diferenciación de las mismas.En fase preclínica se han estudiado varias clases devitaminas, fármacos y elementos naturales. Aunquetodavía son sólo unos pocos los que han pasado a lafase de estudio clínico.
Históricamente, bajos niveles séricos de selenio enlas enfermas con CM fueron interpretados como secundarios a undéficit dietético, por lo que se abría unavía para la quimioprevención con suplementos deselenio. Recientemente se demostró que el descensosérico del selenio en estas enfermas es un fenómenoposterior a la aparición del cáncer, derivado delmetabolismo del propio tumor, registrándose concentracionestisulares 3,6 veces más elevadas en el tejido tumoral que enel tejido sano peritumoral. Estos hallazgos parecen descartar alselenio como un buen agente quimiopreventivo para estaenfermedad.
El estudioNSABP-1 demuestra que la administración de 20 mg diarios detamoxifeno durante cinco años disminuye de modosignificativo el riesgo de presentar un CM clínicamenteevidente en mujeres con alto riesgo de padecer esta enfermedadsegún los criterios de Gail. En este ensayo clínicoparticipan 13.388 mujeres, que fueron divididas en dos grupos, auno se le dio tamoxifeno y al otro un placebo. Con un seguimientomedio de 3,6 años y con sólo un tercio de las mujeresseguidas durante más de 5 años se alcanzó unareducción de la incidencia del 50% en todos los grupos deedad. El descenso de la incidencia se circunscribe a los tumorescon receptores estrogénicos positivos sin que existaningún efecto sobre los que tienen receptoresestrogénicos negativos. La administración detamoxifeno no modificó la tasa media anual decardiopatía isquémica; sin embargo, se observóuna reducción de las fracturas de cadera, radio y columnavertebral y un aumento del riesgo de cáncer de endometrio,enfermedad tromboembólica (accidentes vasculares cerebrales,embolias pulmonares y trombosis venosas profundas) y alteracionesoculares. La mortalidad general y la específica por CM sonligeramente más bajas en las mujeres que tomaron tamoxifeno,pero sin alcanzar la significaciónestadística.
En Londres unestudio diseñado para valorar la toxicidad y laadhesión al tratamiento con tamoxifeno no obtiene resultadostan esperanzadores, aunque las primeras conclusiones fiables paraeste ensayo clínico no se esperan hasta finales delaño 2000. El otro gran estudio, realizado en Milán,tampoco confirmó los resultados del ensayo americano, sibien los criterios de inclusión de las mujeres sondiferentes de éste. La conclusión que parece sacarsedel estudio italiano es que la quimioprevención conantiestrógenos no debe estar indicada en la poblaciónfemenina exenta de un riesgo incrementado de CM.
En laactualidad, los moduladores selectivos de los receptoresestrogénicos, tales como el raloxifeno y otros, tratan demejorar los resultados obtenidos con el tamoxifeno al intentarmantener la acción antiestrogénica sobre el tejidomamario y endometrial a la vez que actúan como agonistasestrogénicos en el resto de los tejidos, previniendo almismo tiempo la osteoporosis y los problemas cardiovasculares. Elanálisis integrado de los datos de ensayosmulticéntricos aleatorios y doble ciego con aproximadamente12.000 mujeres postmenopáusicas, recopiladas de estudiosdiseñados para evaluar el papel del raloxifeno tanto en laprevención como en el tratamiento de la osteoporosis,obtiene una reducción del riesgo de CM del 58%, pero denuevo este efecto se reduce a los tumores con receptores hormonalespositivos. En el estudio MORE (Multiples Outcomes of RaloxifenoEvaluation), un ensayo clínico multicéntrico, quetiene como objetivo principal medir si el tratamiento conraloxifeno disminuye el riesgo de fracturas en mujerespostmenopáusicas con osteoporosis y como objetivo secundariovalorar la incidencia del CM, tras sólo 3 años deseguimiento se observó una reducción del riesgo de CMinfiltrante de un 76%, pero como en los ensayos previos, estareducción se limitó a cánceres con receptoresestrógénicos positivos. Si se logra demostrar que semantiene esta reducción del riesgo y se traduce endisminución de la mortalidad, así como si sedescartan sesgos en los criterios de inclusión y secomprueba que a las mujeres de ambos grupos (raloxifeno y placebo)se les practicaron las mismas pruebas de diagnóstico porimagen en sus mamas, se abre un camino muy esperanzador, aunque noexento de polémica.
Otrosproductos quimiopreventivos: los retinoides, cuya eficacia comoagentes quimiopreventivos ya ha sido probada en modelos animales deCM, han comenzado a utilizarse en ensayos clínicos conenfermas de CM. Se discute su mecanismo de acción, y losresultados finales tardarán algunos años enconocerse. Existen dudas en cuanto al preparado retinoidemás adecuado. Otras sustancias químicas que han sidoensayadas son: los monoterpenos, grupo de aceites esenciales que seencuentran en una gran variedad de plantas. En 1995 se iniciaron enlos EE. UU. los estudios de fase I con el peryllyl alcohol; ellimonene se encuentra en período de ensayo clínico enel Reino Unido. Esta última sustancia es el mayor componentede la piel de las naranjas y limones. El isoflavonoide degenisteína, un inhibidor natural de la tirosina-cinasa, seencuentra en altas concentraciones en la semilla de soja y en losproductos derivados de la misma. Ha sido probada su eficacia enmodelos animales, pero falta su valoración en ensayosclínicos. Es curioso destacar que las poblacionesasiáticas (con baja incidencia de CM y próstata),tradicionalmente son grandes consumidoras de soja ygenisteína. La dehidroepiandrosterona (DHEA) es un esteroideadrenocortical que previene los tumores mamarios inducidos porcarcinógenos en modelos animales; actúa induciendo ladiferenciación del lobulillo y haciéndolo menossensible a la acción carcinógena. También seestán preparando ensayos clínicos con esteagente.
A corto ymedio plazo se hace necesario esperar las conclusiones definitivasde los ensayos clínicos en marcha. De entrada, laquimioprevención debe dirigirse a poblaciones diana queagrupan a mujeres con riesgo incrementado. Debido a que estosestudios exigen un gran número de participantes,seguimientos prolongados, cumplimientos terapéuticosexhaustivos y un coste económico elevado, se estánensayando biomarcadores celulares y moleculares que puedan predecircon un menor coste económico y de tiempo la eficacia de losagentes quimiopreventivos.
El futuro dela prevención del CM probablemente pase no sólo porla modificación de hábitos de nuestro estilo de vida,sino también por la quimioprevención con agentesfarmacológicos, terapias génicas y refuerzosinmunológicos mediante vacunas.
Aunque en laprevención primaria del CM cada vez cobra más peso laquimioprevención en grupos seleccionados de mujeres conriesgo incrementado, en la actualidad todavía debencentrarse los esfuerzos en el diagnóstico precoz(prevención secundaria). La lucha contra las secuelas del CMconstituye el objetivo de la prevenciónterciaria.
J. F. Cameselle Teijeiro, M. E. Cortizo Torres,
A. López Touza y A. Senra Varela
