Introducción
La naltrexona sesintetizó en 1963 cumpliendo los requerimientos de unantagonista opioide potente y activo por vía oral y suposible utilidad para el tratamiento de los adictos aopiáceos se sugirió a partir de la descripcióndel síndrome de abstinencia condicionado y de los primerostrabajos con ciclazocina1-3. Posteriormente se hasugerido un papel del sistema opioide endógeno en lavulnerabilidad al alcoholismo4-6. Así, la mayoractivación opioide y mayor refuerzo obtenido por el consumode alcohol en personas de riesgo incrementa la probabilidad deldesarrollo de alcoholismo7.
Los ensayosclínicos disponibles sobre el uso de naltrexona en ladependencia de alcohol son concordantes entre ellos y consistentescon los estudios en animales, apoyando la implicación delsistema opioide en la dependencia de alcohol y la eficacia de lanaltrexona en ésta8,9. Estos autores recomiendansu uso como tratamiento complementario a otras modalidadespsicoterapéuticas, resultando especialmente efectivo enaquellos sujetos que tenían algún consumo de alcoholdurante el tratamiento, pues disminuía el deseo de sucesivasingestas. Por lo tanto, estos estudios que llevaron a laaprobación por la FDA norteamericana en 1994 del uso denaltrexona en la dependencia de alcohol, dan sustento a sueficacia, pero los estrictos criterios de selección, la altaestructuración de los programas terapéuticos y loselevados niveles de motivación y cumplimiento deltratamiento limitan la extrapolación de los resultados a lassituaciones clínicas habituales. De esta forma, el estudiode Volpicelli et al10 en condiciones mássimilares a la clínica habitual, con sujetos másheterogéneos y una menor estructuración del programaterapéutico obtuvo resultados inferiores.
Se ha referidoque el agente ideal para el tratamiento farmacológico delalcoholismo debe: 1) Disminuir el «craving» para elalcohol. 2) Reducir la motivación a beber por disminuir lassensaciones placenteras asociadas al consumo. 3) Carecer de efectosadversos físicos relevantes o potencial adictivo. 4) Evitarinteracciones con el alcohol8,11. El uso de naltrexonaparece adecuarse mejor que otros fármacos a estasexigencias.
De cualquierforma, el tratamiento con naltrexona podría ser máseficaz para un subgrupo de alcohólicos decaracterísticas aún por delimitar. Volpicelli etal8 refieren que el alcoholismo es un trastornoheterogéneo y no es probable que un solo agente sea efectivopara todos los sujetos, y esta heterogeneidad puede resultar en unaamplia variabilidad de la respuesta a la naltrexona11.Los escasos trabajos disponibles sobre el tema, sugieren que larespuesta es mejor cuando existe un elevado «craving»inicial, mientras que con bajo «craving» puede sersuficiente el uso de psicoterapia12,13.
Porlo tanto, la escasez de estudios sobre el uso de naltrexona endependientes de alcohol en las condiciones clínicashabituales y en nuestro medio y, por otro lado, la falta depredictores de respuesta que permita asignar un paciente a lamodalidad terapéutica más adecuada para él,justifica el presente trabajo cuyo objetivo fue buscar factorespredictores de buena respuesta al tratamiento con naltrexona endependientes de alcohol.
Material ymétodos
Setrata de un estudio observacional, no controlado, prospectivo ymulticéntrico realizado en una muestra de pacientesprocedentes de 42 centros de tratamiento para el alcoholismo enEspaña (Anexo 1). Se incluyeron 234 pacientes, de los cualesse disponen de datos de evaluación final en 173 pacientes.El 47% procedían de centros específicos dealcoholismo, el resto de Unidades de Salud Mental, consultasambulatorias de hospital y otros. Los distintos investigadoresincluían a los pacientes en el programa de tratamiento quehabitualmente desarrollaban en su centro. La inclusión depacientes se llevó a cabo desde mayo de 1998 hasta marzo de1999.
Como criteriosde inclusión se usaron los siguientes: pacientes mayores de18 años con criterios de dependencia de alcohol segúnla CIE-1014, que no estuvieran en tratamiento dedeshabituación, dieran su consentimiento informado y nofuera esperable la pérdida de seguimiento por causas ajenasa su dependencia. Como criterios de exclusión seconsideraron los siguientes: embarazo, lactancia, mujeres en edadfértil sin métodos anticonceptivos adecuados,alteraciones significativas en las cifras de transaminasas, sujetosen tratamiento para la deshabituación alcohólica ocon más de un mes de abstinencia de alcohol, en tratamientopsicofarmacológico por otros trastornos y que éste nopudiera suprimirse, enfermedades orgánicas graves(hepatopatías o nefropatías severas) y dependencia deopiáceos o cocaína.
Para ladesintoxicación de alcohol se usó el tratamiento quehabitualmente empleaba el investigador, tanto en medio ambulatoriocomo hospitalario. Se consideró inicio del tratamiento connaltrexona y del estudio cuando el sujeto tomaba el primercomprimido tras un período de abstinencia de alcoholsuperior a 5 días. En ese momento se realizaba la entrevistabasal. Se administró 50 mg diarios de naltrexona en una solatoma, preferentemente bajo supervisión de su pareja oalgún familiar. Durante el estudio se permitió el usode hipnóticos, vitaminas y cualquier otra medicaciónpara alguna patología orgánica de base sin efectospsicoactivos. No se emplearon durante el seguimientobenzodiacepinas usadas sin fines hipnóticos,neurolépticos, antidepresivos, aversivos del alcohol,acamprosato, litio o carbamacepina. En caso de que alguno de estosfármacos estuviera indicado durante el estudio, el pacienteera excluido del mismo.
Se evaluaroncuatro visitas por paciente durante seis meses de seguimiento. Enla visita basal se valoraron los criterios de dependenciasegún la CIE-10, se recogieron variablessociodemográficas y de consumo, se realizaba una entrevistacon el EuropASI15, la Escala de la Intensidad de laDependencia al Alcohol (EIDA)16, la Clinical InstituteAssessment for Alcohol Scale revisada (Ciwa-Ar)17, laEscala de Evaluación de la Actividad Global(EEAG)18 y la Escala de Hamilton para ladepresión (HDRS)19 y se realizaba unaanalítica sanguínea. Las visitas segunda y tercera serealizaban al primer y tercer mes de tratamiento, valorando consumode alcohol, cumplimiento y tolerancia con el tratamiento. Al sextomes se realizó una valoración global de la eficaciadel tratamiento. Los efectos adversos ocurridos durante eltratamiento se recogieron mediante la escala UKUmodificada20. Como variable dependiente se usó larecaída en el consumo según los criteriosespecificados por Volpicelli et al8: cinco días omas de consumo continuado, cinco unidades de bebida estándar(UBE) o más al día o por ocasión o abandonopor causas desconocidas. De forma secundaria se usó lavariable consumo durante el tratamiento, según hubierabebido o no en alguna ocasión durante elseguimiento.
Serealizó un estudio descriptivo de las característicasde la muestra y de los resultados del tratamiento. Se usó laprueba de Kolmogorov Smirnov para valorar la normalidad de lasvariables cuantitativas. Se compararon mediante un análisisbivariante el grupo de dependientes de alcohol abstinentes a losseis meses con el grupo de los que recayeron, mediante la pruebaexacta de Fisher para las variables dicotómicas y mediantela «t» de Student o la prueba de Mann-Whitney para lasvariables cuantitativas. Las variables que resultaronestadísticamente significativas en este análisis yaquellas que eran clínicamente relevantes se incluyeron enun análisis de regresión logística siguiendouna estrategia por pasos, con la recaída como variabledependiente, para determinar factores predictores de buenarespuesta al tratamiento.
Resultados
En61 pacientes de los 234 incluidos no se disponía deevaluación final, por lo que se desconoce su estado final,así 173 pacientes se consideraron válidos para elanálisis (73,9%). De estos 173 sujetos, cinco pacientesabandonaron por efectos adversos, dos por ineficacia, cinco por noaceptación por parte del paciente, 15 por incumplimiento y20 por causas desconocidas. Las característicassociodemográficas y de consumo se recogen en la tablaI.
Tabla I. Características de la muestra yseveridad de la dependencia. | |
| Edad (años): media (d.e.) [rango] | 43,6 (10,96)[22-71] |
| Varones | 149 (86,1%) |
| Ausencia de patología médica | 108 (62,4%) |
| EEAG | Mediana: 63,5 |
| Duración consumo (años) | Mediana: 19,5 |
| Frecuencia de consumo: diario | 134 (77,5%) |
| Patrón consumo: solitario | 44 (25,4%) |
| Social | 45 (26%) |
| Mixto | 84 (48,6%) |
| Dosis promedio (UBE) | Mediana: 15 |
| Sujetos con períodos de abstinencia previos (> 1mes) | 103 (61,3%) |
| Craving (0-9) | Mediana: 7 |
| EuropASI: Área Médica | Mediana: 3 |
| Laboral | Mediana: 5 |
| Alcohol | Mediana: 7 |
| Drogas | Mediana: 0 |
| Legal | Mediana: 0 |
| Familiar | Mediana: 6 |
| Psiquiátrica | Mediana: 2 |
| EIDA Total: media (d.e.) [rango] | 40,0 (19,3) [9-99] |
| CIWA-Ar | Mediana: 9,5 |
| HDRS: media (d.e.) [rango] | 14,5 (8,0) [0-40] |
Como tratamientos de desintoxicación se usaronclormetiazol en 44 pacientes (25,4%), benzodiacepinas en 42(24,3%), tiapride en 26 (15,0%) y otros en 27 (15,6%). En ladeshabituación se usaron como tratamientos complementarios ala naltrexona el apoyo psicológico en 123 sujetos (71,1%),los grupos de autoayuda en 46 pacientes (26,6%), terapiasconductuales en 35 (20,2%) y terapia familiar en 41 (23,7%). Estastres últimas se agruparon dentro de la categoría usode psicoterapia concomitante. Los hipnóticos se emplearon ennueve sujetos (5,2%). Se valoró la implicaciónfamiliar en el tratamiento considerando el número deconsultas acompañado de familiar o pareja, siendo alta(más de dos tercios de las visitas acompañado) en 84pacientes (57,1%), media en 26 (17,7%) y baja (menos de un tercio)en 37 pacientes (25,2%). El cumplimiento del tratamiento seconsideró completa en 94 pacientes (63,1%), casi toda(más del 80% de tomas) en 40 (26,8%), poco cumplimiento ennueve (6%) y errática (menos del 20%) en seis(4%).
Durante el seguimiento 79 pacientes de los 173 cumplieroncriterios de recaída, un 45,7% (IC al 95%: 38,1-53,4%) y 101pacientes de 170 tuvieron algún consumo de alcohol duranteel tratamiento con naltrexona (59,4%). En la tabla II y tabla IIIse recogen las variables asociadas con la presencia de consumo y derecaída durante el tratamiento. En la tabla IV se presentael mejor modelo de regresión logística predictivo dela recaída. La mayor severidad de la dependenciaalcohólica valorada por el EuropASI, el menor recurso amedidas psicoterapéuticas complementarias y el patrónno diario de consumo de alcohol fueron predictores negativos derecaída.
| Tabla II.Predictores de algún consumo de alcohol durante elseguimiento. | |||
| Consumen (n = 101) | No consumen (n =69) | ||
| EEAG* | Mediana: 60 | Mediana: 70 | |
| Psicoterapia** | Sí | 49 (52%) | 46 (48%) |
| No | 52 (67%) | 26 (33%) | |
| Implicaciónfamiliar** | Alta | 39 (47%) | 43 (52%) |
| Resto | 40 (63%) | 22 (37%) | |
| EuropASI: Areaalcohol** | Mediana: 7 | Mediana: 6 | |
| Cumplimiento* | Completo | 37 (39%) | 57 (61%) |
| Resto | 41 (75%) | 14 (25%) | |
*p< 0,001; **p < 0,05. Prueba de Mann-Whitney para variablescuantitativas y Prueba exacta de Fisher para variablescualitativas. | |||
| Tabla III. Predictoresde recaída durante el seguimiento. | |||
| Recaída (n =79) | No recaída (n =94) | ||
| EEAG* | Mediana = 60 | Mediana = 65 | |
| EuropASI-alcohol** | Mediana: 7 | Mediana: 6 | |
| Cumplimiento* | Completo | 28 (30%) | 66 (70%) |
| Resto | 29 (53%) | 26 (47%) | |
| Craving*** | Mediana = 7 | Mediana = 7 | |
| (U:2499,6) | (U:3494,5) | ||
| Psicoterapia**** | Sí | 37 (39%) | 58 (61%) |
| No | 42 (54%) | 36 (46%) | |
| Patrónconsumo* | Diario | 54 (40%) | 80 (60%) |
| Resto | 25 (64%) | 14 (36%) | |
*p< 0,01; **p < 0,001; ***p < 0,1; ****p < 0,05. Pruebade Mann-Whitney para variables cuantitativas y Prueba exacta deFisher para variables cualitativas. | |||
Tabla IV. Modelo de regresión logísticapredictivo de recaída. | ||||
| Nivel dereferencia | OR | IC (95%) deOR | p < | |
| Areaalcohol-EuropASI | 1,46 | 1,17-1,81 | 0,001 | |
| Psicoterapia | No | 0,32 | 0,13-0,79 | 0,05 |
| Patrónde consumo | Diario | 3,34 | 1,11-9,98 | 0,05 |
| Razón de verosimilitud = 25,1; g1 = 3; p <0,0001. | ||||
Discusión
Este es uno delos estudios naturalistas más amplio valorando el uso denaltrexona en la dependencia alcohólica, a excepcióndel de Croop et al21 dirigido a estudiar la tolerancia.El interés del presente trabajo radica en la escasez dedatos sobre los predictores de respuesta al tratamiento connaltrexona en el alcoholismo en las condiciones clínicashabituales. Los ensayos clínicos aleatorios presentan granvalidez interna, pero se producen en unas condiciones muycontroladas y existe una estricta selección de pacientes nohabituales en la clínica habitual. Así de esta forma,en el proyecto MATCH sólo un 39% de la muestra inicialtomó parte de él22. Cuando lasituación clínica está menos controlada, losporcentajes de buena respuesta suelen disminuir. Así eltrabajo de Volpicelli et al10 con un diseñomás naturalista obtuvo resultados inferiores con eltratamiento con naltrexona que su ensayo clínico anteriorcon un control de los pacientes más estricto y un programaterapéutico altamente estructurado8. Hay autoresque consideran útiles los estudios naturalistas condiseño «antes-después» como complementode los ensayos clínicos aleatorios, estudios estosúltimos que tienen la gran ventaja de controlar variables noevaluadas que pueden repercutir en losresultados23.
Otro aspecto deinterés del presente trabajo es el seguimiento de seismeses, ya que los datos de los ensayos clínicos se centranen la valoración a las 12 semanas (8, 9), de esta forma noestá establecido el tiempo óptimo de duracióndel tratamiento con naltrexona en dependientes de alcohol. Eltrabajo que más información aporta al respecto es elde O'Malley et al24, en cuyo seguimiento de seis mesestras la interrupción del tratamiento, observan que laeficacia se iba perdiendo con el tiempo y recomiendan prolongar eltratamiento en algunos sujetos.
Teniendo encuenta la heterogeneidad de los sujetos alcohólicos hay quesuponer diferencias en la respuesta a los distintos tratamientosdisponibles, siendo necesaria la identificación de subtiposde alcohólicos en los cuáles sean másefectivos un determinado tratamiento25-27. En eltratamiento con naltrexona del alcoholismo existen pocos trabajosque investiguen este tema. Se ha descrito que la respuesta es mejorcuando existe un elevado «craving»inicial28, presentando en este caso mayores diferenciasrespecto al placebo mientras que con bajo «craving»puede ser suficiente el uso de psicoterapia13. Nosotrosobservamos, por el contrario, que la mayor intensidad del«craving» tiende a asociarse con mayor riesgo derecaída, pero al no existir un grupo control no podemosextraer conclusiones sobre el comportamiento respecto al placebo.Esta variable se excluyó en el análisis multivariantedebido a su correlación con la severidad del área dealcohol del EuropASI.
La severidad dela dependencia alcohólica valorada por el EuropASI secomporta como un factor predictor, así pacientes másseveros pueden requerir de un tratamiento más intensivopsicoterapéutico y psicofarmacológico. Este criteriode severidad resulta de mayor interés pronóstico queotros usados como la puntuación del EIDA total o la medidapor la suma de los items diagnósticos de la CIE-10. En ladependencia de opiáceos, la mayor severidad de ésta,valorada por una serie de factores toxicológicos, prediceigualmente una peor evolución29.
Nuestros datosapoyan la utilidad de otras medidas psicoterapéuticascomplementarias a la naltrexona, los grupos de autoayuda, lastécnicas conductuales o la terapia familiar resultanbeneficiosos para conseguir la abstinencia de alcohol. Losdistintos investigadores incluían a los pacientes en elprograma de tratamiento que habitualmente desarrollaban en sucentro, siendo heterogéneas las técnicas usadas. Losensayos clínicos realizados apoyan el uso de la naltrexonaen el contexto de un programa de tratamiento lo másestructurado posible8,9, sin embargo, no hay datos sobrequé tipo de técnica psicoterapéutica puede sermás conveniente asociar ni de la eficacia de la naltrexonasin técnicas psicoterapéuticas complementarias. Losautores recomiendan que el uso de naltrexona se realice en elcontexto de un programa de tratamiento multimodal, en donde seincida en la importancia primordial del cumplimiento deltratamiento27. De igual forma, en los programas demantenimiento con naltrexona para dependientes de opiáceos,los resultados mejoraban cuando se asociaba con técnicasconductuales o terapia familiar30-32.
Los estudiosllevados a cabo hasta el momento concuerdan en señalar laimportancia del cumplimiento con el tratamiento con naltrexona. Lossujetos menos cumplidores con el tratamiento tienen másrecaídas en el consumo y en éstos las diferencias eneficacia del uso de naltrexona respecto al placebo son pocoevidentes10. Esto ha llevado a sugerir el diseñode medidas que favorezcan el cumplimiento23. De hecho,desde el inicio del uso de la naltrexona para el tratamiento dedependientes de opiáceos se refirió el escasocumplimiento con el tratamiento como una de sus mayoresdificultades34, a pesar de una elevada efectividadfarmacológica en el bloqueo de los efectos reforzantespositivos de los opiáceos. En el análisis bivariante,observamos que el peor cumplimiento con el tratamiento se asociacon las recaídas y con el consumo ocasional de alcoholdurante el seguimiento. Esta variable se excluye delanálisis multivariante por su correlación con el usode psicoterapia concomitante.
El patrónde consumo caracterizado por ingestas excesivas de forma ocasionalalternando con días de abstinencia, como el consumo de finesde semana, se comporta como un factor predictor negativo. Aunque noconocemos de otros hallazgos en este sentido para contrastarnuestros datos.
No observamosque la psicopatología concomitante valorada por elárea psicopatológica del EuropASI sea un factorpredictor. En una revisión sobre factores predictores deltratamiento en alcohólicos se refiere que cuando lasvariables psicopatológicas son investigadas éstas sonlas más influyentes en los criterios evolutivos, sobre todo,cuando las características socioeconómicas de lamuestra son homogéneas35. De esta forma, seobserva que la escala de severidad psicopatológica del ASIes uno de los mejores predictores de la retención en eltratamiento de los dependientes de opiáceos29,36.Los ensayos clínicos han usado la presencia de trastornospsiquiátricos comórbidos como criterio deexclusión, por lo que no es posible conocer la eficacia dela naltrexona en estos sujetos. La naltrexona tiene escasos efectossobre la psicopatología subyacente, por lo que,posiblemente, aquellos alcohólicos con síntomasdepresivos o ansiosos persistentes requieran de otros tratamientospsicofarmacológicos complementarios para mejorar losresultados. La diferenciación de subgrupos dealcohólicos, uno de mayor psicopatología y otro,más amplio, con mayor relevancia de factoressocioculturales37-40, puede ser relevante para lapredicción de la respuesta a los antagonistas opioides.Posiblemente en aquellos alcohólicos donde resultamás influyente el refuerzo positivo del alcohol para elmantenimiento de la conducta adictiva, el tratamiento connaltrexona resulte más efectivo. Por el contrario, enaquellos alcohólicos con más psicopatología debase sería menos efectiva. La falta de poder predictivo dela psicopatología en esta muestra puede deberse al bajonivel de psicopatología observada en la muestra (mediana dedos en área psicológica del EuropASI), dondeposiblemente el alto porcentaje de centros específicos dealcoholismo haya influido en que sea una muestra con escasacomorbilidad psiquiátrica, además de los criterios deselección que excluían alcohólicos querequerían tratamiento psicofarmacológico para nointerferir en la valoración de la respuestaterapéutica y, por otro lado, ha podido influir una falta deconsistencia entre los investigadores a la hora de evaluar esteaspecto. Por lo tanto, son necesarios estudios para delimitar laimportancia pronóstica de esta variable, incluyendoalcohólicos con trastornos psiquiátricoscomórbidos que constituyen un subgrupo importante depacientes.
Entre laslimitaciones de nuestro estudio hay que destacar la heterogeneidadde nuestra muestra, procedente de centros muy diversos, y de lostratamientos complementarios a la naltrexona usados, esa variedadde investigadores ha podido influir en una menor fiabilidadinterexaminador de las pruebas usadas, la falta deinformación de bastantes pacientes, la ausencia dealeatorización y la falta de grupo control que impidevalorar si los factores predictores de respuesta son generales parael tratamiento del alcoholismo o más específicos deltratamiento con naltrexona. Son necesarios más estudioscentrados en la búsqueda de predictores para tratamientosespecíficos del alcoholismo dada la presencia de nuevasalternativas terapéuticas con perfiles de accióndistintos, lo que repercutiría en una administraciónmás racional de estos tratamientos.
Agradecimientos
Soportefinanciero: este trabajo está subvencionado por DuPontPharma.
Anexo 1. Lista departicipantes
Abad Vila, Miguel.
Alvarez Díaz, César.
Barcells Olivero, M.a Mercè.
Beltrán Viciano, M. Angel.
Blanco Gregorín, Santa.
Blanco Miró-Granada, Javier.
Calle Fano, Ricardo
Canellas, Joan.
Cañuelo, Bartolomé.
Castro Alvarez, Francisco José.
Claro Torres, Evangelina.
Cuadrado, Pedro.
Díez Bouzas, Juan.
Espí Martínez, Fernando Luis.
Fernández Valdivieso, Elvira.
Fernández Alepuz, Román.
Ferré Amigo, Jordi.
García Gómez, José Antonio.
García López, Aurelio.
Guardia Serecigni, Josep.
Guerola Tadeo, Jorge.
García Usieto, Esther.
Hernández Santana,
Juan Francisco.
Marcos Navarro, Ana Isabel.
Markez Alonso, Juan Ignacio.
Martínez de Moretín Bara, Juan José.
Mosquera Nogueira, Jacinto.
Querejeta Ayerdi, Imanol.
Rabadán, José Luis.
Rojano, Pilar.
Sánchez Peña, Jorge.
Sanz, Juan.
Silva García, Amelia.
Verjano, Francisco.
Vilches Gutiérrez, Gonzalo.