INTRODUCCIÓN
Larelación entre el selenio (Se) y el cáncercomenzó a plantearse en 1943 cuando Nelson et al.1 comprobaron que las dietas con un contenido alto de Sepodían inducir carcinoma hepático en ratas quehabían desarrollado cirrosis. Clayton y Bauman2 en 1949 demostraron defectosimportantes en los trabajos de Nelson et al, 1en los cuales la interpretaciónhistopatológica no había sido correcta y afirmaronque los niveles altos de Se en la rata protegían contra lostumores hepáticos inducidos por el dimetilbenzoantraceno.Diez años después, Shamberger y Frost3 comunicaron una relación inversaentre la distribución geográfica del Se y lamortalidad por cáncer en EE. UU. Thompson y Scott4, 5 en 1970 confirmaron al Se como unelemento esencial en la nutrición humana. Desde entonces elinterés por la relación Se/cánceraumentó considerablemente y se sucedieron hasta nuestrosdías una serie importante de trabajos epidemiológicos(asociaciones ecológicas, estudios de tipo caso control yprospectivos) y estudios experimentales tanto en modelos animalescomo en cultivos celulares para averiguar el papel del Se en lacarcinogénesis. En España, Ramos 6publicó en 1990 una revisión sobre laacción antineoplásica del Se.
Nuestropropósito ha sido realizar una revisión de lostrabajos que tratan de relacionar el Se con el cáncer demama, aportando la experiencia de nuestro grupo sobre elsignificado de dicha relación. 7
ESTUDIOSEPIDEMIOLÓGICOS
Los estudiosecológicos Shamberger et al 3, 8 y deClark 9 realizados en Finlandia yEE. UU. mostraron que la incidencia del cáncer de mama secorrelacionaba inversamente con la exposición al Se. Peroestos estudios no nos permiten extraer conclusiones definitivasdebido a limitaciones metodológicas por la dificultad paramedir el Se de la dieta de un individuo debido a la ampliavariación en el Se que contienen los alimentos de lasdistintas áreas geográficas y a que la zonas quecontienen mucho Se difieren de las que contienen poco en muchosaspectos. Por razones similares resulta difícil larealización de estudios caso-control o de cohortes queexaminen la relación entre la ingesta de Se y el riesgo decáncer. No obstante, en tres estudios prospectivosrealizados por Coates et al, 10 Knekt et al 11 y Overvad etal 12 se observó que elriesgo de padecer cáncer de mama era mayor en las personascon un nivel muy bajo de Se plasmático. Debemos advertir queFinlandia es un país con uno de los niveles más bajosde Se, pudiendo sugerir estos hallazgos que las mujeres con unnivel extremadamente bajo de Se tienen más riesgo de padecercáncer de mama. En la revisión efectuada sobremicronutrientes antioxidantes y cáncer de mama por Garlandet al 13 en cuatro de los cin-coestudios evaluados se encontró un nivel plasmático deSe menor en las enfermas que en los controles. Schrauzer etal 1 y Krsnjavi et al15 estudiaron el Se sérico enmujeres con mastopatía fibroquística sin obtenergrandes diferencias al ser comparadas con mujeres con cáncerde mama y mujeres sin patología.
Intentandosalvar algunas de las dificultades metodológicas, otrosinvestigadores trataron de correlacionar el Se de las uñas yla sangre (como marcadores de la ingesta de Se) con el riesgo decáncer de mama. Hunter et al 16 y VanNoord et al 17 realizaron dosestudios prospectivos midiendo el Se en las uñas, tratandode evitar el sesgo que en el Se plasmático podríaejercer la enfermedad preclínica, no encontrando diferenciasestadísticamente significativas. En los estudios casocontrol de Meyer y Verrault, 18 así como en los de Van't Veer y Kalb,19 que examinaron los niveles de Se tantoen el plasma como en los hematíes y en las uñas,tampoco se apreciaron diferencias estadísticamentesignificativas.
Enconclusión, frente a los estudios epidemiológicos quedemuestran un incremento del riego del cáncer de mama anteestados deficitarios de Se existe una proporción similar detrabajos metodológicamente similares que no encuentran talasociación.
ESTUDIOSEXPERIMENTALES
Los estudiosexperimentales han mostrado sin lugar a dudas el papel muy eficazque juega el Se para inhibir la carcinogénesis mamariainducida por diferentes noxas en varios modelos animales. Enratones se realizaron siete estudios de tumores inducidos por 7-12dimetilbenzoantraceno, cuatro por virus y tres en modelotrasplantado y el resultado fue siempre favorable. 20 Medina y Lane 21 demostraronque el Se administrado en forma de selenita sódica es eficazen las fases de iniciación y postiniciación de lacarcinogénesis inducida en el ratón por eldimetilbenzoantraceno. Thomson et al, 22 Poirier et al 23 y Welschet al 24 trabajando con ratascomprobaron que el Se inhibía la carcinogénesismamaria provocada por la administración deN-metil-N-nitrosurea y por el 7-12 dimetilbenzoantraceno.El-Bayoumy et al 25 observaron queel x-phenilebiselenocianato (compuesto orgánico delselenio), XSC, inhibía la carcinogénesis mamariaprovocada por el 7-12 dimetilbenzoantraceno en la rata. Los mismosautores comprobaron en 1995 que un nuevo compuesto orgánicodel Se, el p-XSC, era capaz de inhibir la carcinogénesismamaria inducida por el 7-12 dimetilbenzoantraceno al impedir launión de este carcinógeno al ADN; este compuestoorgánico de segunda generación resultómás efectivo y menos tóxico que sus análogosde primera generación. 26 El mismo grupo comunicó al año siguienteresultados similares con otro compuesto orgánico denominadodiallyl selenide (DASe). 27
Por otraparte, en otros siete estudios de experimentación animal quecompararon la respuesta al factor inductor de carcinogénesisentre animales con una dieta sin Se con los tratados consuplementos de selenita sódica se observó un aumentode la oncogenicidad en los animales deficitarios de Se.28 Es importante señalar, no obstante, que aunque en losanimales de experimentación el Se reduce laoncogénesis, las formas químicas y la dosis de Se queutilizamos los seres humanos en la alimentación son muydiferentes y, por tanto, cualquier extrapolaciónhabrá de hacerse con cautela. Los estudiosepidemiológicos y analíticos realizados en sereshumanos no han podido demostrar de forma contundente estarelación, bien por limitaciones metodológicas o porla posibilidad de que los niveles de Se estén condicionadospor el propio cáncer, en el caso de los estudiosretrospectivos.
Lasdiscrepancias entre los datos experimentales y los datos obtenidoscon la población humana hacen imposible obtener conclusionesdefinitiva. El American Institute for Cancer Research y la WorldCancer Research Fund 29 reconocieron en 1997 la imposibilidad de establecer el papeldel Se en el cáncer de mama.
ACCIÓNANTINEOPLÁSICA DEL SELENIO
Tampocoestá claro el mecanismo por el cual el Se ejerce su efectoanticarcinogénico. Diversos trabajos intentaron relacionarel efecto anticanceroso del Se con una alteración en elmetabolismo de los carcinógenos. 30 Otrosautores han propuesto como mecanismo la modificación de larespuestas celulares mediante la actuación sobre el sistemaendocrino o el inmunológico. 31 Estudiando el papel del Se en la quimioprevencióndel cáncer, Criffin 32 sugirió que su acción anticarcinogénicavendría condicionada por el papel esencial que juega en elsistema de la glutatión peroxidasa selenio dependiente comoprotector frente al daño oxidativo. Sin embargo, ninguna deestas hipótesis pudo ser plenamentedemostrada.
Otrahipótesis muy interesante sobre la acciónanticarcinogénica del Se es que la exposición aniveles altos de Se alteraría el metabolismo y/o laproducción de metabolitos citotóxicos. Le Baeuf etal 28postularon que con niveles elevados de selenita y enrespuesta a la oxidación de la G-SH por la selenita seproducen (a través de la G-SH y de la glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa), cambios enzimáticos que afectarían ala síntesis proteica e inactivarían el factor 2 deiniciación de las células eucarióticas. Elloexplicaría que las células de hepatoma tratadas encultivo con niveles altos de selenita redujesen a la mitad eltiempo de duplicación. 28 Gasnther y Corcoran, 33 Donaldson 34 y Bunce etal 35 postularon que laexposición celular a altas dosis de Se puede dañar elmetabolismo de la célula tumoral mediante laformación de seleniotrisulfides. Redman et al36 demostraron la importancia de ladepleción de poliaminas en el efecto anticancerígenodel Se.
Puedeafirmarse que es posible que el Se tenga un efectoanticarcinogénico a través de uno o más de losmecanismos antes mencionados y que pueden ser reproducidosexperimentalmente. A pesar de ello y en el momento actual noestá completamente aclarado cual o cuales de estosmecanismos son responsables del efecto antineoplásico en elanimal de experimentación. Tampoco sabemos si estosmecanismos se pueden extrapolar a todas las formas químicasdel Se empleadas. De lo que no hay duda es que de los niveles altosde algunas formas químicas del Se dañan de una formasignificativa el metabolismo celular y provocan un efectoimportante en la inhibición de la proliferacióncelular. El hecho de que sea un anticarcinógeno muy efectivoen el animal de experimentación se debe probablemente a quelas formas químicas y las dosis utilizadas en el animal sonmuy distintas a las existentes en la alimentaciónhumana.
Otro de losmecanismos del efecto anticarcinógeno del Se propuestos essu función como antioxidante. El Se forma parte del sistemaenzimático glutatión peroxidasa selenio-dependiente,uno de los tres sistemas endógenos antioxidantes quedefienden a la célula del daño oxidativo provocadopor los radicales libres. Las pruebas de la intervención delos radicales libres en la génesis del cáncer sonfundamentalmente bioquímicas. 37-41 Aunque hasta el momento no hay datos epidemiológicos queestablezcan formalmente la relación entre el riesgo decáncer y el daño oxidativo en el hombre, eléxito obtenido con modelos animales justificó quedesde comienzos de esta década se hayan iniciado estudioslongitudinales en el mundo. 42, 43 Posiblemente es también necesario tener en cuenta, entreotras cosas, las diferencias existentes entre los sistemas dedefensa antioxidantes animal y humano.44
NUESTROSHALLAZGOS
En un estudiodirigido por Senra 7 nuestrogrupo estudió el comportamiento del Se sérico de 80enfermas de cáncer de mama (en diferentes estadios y dedistintas edades) y en 80 controles (40 de ellos eran mujeres sanasy otros 40 fueron enfermas con patologías crónicasdiferentes del cáncer). También se estudió elcontenido del Se de 43 muestras de tejido tumoral y peritumoralobtenidas en el momento de la intervención quirúrgicade enfermas de cáncer de mama. El tejido se fijó enformol (10% tamponado), se incluyó en parafina segúnlos procedimientos de rutina y los tumores fueron clasificadoshistológicamente de acuerdo con los criterios de laAFIP. 44a Se intentódeterminar las causas o mecanismos por los cuales se modifican losvalores séricos del Se y sus posibles aplicaciones en eldiagnóstico del cáncer de mama. Ladeterminación de Se plasmático y tisular serealizó mediante espectrofotometría deabsorción atómica en cámara degrafito.
Encontramosque los valores medios de Se sérico fueron más bajosen las 80 enfermas portadoras de cáncer de mama (X = 81,11µg/l; DS = 18,36) que en las 80 mujeres del grupo control (X= 98,55 µg/l; DS = 13,01) p < 0.001. Otros autoresobtuvieron resultados similares a los nuestros. 45-47 Otrohallazgo significativo fue que los valores medios de Sesérico de las 18 mujeres con cáncer de mama ensituación clínica de remisión completa (X =90,05 µg/l; DS = 14,9) no diferían de un modosignificativo de los del Se sérico de las mujeres sanas queintegraban el grupo control (X = 96,17 µg/l; DS = 12,27). Las12 mujeres con una clara progresión clínica de laenfermedad cancerosa mostraron unos valores medios de Se (X = 66,55µg/l; DS = 11,18) claramente inferiores a las controles nocancerosas y a las propias enfermas con cáncer (p <0.001). Las determinaciones de Se en las 43 muestras de tejidotumoral (cáncer de mama) dieron como resultado una media de1,0188 mg/kg (DS = 0,4801), mientras que la media en el tejido sanoperitumoral fue de 0,2607 mg/kg (DS = 0,1430). Se observó queel contenido de Se en el tejido tumoral es casi cuatro veces mayorque en el tejido normal de las mismas enfermas (p <0,001).
Estos datosnos sugieren que la actividad biológica del tumor es elfactor más importante en la desviación de los valoresséricos del Se. Si la alteración del Se séricofuese un fenómeno independiente de la actividadbiológica del tumor, o incluso previa al tumor, no sepodría explicar la casi normalidad del Se séricoobservada en mujeres en remisión completa. Lasituación de progresión clínica de laenfermedad apoya esta opinión, dado que a mayor actividadtumoral mayor disminución del Se sérico.
AunqueKrsnjavi y Dubravka 48 propusieron que la disminución del Se sérico enlas enfermas de cáncer de mama podría ser un marcadortumoral, en nuestra experiencia el Se carece de valor como pruebaúnica en el diagnóstico del cáncer de mama. Elvalor crítico de normalidad del Se fue elevado, los valoresde sensibilidad y especifidad fueron bajos, los pesosdiagnósticos positivo y negativo fueron inferiores a launidad y la curva ROC no alcanzó los valores consideradosadecuados para un buen test diagnóstico según elpatrón descrito por Weinstein. La única posibilidadpara su aplicación diagnóstica es integrarlo dentrode un amplio grupo de variables.
CONCLUSIONES
Posiblementesólo en zonas con poblaciones que muestran un nivel muy bajode Se sérico, como en Finlandia, por ejemplo, ladisminución del mismo juegue un papel en la génesisdel cáncer, pero no en nuestra zona ni en otras decaracterísticas similares. En nuestros hallazgos constatamosuna disminución del Se sérico en las enfermas decáncer de mama con respecto a las mujeres sanas que pareceser posterior a la aparición del cáncer, ya que lasenfermas en remisión completa no difieren de las mujeresnormales. Tampoco podemos considerar al Se como un buen marcadortumoral.
Hayevidencias bioquímicas de la intervención de losradicales libres en la iniciación, promoción yprogresión del cáncer, pero si el dañooxidativo es muy grande se inhibe la proliferación celularpor efectos citotóxicos, mientras que niveles másbajos de radicales libres pueden estimular la divisióncelular y promover el crecimiento tumoral. La relacióncaracterística entre los niveles de radicales y lapromoción tumoral puede explicar el hecho de que unatolerancia determinada al daño oxidativo (por aumento de laactividad antioxidante en el tumor) pueda conducir a un fenotipoproliferante 49 y talvez explique, en parte, el gran acúmulo de Se observado enel tejido tumoral. 7, 50
Dado que losvalores más bajos de Se sérico se dan en los casos deenfermedad en progresión clínica y de que el Setumoral parece alcanzar sus valores más altos en los tumoresmás agresivos, se deduce que el Se desciende cuando el tumorestá activo biológicamente, es decir, cuando hay unalto grado de proliferación tumoral. De acuerdo con lahipótesis de que la disminución sérica del Sesea posterior a la aparición del tumor es posiblemente elcontenido tumoral de Se uno de los factores más importantesdel descenso del Se en el suero de las enfermas cancerosas.Actualmente nuestro grupo trata de estudiar la correlaciónentre los niveles de Se tisular, el índice deproliferación celular y el grado de diferenciacióntumoral en el cáncer de mama.
