Introducción
En los últimos años el gamma hidroxibutirato (GHB) ha ganado popularidad como droga de abuso debido principalmente a su habilidad para producir estados de euforia, relajación, un incremento en la sociabilidad y sexualidad y una desinhibición parecida a aquélla producida por el etanol. La droga, que es un depresor del sistema nervioso central, es conocida comúnmente por una serie de nombres entre los que se encuentra «éxtasis líquido», el más conocido en castellano, y otros en inglés: liquid X, liquid E, Grevious Bodily Harm, utilizando un juego de palabras con sus siglas, y Salty Water, debido al ligero sabor salado que presentan sus preparaciones líquidas para consumo oral.
En España se empezaron a detectar problemas relacionados con el consumo de GHB recientemente registrándose durante 2001 un total de 28 urgencias médicas con mención del GHB (constituyendo esto un 1,3% de todas las urgencias por reacción aguda a drogas) (Informe del Observatorio Español sobre Drogas, noviembre 2002). La totalidad de las urgencias se produjeron en la ciudad de Barcelona. En la mayor parte de estos casos se hace mención del uso conjunto de otras drogas como el alcohol (50%), la 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) (28,6%) o la cocaína (17,9%). Existe poca información sobre la tendencia reciente en el consumo de esta droga, aunque datos europeos apuntan a que éste podría haber aumentado entre los años 2000 y 2003 en subgrupos de la población y haber experimentado un ligero descenso a partir de esta fecha.
La droga se sintetizó por primera vez en 19601 como un análogo del neurotransmisor ácido gamma amino-butírico (GABA) con capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y con efectividad por vía oral2. Debido a su habilidad para inducir tanto el sueño como coma reversible se explora su potencial como anestésico. Sin embargo, el bajo efecto analgésico, la alta frecuencia de vómitos y la capacidad para producir convulsiones han limitado su uso como anestésico.
A principios de la década de los noventa, el GHB fue introducido en el mercado estadounidense de venta sin receta como suplemento alimenticio en tiendas de productos naturales y herbolarios para el tratamiento de la ansiedad, el insomnio, para ayudar en la retirada de drogas y alcohol y para atletas y culturistas. Su introducción fue seguida rápidamente de informes sobre efectos adversos3 lo que llevó a finales de 1990 a una prohibición por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de su venta para uso humano, excepto en el caso de ensayos clínicos y bajo prescripción médica. En marzo de 2000, la FDA incluyó al GHB en la Lista I de Sustancias Controladas como compuesto sin utilidad médica (Placement of gamma-butyrolactone in List I of the controlled substances act 21 U.S.C. 802 [34]. Drug Enforcement Administration, Justice. Final Rule. Fed Regist. 200065[79]:21645-7). En marzo de 2001 fue incluida en la Lista IV de la Convención de Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas, por lo que en todos los países europeos está controlada por la legislación psicotrópica vigente (http://www.emcdda.europa.eu/publications/online/ar2007/en/new-drugs#fn-1-1-1-8_2_0_0_0_0-2-0-1_138).
Desde su prohibición la producción de GHB se ha llevado a cabo en laboratorios clandestinos utilizando recetas caseras de fácil acceso, lo que conlleva un riesgo adicional debido a la posible presencia de sustancias químicas tóxicas en el producto final.
El GHB se presenta habitualmente como un líquido incoloro, sin olor y con apenas sabor, si acaso un ligero sabor salado que resulta fácil de enmascarar con otras bebidas como el alcohol. Estas características, en conjunto con el efecto amnésico e hipotónico de la droga, son especialmente preocupantes ya que existen evidencias del uso de esta droga en casos de agresión sexual o date-rape4.
En el año 2002 la FDA aprobó el uso de GHB para pacientes con narcolepsia que presentan además cataplejía. Únicamente para esta indicación se incluye la preparación comercial (Xyrem®) en la Lista III de Sustancias Controladas para uso médico, mientras que el uso ilegal de GHB sigue controlado y penalizado por la Lista I (http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2002/ANS01157.html). Más recientemente, en junio de 2005, el Comité de Productos Medicinales para Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) también autorizó la comercialización de Xyrem® en los estados miembros para esta misma indicación (http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/xyrem/xyrem.htm). Otros estudios muestran un posible papel terapéutico para el tratamiento de los síntomas de la retirada de alcohol y opiáceos, sin embargo, cabe reseñar que los datos existentes aún son pocos e incompletos y por tanto requieren confirmación5-7.
El GHB que es un ácido graso de cadena corta presente en el cerebro mamífero (fig. 1)8 que fue identificado por primera en el cerebro humano en 19639. El GHB es sintetizado durante el metabolismo del neurotransmisor GABA por vía de un producto intermediario, el semialdehído succínico (SSA) mediante la enzima SSA reductasa (fig. 2)10. Sin embargo, existen estudios que ponen en duda que el GHB provenga prioritariamente de GABA. Una marcada reducción en los niveles del GABA en el cerebro mediante la administración de inhibidores de glutamato descarboxilasa no afecta a los niveles de GHB11. Por otra parte, el GHB está presente en tejidos periféricos como corazón, riñón y músculo a concentraciones más altas que GABA, sugiriendo un posible origen extraneuronal12,13. Se ha sugerido que otro compuesto presente en el cerebro, 1,4-butandiol, podría dar lugar a GHB mediante la acción de alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidrogenasa11,14.
Figura 1. Estructura química de GHB y GABA.
Figura 2. Biosíntesis de GHB en cerebro. La figura muestra las posibles vías de síntesis de GHB: 1. conversión de gamma-butirolactona a GHB en la periferia mediante lactonasa periférica; 2. conversión de 1,4-butandiol a GHB en cerebro mediante alcohol deshidrogenasa; 3. metabolismo de GABA mediante GABA transferasa mitocondrial (GABA-Tm) o citosólica (GABA-Tc) a SSA.Tomada de Maitre M10.
Administrado por vía oral, el GHB se absorbe rápidamente15 y los efectos son evidentes a los 15 minutos, llegando a niveles plasmáticos máximos, dependiendo de la dosis16, entre 30 y 60 minutos después de su consumo2. No se une significativamente a proteínas plasmáticas16. Dentro del rango terapéutico, GHB exhibe una farmacocinética no lineal. En dosis bajas de 12,5 mg/kg la vida media es de 20 minutos2, siendo ésta más larga en dosis más altas16. La eliminación de GHB es principalmente por metabolismo a dióxido de carbono17. Únicamente un 2-5% es eliminado en la orina.
Efectos farmacológicos
Los efectos farmacológicos más importantes del GHB en seres humanos son aquellos producidos por depresión del sistema nervioso central. Éstos se manifiestan de forma dosis-dependiente con dosis bajas de 10 mg/kg, produciendo amnesia e hipotonía de la musculatura esquelética debido a la depresión de neuronas de la médula espinal17. En dosis intermediarias de 20-30 mg/kg GHB facilita una secuencia normal de sueño no-REM (movimiento rápido de ojos), conocido también como sueño de onda lenta, y de sueño REM18.
Facilita la llegada a sueño no-REM e incrementa el tiempo de los estadios 3 y 4, reduciendo la duración del estadio 1. Además, parece facilitar la llegada al sueño REM19 o al menos la eficiencia de este sueño20, por lo cual parece tener utilidad en el tratamiento de la narcolepsia21,22 (http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2002/ANS01157.html).
La anestesia aparece en dosis más altas, en torno a 50 mg/kg, y en dosis mayores se produce un estado de coma profundo y reversible de una duración aproximada de 2 horas17.
A nivel del sistema cardiovascular, la administración de GHB produce una bradicardia moderada, una reducción en el volumen sistólico y en el gasto cardíaco, además de una reducción en la frecuencia respiratoria23.
El incremento en el sueño de onda corta conlleva un incremento en la liberación de la hormona del crecimiento, lo cual parece ser responsable de la asociación de la droga con efectos anabolizantes24. Sin embargo, no parece haber evidencia de un incremento en la masa muscular ni en el catabolismo de grasas25.
Efectos adversos
GHB exhibe una curva dosis-respuesta de pendiente alta, lo que conlleva la aparición de efectos adversos con un aumento pequeño en la dosis. Los principales efectos adversos se centran en el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio; la droga no parece afectar ni al sistema hepático ni al renal17,21. En su mayor parte los efectos adversos son agudos, apareciendo en los 15 minutos posteriores al consumo y remitiendo al cabo de 7 horas.
Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central constituyen la mayor parte de los informes de reacciones tóxicas agudas tras el consumo de GHB. Éstos aparecen incluso en dosis bajas entre 25-50 mg/kg16, manifestándose como adormecimiento, mareos y en algunos casos vértigo y cefaleas15. En dosis más altas se puede llegar a un estado de coma (sin verse afectado el sistema de activación reticular), que aparece rápidamente tras el consumo de la droga pero el cual resuelve también rápidamente y al parecer completamente26.
En lo que se refiere al sistema cardiovascular, el GHB, tanto en situaciones de sobredosis3 como en su uso como inductor de anestesia17,23, produce bradicardia, habiéndose descrito casos de ritmo cardíaco por debajo de 55 pulsaciones por minuto y en algunos casos hipotensión.
Depresión respiratoria, dificultad al respirar y apnea son los principales efectos adversos sobre el sistema respiratorio descritos tras el consumo de GHB3,17,27.
Cabe reseñar que el efecto depresor del GHB se ve aumentado por el consumo conjunto de la droga con etanol, de tal forma que la toxicidad es mayor que aquélla de cada droga consumida sola28.
Por otra parte, GHB produce efectos sobre el sistema visual como miosis y pupilas no-reactivas a la luz, efectos gastrointestinales como náuseas y vómitos, efectos motores tales como movimientos clónicos y temblor incontrolado3,17, además de una ligera hipotermia27.
En ocasiones el uso de GHB puede dar lugar a una serie de síntomas psicopatológicos tales como hostilidad, beligerancia y agitación. Se han descrito, además, casos de aparición de síntomas psiquiátricos como delirio, paranoia, depresión y alucinaciones29.
Agradecimientos
La elaboración de este artículo está financiada por el Instituto de Salud Carlos III, Red de Trastornos Adictivos (RD06/0001/0006).
La autora declara que no existe conflicto de intereses.
Correspondencia:
E. O'SHEA
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense.
Avda Complutense s/n.
28040 Madrid. España.
Correo electrónico: estheros@farm.ucm.es
Recibido: 21-05-2008
Aceptado para su publicación: 28-06-2008