Evolución de los protocolos de desintoXIcación. De la desmorfinización a la desintoXIcación en programas de mantenimiento con metadona

Evolución de los protocolos de desintoxicación. De la desmorfinización a la desintoxicación en programas de mantenimiento con metadona

Evolution of the detoxification methods. From demorphinification to detoxification in methadone maintenance programmes

TERÁN PRIETO, A.

Unidad de Desintoxicación San Ricardo Pampuri. Palencia.

Correspondencia:

Dr. A. TERÁN PRIETO.

Unidad de Desintoxicación.

Centro Asistencial San Juan de Dios.

Apartado 66.

34080 Palencia.

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RESUMEN: Objetivo: describir la evolución de la desintoxicación de opiáceos desde la etapa clásica-desmorfinización-al momento actual-pauta de antagonización rápida ambulatoria.

Material y métodos: se analiza la información disponible en la literatura sobre las modalidades de desintoxicación de opiáceos, destacando aquellas que han significado avances importantes en este campo.

Resultados: distinguimos 2 tipos de protocolos de desintoxicación: los clásicos, de mayor duración, que utilizan agonistas opiáceos en pauta descendente (morfina, codeína, metadona, etc.) y los más actuales, de menor duración, que utilizan fármacos que actúan sobre los mecanismos fisiopatológicos del síndrome de abstinencia.

Conclusiones: los avances experimentados en el campo de la neurobiología a partir de la década de los cincuenta han posibilitado el descubrimiento de fármacos más eficaces en el tratamiento del síndrome de abstinencia de opiáceos mejorando sus condiciones generales y reduciéndose notablemente su duración.

PALABRAS CLAVE: Desintoxiación de opiáceos. Des-intoxicación ultracorta. Agonistas alfa 2. Naltrexona.

ABSTRACT: Objective: to describe the evolution of opiates detoxification from the classic stage to the present day.

Materials and methods: the information avaible in the literature about the ways of opiates detoxification is analysed, focusing on those whith have represented and important advance in this field .

Results: two types of detoxification methods are distinguished: the classic ones, of longer duration, which use opiate agonist in reduced dosage (morphine, codeine, methadone, etc.); and the modern ones, of shorter duration, which use drugs that act on the physiopathological mechanisms of withdrawal syndrome .

Conclusions: the advances made in the field of neurobiology from the 1950s have made it possible to find effective drugs for the treatment of opiate withdrawal syndrome improving its general conditions and notably reducing its duration.

KEY WORDS: Opiate detoxification. Ultra-short detoxification. 2 alpha agonists. Naltrexone.

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Introducción

Entendemos por desintoxicación al tratamiento aplicado a las personas dependientes de droga/s, de corta duración, basado en el cese de la administración de ésta/s y en la utilización de medicamentos que amortiguan el síndrome de abstinencia (SA); su objetivo principal es restablecer el equilibrio de los sistemas neurales alterados por el consumo crónico de la droga/s. Son múltiples las sustancias capaces de producir dependencia --neuroadaptación--* y, por tanto, capaces de generar un síndrome de abstinencia tras su supresión. Por razones de extensión hemos limitado nuestra exposición a los derivados del opio (opiáceos).

El tratamiento del SA debido al uso crónico de opiáceos es un problema tan antiguo como la propia sustancia de la que derivan. El aislamiento de la morfina por Serturner en 1805 supuso un salto cualitativo importante que abrió la puerta al uso de una sustancia química pura, más potente, y a la posibilidad de utilizar vías diferentes a la oral/fumada obligadas hasta ese momento por la naturaleza vegetal de la sustancia. La jeringa hipodérmica de Wood y Pravad (1853) contribuyó a este cambio de vía y a que se generalizase su uso como analgésico en las Guerra Civil Americana (1861-1865) y más tarde en la confrontación franco-prusiana (1870-1871), convirtiéndose en el remedio «mágico» de amputados, heridos por metralla, etc. A la finalización de estas contiendas se observó cómo el uso indiscriminado de esta droga era la causante de la primera toxicomanía yatrogénica conocida --morfinomanía-- que por sus orígenes fue conocida como «enfermedad del soldado». Poco tiempo después se realizaron los primeros intentos de abordaje y tratamiento de esta enfermedad. Entre ellos destacaron los de Bentley o el propio Freud, partidarios del uso de cocaína en el tratamiento del SA; Levinstein Brissand y Magnan propugnaron que la permanencia 72 horas en una celda acolchada era el procedimiento más adecuado. Tan sorprendentes como los anteriores fue el uso de heroína tras ser sintetizada por Dresler en 1874 amparada en su inocuidad y la incapacidad para generar dependencia.

Hasta bien entrado en siglo XX la morfina fue el opiáceo fundamental en la demanda de tratamiento, razón por la que la mayor parte de los protocolos de desintoxicación fueran curas de desmorfinización. Fue a raíz de los movimientos contraculturales de los años sesenta cuando junto al consumo de todo tipo de drogas ilegales la juventud contestataria de la época optó por el consumo de heroína desplazando a la morfina de la demanda asistencial. En cualquier caso, la evolución de los protocolos de desintoxicación desde la morfina a la heroína, sin olvidar el resto de los opiá-ceos, se sustenta en 4 modelos farmacológicos fundamentales:

-- El propio opiáceo objeto de la dependencia (morfina, heroína, codeína, metadona, etc.) en pauta de reducción progresiva de la dosis administrada.

-- Fármacos que producen tolerancia cruzada con la droga causante de la dependencia, aunque con menor poder adictógeno que ella.

-- Fármacos que actúan sobre el substrato anatómico y los mecanismos fisiopatológicos de expresión del SA.

-- Fármacos sin una implicación directa sobre los mecanismos fisiopatológicos que actúan únicamente aliviando los síntomas.

Etapa clásica

Desmorfinización

Tras unos desafortunados primeros tratamientos del SA de la morfina asistimos a finales del XIX y principios del siglo XX a los primeros intentos de sistematización de los métodos de desmorfinización. La preocupación por reducir los tiempos y mejorar las condiciones de tratamiento ha sido una constante a lo largo de los años, razón por la que desde los primeros momentos se desarrollaron técnicas o protocolos de desmorfinización de diferente duración: lenta, rápida y brusca.

Desmorfinización lenta

Recomendado, entre otros, por Krafft-Ebing, solía reservarse a casos rebeldes o de larga evolución. La pauta consistía en la adicción progresiva y creciente de cloruro sódico en sustitución de la morfina²² (tabla I).

 

Tabla I. Método lento de desmorfinización.
Día I	Diez	Centigramos de morfina		En ampollas 0,03 cc
Día II	Nueve	Centigramos de morfina	Uno	De cloruro sódico
Día III	Ocho	Centigramos de morfina	Dos	De cloruro sódico
Día IV	Siete	Centigramos de morfina	Tres	De cloruro sódico
Día V	Seis	Centigramos de morfina	Cuatro	De cloruro sódico
Día VI	Cinco	Centigramos de morfina	Cinco	De cloruro sódico
Día VII	Cuatro	Centigramos de morfina	Seis	De cloruro sódico
Día VIII	Tres	Centigramos de morfina	Siete	De cloruro sódico
Día IX	Dos	Centigramos de morfina	Ocho	De cloruro sódico
Día X	Uno	Centigramos de morfina	Nueve	De cloruro sódico
Día XI			Diez	Centrigramos de clo ruro sódico

En otras ocasiones la morfina era sustituida por demerol (meperidina) que tras ajustarse a la dosis correspondiente de morfina se reducía progresivamente a lo largo de 8 días (1/4 toma/día), complementándose con dosis de insulina a subcoma (método de Sakel) en los períodos finales de supresión.

Desmorfinización rápida

El método anterior de desmorfinización tenía una duración en torno a 10-12 días, motivo por el que Sollier sobre la base de experiencias realizadas por Erlenmeyer o Mattison desarrolló un modelo rápido, consistente en comenzar el tratamiento reduciendo a la mitad o a la tercera parte la dosis que el morfinómano declaraba y repartirla en 3 dosis diarias. En días sucesivos se disminuían el número de inyecciones o la dosis de éstas hasta alcanzar el punto cero²².

Dermorfinización brusca

Defendida por autores como Bonhoeffer, Meayer, Fraenkel, etc., fue el método más utilizado por los psiquiatras de principios de siglo. Consistía en la supresión brusca de la morfina y el abordaje sintomático del SA. La inquietud psicomotriz se calmaba con la administración de bromuros y baños calientes prolongados, el insomnio con luminal o somníferos. Todo lo anterior se complementaba con la administración de cardiotónicos y el reposo en cama. En otros casos la sintomatología era tratada con el método denominado de narcosisterapia, consistente en el uso de hipnóticos (barbitúricos). Entre los protocolos más utilizados destacamos el de Speer, que combinaba luminal + escopolamina o el de Szentivanyi, mejor sistematizado que el anterior y que utilizaba el ácido isobutil-bromopropenil-barbitúrico²² (tabla II).

 

Tabla II. Método de desintoxicacion de Szentivanyi (1935). Administración de pernocton (ácido isobutil-bropropenil-barbitúrico).
Día	Hora	Fármacos
Primero	18 horas	50 cc de aceite de ricino.
	11 horas	Enema evacuatorio.
	12 horas	Dos ampollas de pernocton i.v. (5 minutos).
	20 horas	Dos ampollas de pernocton i.v (5 minutos).
Segundo	18 horas	Dos ampollas de pernocton i.v.
	20 horas	Dos ampollas de pernocton i.v.
Tercero	18 horas	Una ampolla de pernocton i.v.
Se complementa: dieta absoluta (agua de limón) y tónicos cardíacos si precisa.

Etapa moderna

Los avances experimentados en el campo de la neurobiología a partir de los años cincuenta y su gran desarrollo en los setenta/ochenta, entre otros: el uso de nalorfina como antídoto en el envenenamiento por opiáceos (Eckenhoff, 1951), la nalorfina como precipitador del SA de opiáceos (Wikler, 1953), los mecanismos de recompensa del cerebro (Olds y Milner, 1954), los receptores opiáceos (Pert, Suyder, Simon y Terenius, 1973), etc., supusieron un cambio sustancial en el conocimiento de las estructuras neuroanatómicas relacionadas con la adicción a los opiáceos, de su funcionamiento; origen de una nueva concepción en el abordaje del SA. Los métodos tradicionales basados en la sustitución de la morfina/heroína por otros opiáceos: dextropropoxifeno, metadona, buprenorfina, codeína, etc., en pauta descendente o el abordaje sintomático: neurolépticos, analgésicos, ansiolíticos, etc., se han mantenido hasta nuestros días, aunque perdiendo protagonismo frente al abordaje «fisiopatológico», especialmente a partir de los trabajos de Gold (1973), que utilizó la clonidina --agonista adrenérgico alfa 2-- sobre la hipótesis de que muchos signos y síntomas del SA de opiáceos están mediados por el locus coeruleus con una importante cantidad de receptores adrenérgicos alfa 2 (hiperactividad del locus coeruleus).

Pautas de desintoxicación corta

La clonidina controla las manifestaciones clínicas del SA, disminuyendo la actividad de las neuronas noradrenérgicas a través de la estimulación de los receptores adrenérgicos alfa. Su mecanismo de acción se completa con la estimulación de estos receptores en los terminales noradrenérgicos y colinérgicos presinápticos del sistema nervioso autónomo, donde la inhibición de la liberación del neurotransmisor es la responsable de la atenuación de otras manifestaciones típicas de la abstinencia de opiáceos. No exenta de efectos secundarios: sedación, hipotensión, etc., llevó a autores como Schuber¹⁹ a utilizar otros agonistas adrenérgicos alfa (guanfacina) igualmente eficaces pero con menos efectos colaterales. En el momento presente la guanfacina ha sido retirada del mercado, motivo por el que, a pesar de haber sido utilizada en múltiples protocolos de desintoxicación corta/ultracorta, ha sido sustituida por la clonidina. Los primeros protocolos con agonistas alfa 2 (clonidina, guanfacina) tenían una duración entre 10-12 días, ajustándose la pauta de tratamiento según el peso del sujeto y la dosis de heroína declarada. En todos ellos se partía de la supresión radical del opiáceo, pudiéndose administrar otros fármacos que complementasen la pauta de desintoxicación, principalmente benzodiacepinas e inductores de sueño (tablas III y IV).

 

Tabla III. Asignación de protocolo clonidina/guanfacina. Por peso/consumo declarado.
Peso (kg)	Consumo bruto de heroína últimos 30 días	Pauta de tratamiento
¾ 60	< 250 mg	Tipo 1
¾ 60	> 250 mg; < 1.000 mg	Tipo 2
¾ 60	>= 1.000 mg	Tipo 3
>= 60	< 250 mg	Tipo 4
>= 60	> 250 mg; < 1.000 mg	Tipo 5
>= 60	>= 1.000 mg	Tipo 6

 

Tabla IV. Protocolo de desintoxicación con clonidina.
Día	Tipo 1	Tipo 2 y 4	Tipo 3 y 5	Tipo 6
11	0-1-2	0-2-2	0-2-3	0-3-3
12	1-1-2	2-1-2	2-2-2	2-2-3
13	2-2-2	2-2-3	3-2-3	3-3-3
14	2-2-2	2-2-3	3-2-3	3-3-3
15	2-2-2	2-2-3	3-2-3	3-3-3
16	1-1-1	1-1-2	2-1-2	2-2-2
17	^1/2-^1/2-^1/2	^1/2-^1/2-1	1-^1/2-1	1-1-1
18	P-P-^1/2	^1/2-P-^1/2	^1/2-^1/2-^1/2	^1/2-1-^1/2
19	P-P-P	P-P-^1/2	^1/2-P-^1/2	^1/2-^1/2-^1/2
10	P-P-P	P-P-P	P-P-^1/2	P-P-^1/2
11	P-P-P	P-P-P	P-P-P	P-P-P
12	P-P-P	P-P-P	P-P-P	P-P-P
Comprimidos de 0,150 mg.

Unos años antes (1973), Blachly¹ había apuntado que la administración de naloxona, aunque precipitaba e incrementaba la sintomatología del SA de opiáceos, reducía la duración del mismo. Ambos descubrimientos supusieron el desarrollo de experiencias con distintos protocolos en los que se sumaban un agonista adrenérgico alfa más un antagonista: Riordan y Kleber¹⁸, Charney⁴, Kosten¹⁰, Vining²⁰, Loimer¹³, etc. Realizados tanto en régimen de hospitalización como ambulatorio, tenían como características fundamentales el tratarse de métodos seguros y eficaces, a la vez que disminuían el tiempo empleado en la desintoxicación y permitían iniciar programas con antagonistas de forma inmediata. Con los matices propios de cada autor, la asociación agonista alfa + antagonista sigue el modelo reflejado en la tabla V.

 

Tabla V. Asignación de pro.
Hora	Fármaco	Vía	Dosis
			Primer día	Segundo día	Tercer día
8:00	Metoclopramida	Oral	10 ml (2 cucharadas)
8:30	Clonidina 150 mg	Oral	1 comprimido
	Diazepam 10 mg	Oral	1 comprimido
9:00	Naloxona 50 mg	Intramuscular	0,4 mg (1 ampolla)
	Clonidina 150 mg	Oral	^1/2-1 comprimido	^1/2-1 comprimido	0- ^1/2 comprimido
	Diazepam 10 mg	Oral	1 comprimido	1 comprimido	1 comprimido
10:00	Naltrexona 50 mg	Oral	^1/4 comprimido	^1/2 comprimido	1 comprimido
14:00	Clonidina 150 mg	Oral	^1/2-1 comprimido	^1/2 comprimido	0- ^1/2 comprimido
	Diazepam 10 mg	Oral	1 comprimido	1 comprimido	1 comprimido
22:00	Clonidina 150 mg	Oral	^1/2-1 comprimido	^1/2 comprimidp
	Diazepam 10 mg	Oral	1 comprimido	1 comprimido	1 comprimido
	Lormetazepam 2 mg	Oral	^1/2-1 comprimido	^1/2-1 comprimido	^1/2-1 comprimido
Si vómitos: metoclopramida oral (10 ml) o i.m. (10 mg). Si diarrea: loperamida 2 mg. Dieta astringente.

Loimer et al¹⁴ en el año 1990 introdujeron cambios en el protocolo anterior logrando reducir el período de desintoxicación a 48 horas. Para ello inducían a la anestesia con un barbitúrico (methohexitone) al que se sumaba el antagonista de opiáceos. Este modelo precisaba de intubación y ventilación asistida. Poco tiempo después este mismo autor¹⁶ sustituyó el methohexitone por una benzodiacepina de vida media corta (midazolam), consiguiendo un protocolo más seguro que el anterior, especialmente por la posibilidad de reversión con antagonistas de las benzodiacepinas: flumazenil.

Pautas de desintoxicación ultracorta

El año 1994 supuso un nuevo avance en el campo de la desintoxicación de opiáceos gracias a los trabajos de Gossop y Legarda¹², que apoyados en las experiencias comentadas con anterioridad en las que se asociaban antagonistas de opiáceos con agonistas adrenérgicos alfa 2 (clonidina) y una benzodiacepina induciendo anestesia, presentan un nuevo protocolo de desintoxicación denominada ultra-rápida (Urod) que tiene lugar en la unidad de cuidados intensivos durante 24 horas. Estas mismas experiencias también sirvieron para que en nuestro país Gutiérrez et al⁹ desarrollaran un protocolo, consistente en utilizar por vía oral y de forma simuntánea al iniciarse el tratamiento: clonidina, midazolam y ondansetrón, para a continuación realizar la antagonización con naltrexona vía oral y una segunda con naloxona vía subcutánea de acuerdo a las pautas que figuran en la tabla VI, tratamiento de 12 horas de duración y realizado en la unidad de día de un hospital general.

 

Tabla VI. Protocolo de desintoxicación ultracorta.
Hora	Fármaco	Intervalo de dosis (mg)	Dosis medias empleadas (mg)	Vías
19:00	Midazolam	28-56	41,5	Oral
	Ondansetron	4-8	5,4	Oral
	Clonidina	0,300	0,300	Oral
19:15	Naltrexona	50	50	Oral
19:30	Naloxona	0,4-0,8	5,4	Subcutánea
21:30	Ondansetron	4-8	5,4	Oral
	Naltrexona	50	50	Oral
Si epigatralgias: ranitidina. Si vómitos: metoclopramida. Si diarreas: hidratación. Si cefalea: paracetamol. (Gutiérrez M., et al.)

Un salto cualitativo importante supusieron los trabajos de Carreño et al^2,3, quienes desarrollaron protocolos con el mismo modelo y estructura farmacológica, pero a nivel ambulatorio. Tras la experiencia acumulada a lo largo de 2 años en los que se ajustó y perfeccionó el protocolo se han venido realizando bajo la denominación de PIR (pauta de inducción rápida) o el más actual de pautas de antagonización rápida (tabla VII).

 

Tabla VII. Pauta de antagonización rápida ambulatoria.

Primera toma

-- Hora: 0 horas.

-- * Famotidina, 40 mg (1 comprimido).

-- * Ondasetron, 12 mg (3 comprimidos).

-- * Loperamida, 4 mg (2 comprimidos).

-- * Midazolam, 22,5 mg (3 comprimidos).

-- * Cloracepato dipotásico, 50 mg (1 comprimido).

-- * Clonidina, 0,450 mg (3 comprimidos).

=-- Esperar 45 minutos.

Segunda toma

-- Hora: 0,45 horas.

-- * Metoclopramida, 10 mg (1 comprimido).

-- * Naltrexona, 50 mg (1 comprimido).

Tercera toma

-- Hora: 1,45 horas.

-- * Clonidina, 0,300 mg (2 comprimidos).

-- * Metoclopramida, 10 mg (1 comprimido).

-- * Butilbromuro de hioscina, 20 mg (2 comprimidos).

Junto a los fármacos utilizados habitualmente en las pautas de desintoxicación ultracorta se ensayan otros nuevos como la lofexidina (agonista adrenérgico alfa), el propofol (agente anestésico intravenoso de acción ultracorta), somatostatina y octeotrida (inhibidores de la liberación de péptidos del sistema endocrino gastroenteropático y de la secreción intestinal de líquidos y bicarbonato), atropina (anticolinérgico/efecto antidiarreico) que intentan mejorar el desarrollo de los protocolos y evitar las complicaciones y/o efectos secundarios de los fármacos clásicos.

Recientemente una nueva vía de investigación en el campo de la desintoxicación ha sido abierta por Jiménez y Landabaso¹¹ con un protocolo ambulatorio en el que asocian dextropropoxifeno con un antagonista del calcio (nimodipino)(tabla VIII), con el que consiguen la desintoxicación de heroína en una semana.

 

Tabla VIII. Pauta de desintoxicación dextropropoxifeno-nimodipino
Día	Dextropropoxifeno	Nimodipino
1	1-1-1	2-2-2
2	1-1-1	2-2-2
3	1-1-1	2-2-2
4	1-0-1	2-2-2
5	1-0-1	2-2-2
6	0-1-1	2-2-2
7	0-0-0	2-2-2

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* Neuroadaptación: estado producido por la acción repetida de una sustancia psicoactiva sobre las células neuronales que provoca en éstas una serie de cambios: alteración del número de receptores, de su sensibilidad, de la actividad de las enzimas intracelulares, etc., destinadas a recuperar el nivel de funcionamiento previo a la acción de la sustancia. Es un mecanismo homeostático. Una vez producida la neuroadaptación, si el sujeto deja de consumir la droga se produce una nueva alteración de la actividad neuronal, base del síndrome de abstinencia⁵.

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Bibliografía

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