Vacunas atenuadas (cold-adapted) de la gripe

Reina, J
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Estas esp&#237;culas estan formadas por la hemaglutinina &#40;HA&#41; y la neuraminidasa &#40;NA&#41; codificadas&#44; respectivamente&#44; por los genes 4 y 6&#46; La glucoprote&#237;na HA es la responsable de la interacci&#243;n del virus con el receptor celular &#40;&#225;cido si&#225;lico&#41; y por lo tanto su funci&#243;n es b&#225;sica en el inicio del proceso infectivo&#46; La glucoprote&#237;na NA es la responsable de la difusi&#243;n del virus hacia nuevas c&#233;lulas y de la hidr&#243;lisis de las secreciones mucosas del tracto respiratorio&#46; La disposici&#243;n externa de estas glucoprote&#237;nas en la estructura viral hace que sean los principales ant&#237;genos reconocidos por el sistema inmunitario del hu&#233;sped y que la respuesta humoral dirigida contra ellas sea la base del principal mecanismo de defensa del ser humano hacia esta infecci&#243;n viral&#46; Los anticuerpos formados contra estas glucoprote&#237;nas&#44; y en particular contra la HA&#44; son de tipo neutralizantes&#44; es decir que bloquean la capacidad del virus para unirse al receptor celular y por lo tanto iniciar el proceso infeccioso<span class="elsevierStyleSup">2-7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El virus gripal A se clasifica en diferentes subtipos en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas antig&#233;nicas de la HA y la NA&#46; Desde que se dispone de estudios sobre las caracter&#237;sticas antig&#233;nicas de los virus influenza A causantes de epidemias humanas&#44; se ha podido comprobar c&#243;mo en el siglo xx tan s&#243;lo tres subtipos han desencadenado epidemias de distribuci&#243;n mundial&#44; designadas como pandemias&#46; Estos virus fueron el subtipo H1N1 en 1918 &#40;gripe espa&#241;ola&#41;&#44; el H2N2 en 1957 &#40;gripe asi&#225;tica&#41; y el H3N2 en 1968 &#40;gripe de Hong Kong&#41;&#44; reapareciendo el subtipo H1N1 en 1977 &#40;gripe sovi&#233;tica&#41;&#44; de modo que a partir de ese a&#241;o coexisten y cocirculan en el mundo&#44; causando las diferentes epidemias anuales&#44; los subtipos H3N2 y H1N1<span class="elsevierStyleSup">8-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad s&#243;lo existen dos opciones &#250;tiles para el control de las epidemias de gripe&#44; la inmunoprofilaxis mediante vacunas y la quimioprofilaxis o terapia con f&#225;rmacos antivirales de demostrada eficacia frente a los virus de la influenza A y B &#40;amantadina&#44; rimantadina y los inhibidores de la neuraminidasa&#41;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;21</span>&#46; La vacunaci&#243;n de las personas o ni&#241;os de alto riesgo es en estos momentos la medida m&#225;s efectiva para reducir el impacto epidemiol&#243;gico de la gripe&#46; La vacunaci&#243;n ha demostrado ser una medida altamente coste-efectiva cuando va dirigida hacia aquellas personas que m&#225;s probablemente puedan desarrollar las complicaciones cl&#237;nicas de la infecci&#243;n&#46; Adem&#225;s de ello y teniendo presente que los ni&#241;os constituyen el principal grupo responsable de la introducci&#243;n y diseminaci&#243;n de la gripe en una determinada poblaci&#243;n&#44; la implantaci&#243;n de una estrategia vacunal que considere a esta poblaci&#243;n podr&#237;a tener importantes consecuencias epidemiol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Caracter&#237;sticas generales de las vacunas atenuadas</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas vivas o atenuadas de la gripe no est&#225;n todav&#237;a aprobadas de forma definitiva para su utilizaci&#243;n sistem&#225;tica&#59; sin embargo&#44; los diferentes estudios y ensayos cl&#237;nicos han demostrado su eficacia y efectividad en la inmunoprofilaxis frente a la gripe A y B de los adultos y ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">13-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen b&#225;sicamente dos razones principales por el inter&#233;s continuado en la utilidad y el empleo de vacunas vivas frente a la gripe&#46; En primer lugar&#44; las vacunas actuales inactivadas est&#225;n b&#225;sicamente recomendadas para aquellas personas con un riesgo elevado de padecer enfermedad gripal&#59; sin embargo&#44; en ellas no consiguen un grado de protecci&#243;n total&#44; aunque s&#237; aceptable&#46; Por el contrario&#44; las vacunas gripales atenuadas parecen aportar unas indicaciones nuevas ampliando de forma significativa la poblaci&#243;n diana a la que podr&#237;an ser recomendadas para su utilizaci&#243;n&#44; de modo que su aplicaci&#243;n determinar&#237;a una mayor cobertura vacunal&#44; con el consiguiente descenso de la morbilidad y la mortalidad globales de la enfermedad gripal<span class="elsevierStyleSup">6-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En segundo lugar&#44; la inducci&#243;n de inmunidad local en la mucosa del tracto respiratorio superior e inferior ha sido reconocida como uno de los principales mecanismos de defensa y protecci&#243;n frente a la mayor&#237;a de los pat&#243;genos respiratorios y&#44; en particular&#44; frente al virus de la gripe<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La infecci&#243;n inducida del tracto respiratorio con una vacuna gripal atenuada ser&#237;a el m&#233;todo m&#225;s eficiente de estimular de una forma directa este tipo de inmunidad&#46; Adem&#225;s&#44; es bien conocido que las infecciones del tracto respiratorio superior inducen una respuesta inmunol&#243;gica humoral local &#40;IgA&#41; y una inmunidad general &#40;IgG&#41;&#44; y por ello aportan protecci&#243;n frente a posibles infecciones diseminadas&#59; por otro lado&#44; tambi&#233;n inducen las respuestas inmunitarias de tipo celular&#44; lo que completa todo el espectro del sistema inmunitario frente a un proceso infectivo de naturaleza viral&#44; en la cual la inmunidad celular es&#44; en definitiva&#44; la responsable de la erradicaci&#243;n final de dicho proceso infeccioso<span class="elsevierStyleSup">4&#44;16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya es bien sabido&#44; una de las caracter&#237;sticas de los virus gripales&#44; y en particular del tipo A &#40;derivas antig&#233;nicas&#41;&#44; son las variaciones antig&#233;nicas que presentan de un modo continuo y que obligan a modificar casi anualmente la composici&#243;n de las vacunas inactivadas&#46; Por tanto&#44; a la hora de dise&#241;ar una vacuna gripal atenuada tambi&#233;n deber&#225; tenerse en cuenta esta caracter&#237;stica biol&#243;gica&#46; Desde el punto de vista pr&#225;ctico no es posible elaborar un proceso de atenuaci&#243;n con cada una de las diferentes variantes antig&#233;nicas del virus de la gripe A que existen o aparecen en la naturaleza a trav&#233;s de m&#250;ltiples pases en cultivos celulares o hu&#233;spedes heter&#243;logos&#44; proceso que se ha mostrado muy eficaz en la atenuaci&#243;n de otros virus&#44; como el de la varicela&#44; que apenas presentan variaciones antig&#233;nicas de forma natural&#46; Debido a ello hace falta una nueva estrategia de atenuaci&#243;n que permita la transferencia de genes de cada una de las nuevas cepas gripales que aparezcan a una cepa gripal receptora atenuada<span class="elsevierStyleSup">6-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales el sistema inmunitario responde frente a la infecci&#243;n por el virus gripal mediante la producci&#243;n de anticuerpos &#40;IgA e IgG&#41; dirigidos preferentemente contra las glucoprote&#237;nas HA y NA&#46; Por tanto&#44; en el proceso de atenuaci&#243;n por transferencia gen&#233;tica&#44; los genes 4 y 6 codificadores de estas glucoprote&#237;nas deben ser los que se transfieran a la cepa atenuada&#44; de modo que esta &#250;ltima aporte el resto del material gen&#233;tico ya establemente adaptado a la atenuaci&#243;n patol&#243;gica del virus<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Este proceso de transferencia gen&#233;tica es factible&#44; y adem&#225;s t&#233;cnicamente sencillo&#44; debido fundamentalmente al hecho de que los virus gripales se caracterizan por poseer un genoma segmentado en genes independientes y f&#225;cilmente manipulables&#46; Mediante este simple procedimiento se consigue reactualizar antig&#233;nicamente&#44; y gen&#233;ticamente&#44; la cepa gripal receptora y ya adaptada a un crecimiento y virulencia estables&#46; La clave de este proceso de atenuaci&#243;n por transferencia gen&#233;tica es la estabilidad y las caracter&#237;sticas de la cepa gripal receptora de los nuevos genes HA y NA de la nueva cepa<span class="elsevierStyleSup">2-6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de los &#250;ltimos a&#241;os se ha evaluado&#44; en su capacidad receptora gen&#233;tica y&#44; por tanto&#44; en el proceso de atenuaci&#243;n de cepas salvajes&#44; gran cantidad de cepas gripales&#46; De todas ellas&#44; las que han demostrado mayor capacidad han sido la analizada en los estudios sovi&#233;ticos y designada como cepa A&#47;Lenningrado<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span> y muy especialmente la desarrollada en los laboratorios americanos<span class="elsevierStyleSup">14&#44;21-23</span> y designada como cepa adaptada a bajas temperaturas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cold-adapted</span>&#44; ca&#41; A&#47;Ann Arbor&#47;6&#47;60 &#40;H2N2&#41;-ca&#44; que parece ser la candidata &#243;ptima para la producci&#243;n masiva de vacunas gripales atenuadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna gripal atenuada rusa</p><p class="elsevierStylePara">Durante la temporada gripal 1961-1962 Alexandrova y Smorodintsev<span class="elsevierStyleSup">24</span> seleccionaron mediante m&#250;ltiples pases en huevos embrionados una cepa tipo caracterizada por su capacidad restrictiva para crecer preferentemente a 25 &#176;C que designaron como adaptada a bajas temperaturas o ca&#46; La cepa obtenida correspond&#237;a al virus gripal A&#47;Lenningrado&#47;134&#47;17&#47;57 &#40;H2N2&#41; &#40;A&#47;Len&#47;17&#41; y se obtuvo a partir de la cepa salvaje tras la realizaci&#243;n de 20 pases a 32 &#176;C y 17 pases a 25 &#176;C en huevos embrionados<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Con este procedimiento se obtuvo una cepa gripal tipo ca con una elevada eficiencia de replicaci&#243;n a 25 &#176;C &#40;marcador ca25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; e incapacidad total para su replicaci&#243;n a 40 &#176;C &#40;marcador ts40<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>&#41;&#44; tal como lo hacen las cepas salvajes&#46; Los primeros estudios experimentales realizados en ratones demostraron c&#243;mo esta cepa segu&#237;a siendo neumotr&#243;pica y se pod&#237;a detectar la presencia de ant&#237;genos virales en diferentes tejidos animales aunque la virulencia y patogenicidad de la cepa eran significativamente inferiores a la cepa salvaje<span class="elsevierStyleSup">20-26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En t&#233;rminos generales la mayor&#237;a de los virus animales con el fenotipo temperatura-sensible o ts se comporta como virus con un menor grado de virulencia&#44; y por tanto como virus atenuados<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; A partir de este principio Ghedon et al<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span> iniciaron una serie de estudios moleculares para intentar caracterizar las alteraciones gen&#233;ticas de la cepa gripal ca-ts&#46; As&#237; se pudo comprobar que la cepa gripal A&#47;Lenn&#47;17-ca presentaba mutaciones preferentemente en los genes 1 &#40;PB1&#41;&#44; 5 &#40;nucleoprote&#237;na&#44; NP&#41; y 7 &#40;prote&#237;na de matriz o M&#41;&#44; as&#237; como en el gen 4 codificador de la HA<span class="elsevierStyleSup">20&#44;26-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia directa de la existencia de m&#250;ltiples mutaciones en el genoma de esta cepa gripal ca se obtuvo a trav&#233;s del an&#225;lisis de la secuencia nucle&#243;tida de los segmentos gen&#243;micos ARN de la misma&#46; Se pudo detectar la existencia de 11 diferencias entre la cepa salvaje y la de tipo ca&#46; De &#233;stas&#44; ocho determinaban la sustituci&#243;n de alg&#250;n amino&#225;cido en las prote&#237;nas PB1&#44; PB2&#44; PA&#44; M1&#44; M2&#44; NS2<span class="elsevierStyleSup">29</span> y NA<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; La discrepancia observada entre la detecci&#243;n de una mutaci&#243;n en el gen de la NP por los m&#233;todos de reasortamiento y de secuencia gen&#233;tica se explica por el hecho ya conocido de que la mutaci&#243;n tipo ts tambi&#233;n estaba presente en el gen NP del virus salvaje y se preserv&#243; en el mismo gen de la cepa gripal ca<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los primeros estudios de eficacia cl&#237;nica con la cepa atenuada A&#47;Lenn&#47;17-ca se realizaron durante el per&#237;odo 1961-1964&#44; inicialmente en adultos sanos y posteriormente en ni&#241;os de entre 1 y 6 a&#241;os de edad<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Los sujetos se inmunizaban mediante dos dosis intranasales que conten&#237;an 10<span class="elsevierStyleSup">7</span> EID<span class="elsevierStyleInf">50</span> virus&#47;dosis separadas por un intervalo de 2-3 semanas&#46; La cepa vacunal ca casi no produjo efectos adversos o indeseables en la mayor&#237;a de los adultos o ni&#241;os de entre 3 y 6 a&#241;os&#44; pero s&#237; ocasion&#243; sintomatolog&#237;a inaceptable en los menores de 2 a&#241;os&#46; En t&#233;rminos globales esta vacuna atenuada determin&#243; en el 92&#37; de la poblaci&#243;n inmunizada un incremento de cuatro t&#237;tulos &#40;medidos por inhibici&#243;n de la hemaglutinaci&#243;n&#41; de anticuerpos espec&#237;ficos y una disminuci&#243;n significativa en la tasa de ataque de la gripe sintom&#225;tica en los vacunados en comparaci&#243;n con los grupos control<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a las importantes reacciones adversas observadas con la cepa A&#47;Lenn&#47;17-ca en la poblaci&#243;n de menor edad&#44; se decidi&#243; intentar la atenuaci&#243;n de otras cepas o de incrementar su grado de atenuaci&#243;n&#44; en un intento de disminuir las mismas y mejorar la respuesta general&#46; De este modo a esta misma cepa se le hicieron ocho nuevos pases a 28 &#176;C y 22 a 25 &#176;C en huevos embrionados&#59; finalmente fue clonada por diluci&#243;n terminal en huevos embrionados<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La nueva variante A&#47;Lenningrado&#47;134&#47;47&#47;57 &#40;H2N2&#41; &#40;A&#47;Len&#47;47&#41; presentaba los fenotipos ca25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y ts40<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span> y demostraba ser significativamente mucho menos virulenta &#40;modelo experimental&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios experimentales demostraron que las cepas reasortantes de esta nueva cepa ca-ts presentaban&#44; de nuevo&#44; mutaciones en los genes 1&#44; 2&#44; 5&#44; 7 y 8 &#40;codificadores de las prote&#237;nas PB1&#44; PB2&#44; NP&#44; M y NS&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span> y adem&#225;s en los genes 4 y 6 &#40;codificadores de la HA y NA&#41;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;33</span>&#46; Se pudo detectar 17 diferencias en la secuencia gen&#233;tica comparada que determinaban 11 sustituciones de amino&#225;cidos en las prote&#237;nas PB1&#44; PB2&#44; PA&#44; M1&#44; M2&#44; NP y NS2 y dos sustituciones en la glucoprote&#237;na NA<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; De este modo se pudo comprobar c&#243;mo la cepa A&#47;Len&#47;47-ca&#44; que hab&#237;a sufrido 47 pases en condiciones no &#243;ptimas a bajas temperaturas&#44; conten&#237;a un mayor n&#250;mero de mutaciones&#44; incluida la que le confer&#237;a el fenotipo ts&#44; que la cepa atenuada inicial A&#47;Len&#47;17-ca&#44; la cual tan s&#243;lo hab&#237;a sido pasada unas 17 veces en las mismas condiciones fisiol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040222tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los primeros ensayos cl&#237;nicos realizados por Alexandrova<span class="elsevierStyleSup">34</span> con la cepa gripal A&#47;Len&#47;47-ca en 10&#46;390 ni&#241;os de edades comprendidas entre 1 y 2 a&#241;os&#44; 28&#46;963 ni&#241;os entre 3 y 6 a&#241;os y 14&#46;242 entre 7 y 14 a&#241;os&#44; evidenciaron c&#243;mo esta nueva cepa atenuada ca apenas produc&#237;a reacciones adversas de importancia cl&#237;nica&#44; manteniendo la inmunogenicidad y eficacia vacunal de la cepa analizada previamente &#40;A&#47;Len&#47;17-ca&#41;<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cepas ca como donantes y formadoras de reasortantes</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios previos realizados con las cepas gripales ca han demostrado que se puede obtener&#44; con gran facilidad y eficacia&#44; una cepa ca-atenuada reasortante que incorpore cinco o seis genes codificadores de prote&#237;nas no glucosiladas de una cepa ca paterna y los genes codificadores de la HA y NA de cepas salvajes causantes de epidemias&#46; De este modo&#44; las cepas ca presentan el potencial biol&#243;gico de actuar como donantes de atenuaci&#243;n en la posible formaci&#243;n de nuevas vacunas frente a subtipos gripales nuevos<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la obtenci&#243;n de una vacuna ca-reasortante a partir de una cepa ca-donante y una cepa salvaje deben seguirse los siguientes pasos &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En primer lugar&#44; se debe infectar huevos embrionados con dosis equivalentes de la cepa ca-donante y la cepa salvaje e incubar a 32-34 &#176;C durante unas 18 h&#46; Posteriormente&#44; se recoge el l&#237;quido alantoideo&#44; se purifica y se realizan dos o tres pases en huevos embrionados a 25-28 &#176;C en presencia de anticuerpos espec&#237;ficos anticepa ca-donante&#59; finalmente&#44; la nueva cepa se clona mediante dos o tres pases hasta la diluci&#243;n terminal en huevos embrionados a 25 &#176;C<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040222tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; M&#233;todo para la obtenci&#243;n de cepas atenuadas &#40;ca-ts&#41; con las caracter&#237;sticas antig&#233;nicas &#40;HA y&#47;o NA&#41; de una cepa salvaje mediante el proceso de reasortamiento gen&#233;tico entre una cepa donante atenuada y la cepa salvaje epid&#233;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de la clonaci&#243;n en pases sucesivos&#44; las cepas reasortantes con los marcadores fenot&#237;picos ca25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y ts38&#47;40<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span> se pueden seleccionar y analizar gen&#233;ticamente<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Es posible localizar perfectamente en estas cepas las mutaciones heredadas de la cepa ca-donante y caracterizarlas&#44; comprobando c&#243;mo todas ellas corresponden a la cepa original&#46; Adem&#225;s del mantenimiento y estabilidad en el fenotipo ca y ts&#44; las nuevas cepas reasortantes presentan las caracter&#237;sticas antig&#233;nicas de la cepa salvaje&#44; de la que han incorporado los genes 4 y 6 que codifican las glucoprote&#237;nas HA y NA responsables del subtipo de la cepa epid&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">32&#44;39</span>&#46; Con todos estos experimentos se confirma que el proceso de atenuaci&#243;n de una cepa originalmente salvaje&#44; por pases sucesivos&#44; es un fen&#243;meno gen&#233;ticamente estable que&#44; a su vez&#44; permite ser utilizado para la formaci&#243;n de nuevas cepas reasortantes al coinfectar huevos embrionados con otra cepa salvaje&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ensayos cl&#237;nicos con cepas ca-reasortantes</p><p class="elsevierStylePara">A finales de los a&#241;os setenta y principios de los ochenta se realizaron varios ensayos cl&#237;nicos en adultos y poblaci&#243;n infantil sobre la eficacia vacunal de algunas cepas ca-reasortantes obtenidas a partir de la cepa donante A&#47;Len&#47;17 con los subtipos H3N2 y H1N1<span class="elsevierStyleSup">35&#44;40</span>&#46; Ninguna de las cepas reasortantes indujo la aparici&#243;n de efectos adversos o colaterales importantes y todas ellas mantuvieron la inmunogenicidad suficiente como para que el 80&#37; de las personas vacunadas presentaran un incremento protector de anticuerpos neutralizantes &#40;mediados por inhibici&#243;n de la hemaglutinaci&#243;n&#41;&#46; Una de las observaciones m&#225;s importantes de estos estudios fue que el grado de inmunogenicidad se correlacionaba con la concentraci&#243;n viral presente en la vacuna atenuada&#46; De este modo la inmunogenicidad era baja a una dosis vacunal de 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> EID<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#47;0&#44;2 ml y &#243;ptima a la dosis de 10<span class="elsevierStyleSup">7</span>-10<span class="elsevierStyleSup">7&#44;5</span> EID<span class="elsevierStyleInf">50</span><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los investigadores sovi&#233;ticos realizaron tambi&#233;n numerosos ensayos cl&#237;nicos sobre la reactogenicidad e inmunogenicidad de ocho cepas reasortantes obtenidas tras la infecci&#243;n cruzada entre la cepa gripal A&#47;Len&#47;17 o la cepa A&#47;Lenningrado&#47;9&#47;37-ca como donantes y las cepas salvajes con los subtipos H3N2 y H1N1<span class="elsevierStyleSup">35&#44;40</span>&#46; Todas las cepas reasortantes eran no reactog&#233;nicas para las personas vacunadas&#44; incluso para aquellas que carec&#237;an de anticuerpos previos frente a las glucoprote&#237;nas gripales&#46; Los an&#225;lisis de inmunogenicidad de los reasortantes demostraron que el porcentaje de vacunados que desarroll&#243; un t&#237;tulo protector de anticuerpos espec&#237;ficos era muy similar al obtenido en los ensayos previos&#44; sin observarse diferencias significativas entre los diferentes reasortantes<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nicholson et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> realizaron en 1987 en el Reino Unido un estudio sobre la seguridad e inmunogenicidad de la cepa ca-reasortante obtenida por coinfecci&#243;n entre la cepa A&#47;Len&#47;17-ca y la cepa gripal salvaje A&#47;Korea&#47;1&#47;82 &#40;H3N2&#41;&#46; Se vacun&#243; a una poblaci&#243;n adulta sana mediante dos inoculaciones intranasales con una dosis viral de 10<span class="elsevierStyleSup">7&#46;5</span> EID<span class="elsevierStyleInf">50</span> separadas por un intervalo de 4 semanas&#46; Los resultados m&#225;s significativos obtenidos en este estudio fueron&#58; la cepa reasortante fue tolerada perfectamente por la mayor&#237;a de la poblaci&#243;n vacunada &#40;&#62; 80&#37;&#41;&#59; el 70&#37; de los seronegativos desarroll&#243; anticuerpos inhibidores de la hemaglutinaci&#243;n en la primera dosis y el 84&#37; seroconvirti&#243; tras la segunda dosis&#59; el t&#237;tulo de anticuerpos aument&#243; tras la primera dosis en un 85&#37; de los sujetos que presentaban inicialmente un t&#237;tulo propio &#60; 1&#47;40 y en el 92&#37; despu&#233;s de la administraci&#243;n de la segunda dosis vacunal&#44; y en los sujetos con t&#237;tulos previos altos &#40;&#62; 1&#47;40&#41; el 56&#37; demostr&#243; un incremento significativo tras la primera dosis&#44; detect&#225;ndose en el 80&#37; tras la segunda dosis vacunal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio m&#225;s reciente&#44; realizado en 1996 por Rudenko et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; se ha comunicado la eficacia de una vacuna trivalente ca-reasortante a partir de las cepas gripales A&#47;Len&#47;17-ca y B&#47;USSR&#47; 60&#47;69-ca&#46; La vacuna se administr&#243; a unos 400 ancianos que viv&#237;an en residencias y que pose&#237;an una edad media de unos 60 a&#241;os&#59; el ensayo se desarroll&#243; con tres brazos en los que un grupo recibi&#243; la vacuna triple atenuada-ca&#44; otro la vacuna cl&#225;sica inactivada y el &#250;ltimo la vacuna triple atenuada-ca en combinaci&#243;n con la vacuna inactivada&#46; Los efectos secundarios de los diferentes grupos apenas evidenciaron diferencias&#46; La tasa s&#233;rica de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinina y los anticuerpos nasales tipo IgA fueron significativamente superiores en los vacunados que recibieron la combinaci&#243;n de vacuna ca-atenuada y vacuna inactivada en comparaci&#243;n con los otros grupos analizados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Del mismo modo&#44; estos autores y otros<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span> evaluaron la eficacia de las cepas reasortantes obtenidas a partir de la cepa donante A&#47;Len&#47;47-ca en j&#243;venes&#44; ni&#241;os en edad escolar y primera infancia &#40;tabla 2&#41;&#46; Todas las cepas estudiadas&#44; tanto con el subtipo H3N2 como el subtipo H1N1&#44; demostraron ser plenamente seguras e intensamente inmunog&#233;nicas en todos los grupos de edad&#46; La obtenci&#243;n de inmunogenicidad posdosis se estudi&#243; en el grupo de edad comprendido entre 7-15 a&#241;os con cepas ca-reasortantes A&#47;H1N1 y A&#47;H3N2&#46; La administraci&#243;n de una sola dosis induc&#237;a un incremento significativo de anticuerpos en el 61&#37; de los vacunados con valores previos &#60; 1&#47;16 y del 23-27&#37; en los ni&#241;os con valores previos entre 1&#47;32 y 1&#47;64&#46; Despues de la administraci&#243;n de dos dosis&#44; se observ&#243; el incremento de anticuerpos en el 81-86&#37; y 31-36&#37;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">42-44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040222tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Vacunas ca-reasortantes bivalentes</p><p class="elsevierStylePara">Los primeros estudios experimentales demostraron la posibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de obtenci&#243;n de cepas reasortantes bivalentes&#46; Debido a que las cepas ca-reasortantes A&#47;H1N1 y A&#47;H3N2 contienen cinco o seis genes de la misma cepa ca-donante&#44; era previsible la existencia de coinfecciones y la posibilidad de obtenci&#243;n de vacunas antig&#233;nicamente bivalentes<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos cl&#237;nicos realizados en ni&#241;os de entre 3 y 15 a&#241;os vacunados con vacunas ca-reasortantes &#40;cepa A&#47;Len&#47;47-ca como donante&#41;&#44; monovalentes o bivalentes&#44; demostraron que la inmunogenicidad de ambos componentes antig&#233;nicos H1 y H3 era igual de efectiva que los componentes administrados de una forma independiente &#40;monovalente&#41;&#59; adem&#225;s&#44; los escasos efectos secundarios &#40;fiebre&#41; s&#243;lo se produc&#237;an en un porcentaje inferior al 1&#37;&#44; y no exist&#237;an diferencias significativas entre ambos tipos de vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obtenci&#243;n de cepas ca-reasortantes con las caracter&#237;sticas antig&#233;nicas correspondientes al virus gripal B ya se desarroll&#243; en a&#241;os previos a trav&#233;s de la obtenci&#243;n de una cepa B ca mediante pases sucesivos en condiciones sub&#243;ptimas a baja temperatura<span class="elsevierStyleSup">24&#44;46</span>&#46; La primera cepa ca del virus gripal B &#40;B&#47;Len&#47;17&#41; se obtuvo despu&#233;s de 21 pases en huevos embrionados a 32 &#176;C y 17 pases a 25 &#176;C&#46; Una segunda cepa similar &#40;B&#47;USSR&#47; 60&#47;69&#41; se obtuvo despu&#233;s de 17 pases en huevos embrionados a 32 &#176;C y 60 pases a 25 &#176;C&#59; ambas cepas presentaban y manten&#237;an de forma estable el fenotipo ca25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y ts38<span class="elsevierStyleSup">&#173;46</span>&#46; Los primeros ensayos con estas cepas demostraron que las reasortantes eran cepas seguras en los adultos seronegativos&#44; pero que la inmunogenicidad era baja en comparaci&#243;n con la cepa ca-donante<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Para mejorar este aspecto se cruz&#243; la cepa con la cepa salvaje B&#47;Ann Arbor&#47;1&#47;86&#44; comprobando c&#243;mo la nueva cepa ca-reasortante hab&#237;a incrementado de forma significativa su inmunogenicidad especialmente en la poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de estos estudios iniciales Rudenko et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> ensayaron la eficacia de una vacuna ca-reasortante bivalente que conten&#237;a el virus gripal B &#40;B&#47;Len&#47;17-ca&#41; y el virus gripal A&#47;H1N1 &#40;A&#47;Len&#47;47-ca&#41; en la poblaci&#243;n infantil&#46; Los estudios de inmunogenicidad demostraron c&#243;mo la vacuna ca monovalente A&#47;H1N1 induc&#237;a una tasa de anticuerpos protectora en el 68&#44;9&#37; de los ni&#241;os seronegativos y en el 72&#44;2&#37; de los que presentaban inmunidad previa&#46; Por su parte&#44; con la vacuna bivalente el componente H1N1 induc&#237;a una tasa de anticuerpos del 78&#44;5 y el 68&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#46; En cuanto a la inmunogenicidad frente al virus gripal B&#44; la vacuna bivalente induc&#237;a una tasa protectora en el 41&#44;9&#37; de los ni&#241;os frente al 41&#44;9&#37; de la vacuna monovalente<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Vacunas ca-reasortantes trivalentes</p><p class="elsevierStylePara">Entre 1993 y 1996 Rudenko et al<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span> realizaron una serie de ensayos cl&#237;nicos para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de una vacuna ca-reasortante trivalente que conten&#237;a las cepas A&#47;H1N1&#44; A&#47;H3N2 y B&#46; La vacuna era bien tolerada por la poblaci&#243;n infantil seronegativa de 3-14 a&#241;os de edad y no produc&#237;a importantes efectos adversos&#46; Al comparar la respuesta inmune frente a los componentes antig&#233;nicos&#44; monovalentes y trivalentes&#44; se comprob&#243; que frente al ant&#237;geno H1 el 61&#37; de los ni&#241;os que recibieron la vacuna monovalente desarrollaron anticuerpos protectores frente al 63&#37; de los que recibieron la vacuna trivalente&#46; Frente al componente antig&#233;nico H3&#44; los datos fueron del 73 frente al 69&#37;&#44; mientras que la respuesta frente a la cepa B fue del 54 frente al 43&#37;&#46; La tasa media de anticuerpos detectada no evidenci&#243; diferencias significativas entre los dos grupos vacunados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estabilidad gen&#233;tica y transmisibilidad de las vacunas ca-reasortantes</p><p class="elsevierStylePara">Como estas vacunas son administradas al ser humano&#44; una de las principales preocupaciones de los diferentes investigadores es la posibilidad de que se produzca la p&#233;rdida del fenotipo ts y la adquisici&#243;n del comportamiento patog&#233;nico de la cepa gripal salvaje &#40;wt&#41;&#44; aunque los estudios previos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en modelos experimentales en animales&#44; realizados por Ghendon et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> y Medvedera et al<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span> hab&#237;an demostrado la estabilidad del fenotipo ts en las cepas vacunales ca-reasortantes H1 y H3 tras pases sucesivos en huevos embrionados a 32 &#176;C&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; para poder obtener una respuesta definitiva a esta posibilidad se realiz&#243; un estudio de estabilidad del fenotipo ts a partir de las cepas vacunales ca-reasortantes aisladas en 23 ni&#241;os vacunados con ellas&#46; Todas las cepas analizadas gen&#233;ticamente evidenciaron la existencia y persistencia de las mutaciones puntuales en los genes anteriormente descritos y responsables de los fenotipos ca y ts<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Sin embargo&#44; en otro estudio se pudo comprobar c&#243;mo algunas cepas procedentes de personas vacunadas hab&#237;an perdido una de las cinco mutaciones originales que otorgaban el fenotipo ts a la misma&#59; estas p&#233;rdidas afectaban preferentemente a las prote&#237;nas PB2 y PB1 pero nunca a la prote&#237;na M<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Estudios posteriores han confirmado la estabilidad gen&#233;tica de las cepas ca-reasortantes utilizadas en las vacunas&#44; aunque s&#237; existe evidencia de la p&#233;rdida de alguna de las mutaciones &#40;reversi&#243;n&#41; sin que ello comporte la modificaci&#243;n del fenotipo ca o ts&#44; manteniendo estas cepas el grado de atenuaci&#243;n suficiente para poder ser utilizadas con seguridad en las campa&#241;as de vacunaci&#243;n&#44; especialmente dirigidas a la poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto importante de las vacunas ca-reasortantes es la capacidad de transmisi&#243;n &#40;transmisibilidad&#41; a las personas del entorno vacunal&#46; Aunque este fen&#243;meno debe interpretarse en sus dos posibilidades&#58; la alta transmisibilidad de estas cepas vacunales podr&#237;a ser un fen&#243;meno aceptable si ello determinara una amplificaci&#243;n del proceso vacunal&#44; siempre y cuando los pases entre seres humanos no actuaran recuperando la virulencia inicial de la cepa&#59; la baja transmisibilidad ser&#237;a lo deseable para evitar esta posibilidad&#46; El estudio realizado por Rudenko et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> demostr&#243; claramente la incapacidad&#44; baja transmisibilidad&#44; de las cepas ca-reasortantes vacunales para infectar a ni&#241;os susceptibles en contacto &#237;ntimo y directo con los vacunados&#46; Parece&#44; pues&#44; que la atenuaci&#243;n comporta&#44; asimismo&#44; una disminuci&#243;n de la capacidad de transmisi&#243;n&#44; al menos entre seres humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n todos los estudios y an&#225;lisis previos puede concluirse que las vacunas ca-reasortantes &#40;mono&#44; bi o trivalentes&#41; desarrolladas en los &#250;ltimos a&#241;os por los investigadores rusos han demostrado ser seguras &#40;escasos efectos adversos&#41;&#44; gen&#233;ticamente estables&#44; altamente inmunog&#233;nicas&#44; no transmisibles a personas seronegativas y altamente eficaces &#40;protecci&#243;n frente a la enfermedad&#41; tanto en la poblaci&#243;n adulta como pedi&#225;trica&#46; Se ha observado que la mejor ruta de administraci&#243;n de estas vacunas es la intranasal y que la presencia de los fenotipos ca y ts y el conocimiento de la localizaci&#243;n de las mutaciones atenuadoras permiten realizar el seguimiento gen&#233;tico de la difusi&#243;n y dispersi&#243;n epidemiol&#243;gica de estas cepas &#40;marcadores gen&#233;ticos&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; estas vacunas se elaboran en un sustrato aceptable &#40;huevos embrionados&#41;&#44; no requieren procedimientos de concentraci&#243;n o purificaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; su producci&#243;n se realiza con un coste inferior al de las vacunas inactivadas&#46; La f&#225;cil administraci&#243;n y aceptaci&#243;n&#44; especialmente en la poblaci&#243;n infantil&#44; la convierten en la vacuna candidata para la prevenci&#243;n o las campa&#241;as masivas de vacunaci&#243;n frente a las cepas epid&#233;micas y&#47;o pand&#233;micas futuras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna gripal atenuada americana</p><p class="elsevierStylePara">La importancia epidemiol&#243;gica de la gripe en los EE&#46;UU&#46; llev&#243; a diferentes grupos de investigaci&#243;n a intentar abordar el tema de la profilaxis m&#225;s all&#225; de la aplicaci&#243;n de las vacunas inactivadas&#46; Partiendo del principio de que la poblaci&#243;n infantil es la introductora y diseminadora principal de las nuevas cepas gripales salvajes&#44; era prometedor el desarrollo de una vacuna atenuada&#44; de administraci&#243;n nasal u oral&#44; que pudiera aplicarse a esta poblaci&#243;n&#44; generalmente reacia a las vacunas inyectables<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las primeras estrategias destinadas a la obtenci&#243;n de vacunas atenuadas no tuvieron el &#233;xito esperado ya que demostraron ser muy inseguras &#40;muchos efectos adversos&#41; y escasamente inmunog&#233;nicas<span class="elsevierStyleSup">52-58</span>&#46; Los estudios posteriores se basaron en la obtenci&#243;n de cepas atenuadas y adaptadas al crecimiento a bajas temperaturas &#40;ca&#41; y la creaci&#243;n de cepas con fenotipos estables de tipo ca y ts<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Maassab en 1967<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span> realiz&#243; los primeros estudios sobre atenuaci&#243;n utilizando la cepa gripal A&#47;Ann Arbor&#47;6&#47;60 &#40;H2N2&#41;&#44; con la cual obtuvo una cepa tipo ca mediante pases sucesivos del virus gripal salvaje a temperaturas progresivamente inferiores en cultivos primarios de c&#233;lulas renales de pollo&#44; hasta que se obtuvo una cepa mutante que se replicaba eficientemente a 25 &#176;C&#44; que es la temperatura restrictiva para la replicaci&#243;n de la cepa gripal salvaje&#46; La cepa gripal donante y las reasortantes derivadas posteriormente de ella se caracterizan por presentar b&#225;sicamente tres caracter&#237;sticas fenot&#237;picas f&#225;cilmente identificables&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el fenotipo temperatura-sensible &#40;ts&#41;&#44; es decir la incapacidad restrictiva para replicarse a temperaturas de 38-39 &#176;C&#44; a las cuales s&#237; pueden hacerlo las cepas salvajes&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el fenotipo adaptado a la temperatura &#40;ca&#41;&#44; es decir eficiente replicaci&#243;n a 25 &#176;C&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> el fenotipo de atenuaci&#243;n &#40;att&#41;&#59; es decir&#44; la capacidad restringida para replicarse en el tracto respiratorio inferior de los hurones &#40;modelo experimental&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diferentes estudios han descrito las bases gen&#233;ticas de los fenotipos ts&#44; ca y att en las cepas originales y reasortantes obtenidas a partir de ellas<span class="elsevierStyleSup">2&#44;60-62</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; As&#237;&#44; se ha podido demostrar c&#243;mo los genes o segmentos gen&#233;ticos 1 y 2 que codifican las prote&#237;nas designadas como PB1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">protein basic</span> 1 de 85&#44;7 kDa y 759 amino&#225;cidos&#41; y PB2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">protein basic</span> 2 de 86&#44;5 kDa y 757 amino&#225;cidos&#41; determinan de forma independiente el fenotipo ts<span class="elsevierStyleSup">2&#44;53</span>&#59; el gen 3 &#40;2&#46;233 nucle&#243;tidos&#41; que codifica la PA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">protein acidic</span> o ARN-polimerasa ARN-dirigida de 84&#44;2 kDa y 716 amino&#225;cidos&#41; especifica el fenotipo ca&#44; y los tres genes codificadores del complejo transcripcional &#40;PB1&#44; PB2 y PA&#41; son los corresponsables de la adquisici&#243;n definitiva del fenotipo att<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#44; de modo que tan s&#243;lo existen siete amino&#225;cidos de diferencia en estos genes entre la cepa salvaje y las ca-reasortantes&#46; La naturaleza polig&#233;nica del proceso de atenuaci&#243;n es esencial para asegurarse la no reversi&#243;n gen&#233;tica y&#44; por tanto&#44; la estabilidad de la misma<span class="elsevierStyleSup">63-66</span>&#46; Los fen&#243;menos de mutaciones m&#250;ltiples confieren a las cepas gripales gran estabilidad en el fenotipo de atenuaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; aunque en algunas ocasiones la m&#225;xima estabilidad se obtiene a trav&#233;s de interacciones gen-gen o mediante los denominados efectos de constelaci&#243;n gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se han obtenido cepas gripales atenuadas pertenecientes al tipo B&#59; as&#237;&#44; DeBorde et al<span class="elsevierStyleSup">68</span> consiguieron la atenuaci&#243;n de la cepa B&#47;Ann Arbor&#47;1&#47;66 que tras los pases adecuados presentaba de forma estable los fenotipos ca y ts&#46; Los an&#225;lisis gen&#233;ticos comparativos observaron la presencia de 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> sustituciones nucle&#243;tidas en seis de los segmentos gen&#233;ticos del virus&#46; De este modo se pudo comprobar c&#243;mo el fenotipo ts ven&#237;a conferido por las mutaciones en el gen PA y el proceso de atenuaci&#243;n o fenotipo ca era un proceso de adquisici&#243;n polig&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas vacunas atenuadas &#40;fig&#46; 1&#41; se obtienen haciendo crecer conjuntamente la cepa gripal ca junto a la gripal salvaje virulenta y&#44; posteriormente&#44; seleccionando de entre la progenie aquellas cepas reasortantes capaces de crecer a 25 &#176;C &#40;restrictiva para la replicaci&#243;n de la cepa salvaje&#41; en presencia de un suero anti-H2N2&#44; que inhibe la replicaci&#243;n de los virus que presenten en su envoltura los ant&#237;genos de la cepa A&#47;Ann Arbor&#47;6&#47;60 &#40;H2N2&#41;-ca<span class="elsevierStyleSup">21&#44;71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Obtenci&#243;n de cepas ca mediante gen&#233;tica inversa</p><p class="elsevierStylePara">La ribonucleoprote&#237;na &#40;RNP&#41; de los virus gripales est&#225; constituida por el ARN y cuatro prote&#237;nas&#44; las tres prote&#237;nas P &#40;PB1&#44; PB2 y PA&#41; y la nucleoprote&#237;na &#40;NP&#41;<span class="elsevierStyleSup">2&#44;60</span>&#46; El ARN en el complejo RNP es sensible a la digesti&#243;n por ARNsas&#46; El complejo RNP constituye el complejo transcripcional ARN-dependiente<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las preparaciones de RNP aisladas de las part&#237;culas virales contienen el ARN gen&#243;mico y las prote&#237;nas necesarias para transformar una cepa en un mutante temperatura-sensible o ts<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de estos estudios se ha planteado la posibilidad de obtener cepas atenuadas o ts mediante un proceso de gen&#233;tica inversa&#46; En este proceso se obtienen complejos RNP-ts mediante&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una copia exacta del ARN gen&#243;mico producido mediante una transcripci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de un ADNc copia de un gen de la cepa gripal salvaje &#40;particularmente de los genes HA y NA&#41;&#44; seguido de <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la adici&#243;n de las prote&#237;nas asociadas al nucleoc&#225;pside aisladas a partir de virus purificados generados del ARNv<span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span>&#46; Este procedimiento determina la obtenci&#243;n de preparaciones de RNP con actividad biol&#243;gica que luego se utilizan para transfectar c&#233;lulas coinfectadas con un virus gripal <span class="elsevierStyleItalic">helper&#44;</span> obteni&#233;ndose finalmente una progenie de virus transfectantes que poseen el gen HA o NA inicialmente procedente de la cepa salvaje &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Debido a que el virus gripal <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> est&#225; presente en gran cantidad en relaci&#243;n al transfectante&#44; se requiere un potente sistema de selecci&#243;n para la obtenci&#243;n de los virus transfectantes&#46; Para ello se deben utilizar anticuerpos neutralizantes dirigidos contra la HA de la cepa <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> o un sistema de selecci&#243;n de hu&#233;sped en el que el gen HA transfectado permite al virus crecer en un hu&#233;sped celular que no es permisivo para el virus <span class="elsevierStyleItalic">helper</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040222tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; M&#233;todo para la obtenci&#243;n de cepas atenuadas &#40;ca-ts&#41; con las caracter&#237;sticas antig&#233;nicas de una cepa salvaje mediante el procedimiento de gen&#233;tica reversa a partir del gen HA &#40;ADNc&#41; de la cepa wt con posterior transfecci&#243;n en una c&#233;lula hu&#233;sped&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ensayos cl&#237;nicos con cepas ca-reasortantes</p><p class="elsevierStylePara">A trav&#233;s de esta metodolog&#237;a en los seres humanos se ha evaluado una gran cantidad de cepas gripales reasortantes atenuadas de los subtipos H1N1 y H3N2&#44; y se ha comprobado de forma satisfactoria c&#243;mo estas cepas se caracterizan en general por ser&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> infecciosas&#44; es decir&#44; con capacidad para infectar el tracto respiratorio del ser humano&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> efectivamente atenuadas en ni&#241;os seronegativos y adultos inmunodeprimidos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> inmunog&#233;nicas&#44; es decir&#44; capaces de inducir una respuesta inmune tanto humoral como celular&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> gen&#233;ticamente estables tras pases o transferencia entre seres humanos&#44; aunque en condiciones normales se comportan como cepas escasamente transmisibles<span class="elsevierStyleSup">2&#44;21&#44;75&#44;76</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de atenuaci&#243;n gripal que presentan los reasortantes ca se acompa&#241;a de una reducida capacidad de replicaci&#243;n del virus en el tracto respiratorio superior de los adultos susceptibles&#44; comparado con los voluntarios infectados por la cepa salvaje<span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span>&#46; De modo similar se ha observado en los diferentes estudios realizados c&#243;mo el nivel de replicaci&#243;n de las cepas gripales ca-reasortantes es&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> superior en los ni&#241;os seronegativos debido a que el crecimiento viral no viene limitado por la inmunidad inducida por infecciones gripales previas &#40;ausencia de memoria o experiencia inmunol&#243;gica&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> intermedia en los ni&#241;os y j&#243;venes que poseen experiencia previa con cepas gripales tipo A antig&#233;nicamente relacionadas&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> muy baja&#44; o la m&#225;s baja&#44; en la poblaci&#243;n mayor &#40;&#62; 65 a&#241;os&#41; que ha experimentado innumerables contactos con cepas gripales salvajes a lo largo de la vida&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la eficiente replicaci&#243;n de las cepas gripales ca-reasortantes en la poblaci&#243;n joven seronegativa&#44; las personas vacunadas con estas cepas tan s&#243;lo presentan escasos s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#44; todos ellos localizados en el tracto respiratorio superior y de menor importancia<span class="elsevierStyleSup">21&#44;75&#44;76</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde mediados de los a&#241;os setenta se han realizado innumerables ensayos cl&#237;nicos evaluando la seguridad&#44; eficacia e inmunogenicidad de las cepas gripales ca-reasortantes de origen americano &#40;tabla 3&#41;&#46; S&#243;lo se han aceptado como cepas ca-reasortantes con posibilidad vacunal aquellas cepas que presentan como m&#237;nimo 5-6 genes de la cepa donante y 1-2 genes&#44; b&#225;sicamente los correspondientes a la HA y&#47;o NA&#44; procedentes de la cepa salvaje &#40;H1 y&#47;o H3&#41;&#59; por tanto&#44; estas cepas atenuadas vacunales a veces se describen como cepas ca-reasortantes 6&#47;2<span class="elsevierStyleSup">77-81</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040222tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las principales caracter&#237;sticas analizadas en estos ensayos cl&#237;nicos han sido b&#225;sicamente la seguridad&#44; infectividad&#44; inmunogenicidad y eficacia vacunal&#44; y se obtienen los siguientes resultados generales&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> Seguridad</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad las vacunas americanas ca-reasortantes se han aplicado a m&#225;s de 10&#46;000 personas de edades comprendidas entre los 2 meses y los 80 a&#241;os&#46; Cuando se administran a dosis virales por debajo de 100 EID<span class="elsevierStyleInf">50</span> son muy bien toleradas&#46; En general&#44; la poblaci&#243;n s&#243;lo experimenta alg&#250;n tipo menor de incomodidad nasal y del tracto respiratorio superior&#44; con una frecuencia situada entre el 5-10&#37;&#44; y la fiebre se produce en porcentajes inferiores<span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#46; Los virus aislados en el tracto respiratorio de las personas vacunadas mantienen su fenotipo ca y ts<span class="elsevierStyleSup">84</span> y evidencian incapacidad para transmitirse a personas seronegativas en contacto con las vacunadas<span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Edwards et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> han observado en un estudio c&#243;mo la administraci&#243;n de vacunas atenuadas bivalentes a sujetos adultos sanos comporta la aparici&#243;n en el 6-10&#37; de casos de una sintomatolog&#237;a respiratoria superior leve que no comporta un rechazo al proceso vacunal&#46; Otros estudios han descrito efectos adversos sist&#233;micos leves como mialgias&#44; cefalea y letargia con una frecuencia del 2&#44; el 3 y el 5&#37;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">87-89</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La coadministraci&#243;n experimental de la vacuna ca-reasortante junto con la cepa salvaje wt a humanos voluntarios ha demostrado ser totalmente segura<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#44; y se ha observado que la cepa vacunal suprime o disminuye intensamente la replicaci&#243;n de la cepa salvaje tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">91</span> como en el modelo experimental<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puede concluirse que las vacunas gripales ca-reasortantes mono&#44; bi o trivalente demuestran unos rangos de seguridad y tolerabilidad perfectamente aceptables para su aplicaci&#243;n en los programas de vacunaci&#243;n masiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Infectividad e inmunogenicidad</p><p class="elsevierStylePara">A la hora de valorar la infectividad e inmunogenicidad de las cepas gripales ca-reasortantes debe mencionarse que la dosis vacunal necesaria para infectar a los seres humanos e inducirles una respuesta inmune detectable var&#237;a de acuerdo a un conjunto de variables entre las que se encuentran la edad&#44; la exposici&#243;n previa a otras cepas gripales y la memoria inmunol&#243;gica anterior&#46; Asimismo&#44; las caracter&#237;sticas intr&#237;nsecas de la propia vacuna &#40;especialmente las glucoprote&#237;nas HA y NA&#41; son un elemento clave en la respuesta del sistema inmunitario<span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span>&#46; Tampoco debe menospreciarse la composici&#243;n vacunal y la forma y v&#237;a de administraci&#243;n de la misma<span class="elsevierStyleSup">95-97</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dosis infectiva-50 &#40;EID50&#41;&#44; es decir&#44; la necesaria para infectar al 50&#37; de la poblaci&#243;n seronegativa se establece en funci&#243;n de la concentraci&#243;n viral presente en las secreciones respiratorias y la respuesta s&#233;rica en anticuerpos&#46; De este modo&#44; para la poblaci&#243;n adulta sana susceptible&#44; las dosis recomendadas oscilan entre 10<span class="elsevierStyleSup">4&#44;9</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">6&#44;4</span> &#40;calculadas en los cultivos de la l&#237;nea celular MDCK&#41;<span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span>&#46; Para la poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">58&#44;100-102</span> se utilizan dosis vacunales inferiores situadas en general entre 10<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en la poblaci&#243;n infantil seronegativa han mostrado c&#243;mo las vacunas ca-reasortantes determinan una elevada tasa de respuesta en anticuerpos s&#233;ricos<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#46; En esta poblaci&#243;n la excreci&#243;n respiratoria de la cepa vacunal se inicia al primer o tercer d&#237;a de la administraci&#243;n y persiste por un per&#237;odo de unos 7-10 dias<span class="elsevierStyleSup">93&#44;94&#44;103&#44;104</span>&#46; En t&#233;rminos generales la infecci&#243;n por la cepa atenuada vacunal &#40;excreci&#243;n viral o respuesta de anticuerpos&#41; se produce en cerca del 75&#37; de los ni&#241;os vacunados&#46; Los ni&#241;os con edad inferior a los 6 meses parecen ser m&#225;s resistentes a la infecci&#243;n por las cepas atenuadas&#59; de este modo las dosis vacunales que inducen una importante respuesta en anticuerpos en ni&#241;os mayores son insuficientes en este segmento de edad<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; Sin embargo&#44; este fen&#243;meno puede obviarse<span class="elsevierStyleSup">58&#44;106</span> si se incrementa el t&#237;tulo vacunal hasta 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>-10<span class="elsevierStyleSup">7</span> EID<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una posibilidad para explicar el fen&#243;meno de la variabilidad del in&#243;culo viral es que en los ni&#241;os menores de 6 meses los anticuerpos de la madre reduzcan la infectividad de la cepa vacunal&#59; sin embargo&#44; los estudios de Anderson et al<span class="elsevierStyleSup">107</span> y Piedra et al<span class="elsevierStyleSup">108</span> han demostrado de forma convincente la no interferencia de estos anticuerpos en la infectividad de las cepas ca-reasortantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;lisis de inmunogenicidad realizados en los diferentes ensayos cl&#237;nicos han demostrado la existencia de una correlaci&#243;n entre excreci&#243;n viral respiratoria e inducci&#243;n de anticuerpos virus-espec&#237;ficos<span class="elsevierStyleSup">58&#44;100&#44;106&#44;108-110</span>&#46; La respuesta inmunol&#243;gica que se induce es la caracter&#237;stica de una infecci&#243;n primaria&#44; con la aparici&#243;n de anticuerpos del tipo IgA e IgM que alcanzan el t&#237;tulo m&#225;ximo a las 2 semanas y descienden a las 4-7 semanas y anticuerpos de tipo IgG con pico m&#225;ximo a las 4-12 semanas y descenso lento posterior que se mantiene hasta unos 12 meses posvacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span>&#46; Murphy et al<span class="elsevierStyleSup">112</span> han observado la inducci&#243;n y aparici&#243;n de anticuerpos de la clase IgA&#44; IgG e IgM en las secreciones nasales de los ni&#241;os vacunados&#44; present&#225;ndose el pico de respuesta entre las 2 y 4 semanas posvacunaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; estos anticuerpos persisten en algunos ni&#241;os hasta 12 meses tras la vacunaci&#243;n&#44; aunque el t&#237;tulo desciende significativamente a los 6 meses<span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span>&#46; Tambi&#233;n se ha podido observar c&#243;mo&#44; tanto en la poblaci&#243;n infantil como adulta&#44; la respuesta humoral a escala nasal es mucho m&#225;s intensa y duradera que la respuesta s&#233;rica&#44; siendo &#233;sta adem&#225;s m&#225;s intensa en la poblaci&#243;n vacunada con la vacuna inactivada<span class="elsevierStyleSup">115-117</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inmunidad celular&#44; especialmente la representada por los linfocitos T citot&#243;xicos &#40;CTL&#41;&#44; es un elemento clave en la erradicaci&#243;n de las infecciones virales&#46; Debido a ello se han realizado estudios en poblaci&#243;n infantil vacunada con cepas gripales ca-reasortantes y se ha observado c&#243;mo son capaces de estimular la proliferaci&#243;n de linfocitos CTL y la secreci&#243;n de interfer&#243;n gamma en respuesta a la incubaci&#243;n de linfocitos de sangre perif&#233;rica de personas vacunadas enfrentadas a la cepa vacunal<span class="elsevierStyleSup">118&#44;119</span> e incrementar la tasa de CTLs-HLA condicionados en las personas adultas &#40;memoria antig&#233;nica&#41;<span class="elsevierStyleSup">120&#44;121</span>&#46; Tambi&#233;n se ha podido observar c&#243;mo la administraci&#243;n conjunta de la vacuna atenuada y la inactivada determina en las personas mayores un incremento en la actividad CTL muy superior a la administraci&#243;n por separado de cada una de ellas<span class="elsevierStyleSup">122-124</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Eficacia</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia protectora de la vacunaci&#243;n intranasal con cepas ca-reasortantes frente a la exposici&#243;n experimental &#40;adultos sanos&#41; o natural &#40;adultos y ni&#241;os&#41; del virus gripal salvaje se ha demostrado en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos realizados en los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#46; Los porcentajes de protecci&#243;n vacunal frente a los virus gripales A y B se sit&#250;an en general entre el 70-100&#37; tras la exposici&#243;n al virus y a los seis meses del proceso vacunal<span class="elsevierStyleSup">22&#44;125&#44;126</span>&#46; En la mayor&#237;a de las ocasiones el nivel de protecci&#243;n conferido por la vacuna atenuada es comparable al inducido por la vacuna inactivada durante el primer a&#241;o posvacunaci&#243;n&#44; aunque se han observado disminuciones significativas en la concentraci&#243;n de anticuerpos en las secreciones respiratorias de las personas vacunadas con la cepa atenuada<span class="elsevierStyleSup">127&#44;128</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diferentes estudios han demostrado la protecci&#243;n de la poblaci&#243;n infantil sana frente a la cepa gripal salvaje tras la vacunaci&#243;n intranasal con cepas atenuadas en sus variedades mono y bivalentes<span class="elsevierStyleSup">109&#44;129</span>&#46; Sin embargo&#44; debe mencionarse que en general la eficacia de estas vacunas es superior en los ni&#241;os de edades inferiores a los 10 a&#241;os cuando se comparan con poblaciones de edades superiores<span class="elsevierStyleSup">3&#44;130&#44;131</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la protecci&#243;n vacunal puede persistir hasta la llegada de la siguiente epidemia gripal y puede extenderse a los virus gripales salvajes cuyas hemaglutininas hayan sufrido variaciones antig&#233;nicas menores &#40;deriva antig&#233;nica&#41;<span class="elsevierStyleSup">130&#44;131</span>&#46; Existen pocos datos acerca de la protecci&#243;n vacunal obtenida frente al virus gripal B salvaje&#44; aunque algunos estudios han observado su existencia tras la exposici&#243;n experimental o natural al virus<span class="elsevierStyleSup">83&#44;126</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Indicaciones de las vacunas ca-reasortantes</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no existen todav&#237;a recomendaciones oficiales que establezcan qu&#233; grupos ser&#237;an los m&#225;s beneficiados de una vacunaci&#243;n masiva con cepas gripales ca-reasortantes y&#44; por tanto&#44; no hay indicaciones espec&#237;ficas de utilizaci&#243;n&#44; parece l&#243;gico sugerir que la poblaci&#243;n id&#243;nea para ser inmunizada con estas vacunas ser&#237;a&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la poblaci&#243;n pedi&#225;trica seronegativa de m&#225;s de 6 meses de edad &#40;poblaci&#243;n con mayores &#237;ndices de inmunogenicidad vacunal&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> personas menores de 65 a&#241;os incluidas en los grupos de riesgo&#44; en los que se ha observado igualdad de eficacia entre ambos tipos vacunales&#44; aunque la administraci&#243;n de una vacuna atenuada por v&#237;a oral o nasal ser&#237;a mucho m&#225;s f&#225;cilmente aceptada por esta poblaci&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> los mayores de 65 a&#241;os deber&#237;an recibir ambos tipos de vacunas debido a que su administraci&#243;n combinada ha demostrado ser superior en eficacia protectora a la vacuna inactivada sola<span class="elsevierStyleSup">22&#44;124</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las estrategias actuales para la prevenci&#243;n y control de la gripe se basan fundamentalmente en la inmunoprofilaxis vacunal&#46; Las vacunas ca-reasortantes o atenuadas han demostrado ser una herramienta segura y eficaz de f&#225;cil administraci&#243;n que protege de forma eficiente especialmente a la poblaci&#243;n infantil<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Es probablemente en este segmento de edad en el que su aplicaci&#243;n sea la m&#225;s indicada&#44; no s&#243;lo por su facilidad de administraci&#243;n sino porque el control de la infecci&#243;n gripal en &#233;l comporta importantes repercusiones epidemiol&#243;gicas en la comunidad adulta<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p>"
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