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En relación con la protección indirecta de los no vacunados, Paul<span class="elsevierStyleSup">3</span> ha propuesto hacer la distinción entre la <span class="elsevierStyleItalic">inmunidad de rebaño</span><span class="elsevierStyleItalic">(herd immunity)</span>, que es la inmunidad conferida a los no vacunados por la diseminación secundaria por vía fecal o aérea de los virus o bacterias atenuadas contenidas en la vacuna, y la <span class="elsevierStyleItalic">protección de rebaño</span><span class="elsevierStyleItalic">(herd protection)</span>, o protección conferida a los no vacunados como consecuencia de la reducción de la probabilidad de que un individuo susceptible entre en contacto con un infectado o de la rotura de la cadena de transmisión de la infección. En la práctica clínica, la inmunidad de rebaño no desempeña un papel muy importante para la protección indirecta de los no vacunados. En cambio, la protección de rebaño tiene un papel fundamental. Ni una ni otra protección se dan en las vacunaciones frente a las enfermedades que no son de reservorio humano y que no presentan transmisión interhumana<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. En la tabla 1 se clasifican las vacunaciones de aplicación en humanos según el tipo de protección indirecta que proporcionan<span class="elsevierStyleSup">3</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig1.jpg" alt="Tabla 1 - Clasificación de las vacunas según la protección indirecta que proporcionan a los no vacunados"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de los resultados de salud de las vacunas y de los programas de vacunaciones </span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de salud de las vacunas y de los programas de vacunaciones se suelen evaluar en dos niveles: <span class="elsevierStyleItalic">a) </span>antes de la comercialización se evalúa la eficacia protectora del producto vacunal, y <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>una vez se ha obtenido el registro, se evalúa la efectividad del programa de vacunación en las personas vacunadas y su impacto en la población (tabla 2)<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig2.jpg" alt="Tabla 2 - Eficacia protectora de las vacunas y efectividad e impacto de los programas de vacunaciones"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el diccionario de epidemiología de Last y Porta<span class="elsevierStyleSup">5</span>, se define el término <span class="elsevierStyleItalic">eficacia</span><span class="elsevierStyleItalic">(efficacy)</span> como "la medida en que una intervención específica, procedimiento, régimen o servicio aplicado en condiciones ideales produce un resultado beneficioso". Según el diccionario, lo ideal es determinar la eficacia mediante estudios experimentales, los únicos que permiten evaluar los beneficios de salud en condiciones ideales.</p><p class="elsevierStylePara">El mismo diccionario define el término <span class="elsevierStyleItalic">efectividad</span><span class="elsevierStyleItalic">(effectiveness)</span> como la medida en que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio, cuando se aplica en condiciones habituales, produce lo que se espera de ella. Es decir, es la medida de la extensión según la cual una determinada intervención sanitaria consigue sus objetivos cuando se aplica en la práctica clínica o de salud pública, no en condiciones ideales.</p><p class="elsevierStylePara">En el diccionario de salud pública de Last<span class="elsevierStyleSup">6</span> se encuentran definiciones similares de eficacia y efectividad.</p><p class="elsevierStylePara">El término <span class="elsevierStyleItalic">impacto</span> no está incluido ni en el diccionario de epidemiología, ni en el diccionario de salud pública de Last. En este último se incluye el término <span class="elsevierStyleItalic">impact assessment</span>, que es el estudio formal de una intervención de salud pública que incide en la consecución o no de objetivos intermedios (por ejemplo, coberturas vacunales) o finales (por ejemplo, tasas de incidencia de enfermedades vacunables) de un programa de salud pública (los ejemplos anteriores son de un programa de vacunación). Se trata de evaluar la consecución de los objetivos fijados en el programa en la población objeto del programa.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se definen los términos eficacia protectora de la vacuna, efectividad de la vacunación e impacto del programa de vacunación. También se relacionan los métodos de medición de cada uno de estos parámetros y los efectos evaluados. Estos son los conceptos adoptados por nosotros y que se han aplicado a todas las investigaciones realizadas por nuestro grupo en los últimos años. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia protectora de una vacuna </span></span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia protectora de una vacuna es el valor protector conferido por el producto vacunal en condiciones ideales de aplicación. Estas condiciones sólo se dan en los estudios epidemiológicos experimentales (ensayo clínico controlado y ensayo comunitario aleatorizado). En el ensayo clínico controlado se evalúa la protección directa en los individuos vacunados. En el ensayo comunitario aleatorizado (aleatorización por conglomerados o <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>) se evalúa la protección directa en los individuos vacunados más la protección indirecta de los no vacunados debido a la inmunidad de grupo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Efectividad del programa de vacunación </span></span></p><p class="elsevierStylePara">La efectividad del programa de vacunación evalúa el valor protector conferido por la vacunación en los individuos vacunados cuando la vacuna se aplica en las condiciones habituales de la práctica clínica diaria o de los programas de salud pública, muchas veces distantes de las ideales. La efectividad se evalúa mediante estudios epidemiológicos observacionales, básicamente de casos y controles y de cohortes. Estos estudios sólo miden la protección directa (tanto los casos, como los controles en los estudios de casos y controles, como los vacunados y los no vacunados en los estudios de cohortes, están igualmente expuestos a los beneficios de la inmunidad de grupo, por lo que el posible efecto indirecto es, en principio, neutro). </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Impacto de un programa de vacunación </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Por último, el impacto de un programa de vacunación es el resultado de salud (incluidos los resultados intermedios, como coberturas vacunales o prevalencia de anticuerpos protectores) en el conjunto de la población vacunada. Se evalúan mediante estudios descriptivos (coberturas vacunales, encuestas de seroprevalencia, estudios de incidencia, mortalidad, etc.). En los estudios descriptivos de morbilidad y mortalidad, se evalúa la protección global conferida por la vacuna (directa de los vacunados e indirecta de los no vacunados).</p><p class="elsevierStylePara">Hay que decir que estos conceptos todavía no son de aceptación general, y no es difícil encontrar publicaciones en revistas internacionales de gran prestigio en las que se utilizan de forma indistinta los términos eficacia y efectividad (por ejemplo, se utiliza el término <span class="elsevierStyleItalic">eficacia</span> en un estudio de evaluación observacional del valor protector de una vacunación, o el de <span class="elsevierStyleItalic">efectividad</span> en un estudio que en realidad evalúa el impacto de una vacunación).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de la eficacia protectora de las vacunas </span></p><p class="elsevierStylePara">El ensayo clínico controlado (aleatorización por individuos) es el método de referencia de los procedimientos diseñados para evaluar la eficacia protectora de una vacuna. Evalúa solamente la protección directa proporcionada por la vacuna.</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo comunitario aleatorizado (aleatorización por conglomerados o <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>) está en un nivel inmediatamente inferior al del método de referencia, pero tiene la ventaja de que evalúa también la protección indirecta proporcionada por la vacuna<span class="elsevierStyleSup">7</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ensayos clínicos controlados </span></span></p><p class="elsevierStylePara">En los ensayos clínicos aleatorizados, un grupo de individuos recibe la vacuna estudiada y otro recibe un placebo u otra vacuna de eficacia conocida. Los individuos de los dos grupos son escogidos entre las personas de la población en estudio y se decide por métodos aleatorios quién recibe la vacuna y quién no. Ambos grupos son seguidos en el tiempo y se contabiliza el número de casos de enfermedad que aparecen en cada uno de ellos<span class="elsevierStyleSup">1,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de estudio es el más adecuado para demostrar que hay una asociación causal entre la intervención y el beneficio de salud. Las características más importantes de este tipo de estudio son la aleatorización y el enmascaramiento. También es importante tener en cuenta el cálculo del número de sujetos necesarios para asegurar un poder suficiente que permita estimar la eficacia y la seguridad de la vacuna. El número de sujetos necesarios dependerá de las variables a estimar y de la incidencia de la enfermedad en ausencia de vacunación<span class="elsevierStyleSup">1,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos clínicos controlados forman parte de los estudios clínicos en fase III previos a la comercialización de una vacuna, y permiten determinar la eficacia vacunal<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Con anterioridad, las vacunas ya experimentadas en animales habrán confirmado su seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad en áreas no endémicas y en un número pequeño de voluntarios humanos no inmunes (estudios clínicos en fase I); y habrán mostrado en un mayor número de individuos su seguridad y tolerabilidad (estudios clínicos en fase IIa), así como una eficacia protectora preliminar (estudios clínicos en fase IIb)<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una vez conocida la distribución de enfermos y no enfermos en el grupo de vacunados y en el de no vacunados, hay que comprobar si la tasa de incidencia de la enfermedad en los vacunados es inferior a la de los no vacunados, estimando el riesgo relativo (RR) como medida que relaciona ambas tasas de incidencia.</p><p class="elsevierStylePara">Si la incidencia en el grupo vacunado es I<span class="elsevierStyleInf">v</span> y en el no vacunado es I<span class="elsevierStyleInf">nv</span>, la eficacia vacunal (E) se estima mediante cualquiera de las fórmulas siguientes: </p><p class="elsevierStylePara">E = (I<span class="elsevierStyleInf">nv</span> - I<span class="elsevierStyleInf">v</span> / I<span class="elsevierStyleInf">nv</span> ) × 100 = (1 - RR) × 100 </p><p class="elsevierStylePara">La eficacia vacunal es el porcentaje de reducción de la incidencia de la enfermedad en los vacunados respecto a los no vacunados.</p><p class="elsevierStylePara">En el caso teórico de que la vacuna proporcionara protección total, no se habrían dado casos en el grupo de vacunados, la tasa de incidencia en los vacunados sería igual a cero y la eficacia resultante sería del 100%. Si la vacuna no protegiera, la incidencia en ambos grupos sería la misma y la eficacia sería cero.</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar la eficacia protectora de las vacunas de última generación diseñadas para prevenir enfermedades infecciosas que no son de padecimiento universal, se necesitan muestras de tamaño relativamente elevado (tabla 3)<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig3.jpg" alt="Tabla 3 - Tamaño de la muestra necesario en un ensayo clínico aleatorizado diseñado para evaluar la eficacia protectora de una vacuna"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo clínico aleatorizado efectuado en el Kaiser Permanente de California por Black et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> para evaluar la eficacia protectora de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente en niños menores de 5 años, se necesitó una muestra de 38.000 niños distribuidos de forma aleatoria en vacunados (18.929) y no vacunados (18.941). Los resultados mostraron niveles elevados de eficacia protectora (97,4%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 82,7-99,9) para la pauta vacunal completa en los casos por serotipos incluidos en la vacuna (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig4.jpg" alt="Tabla 4 - Eficacia de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (PNC-CRM7) en la prevención de la enfermedad neumocócica invasiva en niños Kaiser Permanente Study"></img></p><p class="elsevierStylePara">El ensayo multicéntrico de Oxman et al —efectuado en la Veterans Administration de Estados Unidos para la evaluación de la eficacia protectora de la vacuna frente al herpes zoster en la prevención del herpes zoster, de la neuralgia postherpética y en la reducción de la carga de la enfermedad— se llevó a cabo en una muestra similar (38.000 personas de 60 años o más), la mitad vacunadas y la mitad no vacunadas<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Los resultados fueron bastante buenos, aunque inferiores en las personas de más de 70 años que en las de 60-70 años (fig. 1). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig5.jpg" alt="Figura 1 - Eficacia según la edad de la vacuna frente al herpes zoster en la reducción de la carga de la enfermedad, de la incidencia de neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zoster. IC: intervalo de confianza. Tomada de Oxman et al12."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1 - Eficacia según la edad de la vacuna frente al herpes zoster en la reducción de la carga de la enfermedad, de la incidencia de neuralgia postherpética y de la incidencia de herpes zoster. IC: intervalo de confianza. Tomada de Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</span></p><p class="elsevierStylePara">Un resultado muy interesante de esta vacuna es que la gravedad de la enfermedad en los vacunados que han contraído la enfermedad fue mucho menor que en los no vacunados que la contrajeron (fig. 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig6.jpg" alt="Figura 2 - Puntuación de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zoster (HZ) en vacunados y placebo. Tomada de Oxman et al12."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2 - Puntuación de la gravedad de la enfermedad en los casos con herpes zoster (HZ) en vacunados y placebo. Tomada de Oxman et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</span></p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos clínicos controlados permiten, también, analizar la eficacia relativa de vacunas diferentes que tienen el mismo objetivo. En un ensayo clínico controlado publicado recientemente, Vesikari et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> han comparado la eficacia protectora en niños de la vacuna antigripal inactivada trivalente adyuvada con MF59, con la de la vacuna antigripal inactivada trivalente clásica no adyuvada en niños (tabla 5).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig7.jpg" alt="Tabla 5 - Eficacia protectora de dos dosis de la vacuna antigripal adyuvada MF59 y de la vacuna antigripal trivalente clásica en la prevención de la gripe en niños de 6-72 meses de edad. Ensayo clínico controlado"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de edad de 6-72 meses de edad, y para las cepas incluidas en la vacuna, la eficacia de la vacuna adyuvada fue significativamente más elevada (89%; IC del 95%, 78-95) que la de la vacuna clásica (45%; IC del 95%, 16-64). La eficacia relativa de la vacuna adyuvada frente a la clásica fue del 80% (IC del 95%, 59-90)<span class="elsevierStyleSup">13</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Ensayo comunitario aleatorizado </span></span></p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo comunitario aleatorizado, la asignación de la vacuna y del placebo se hace de forma aleatoria, tomando como unidad de aleatorización a un grupo de población (p. ej., la comunidad o la escuela). </p><p class="elsevierStylePara">Este método, por ejemplo, se utilizó en Noruega<span class="elsevierStyleSup">14</span>, con el fin de evaluar la eficacia de la vacunación antimeningocócica B en 1.335 escuelas de secundaria con alumnos de 14-16 años. Cada escuela se aleatorizó para que se administrara la vacuna o un placebo a todos sus alumnos, y tanto los investigadores, como las enfermeras escolares y los estudiantes, desconocían cuál era el contenido del lote de cada escuela. En el seguimiento posterior, se contabilizaron los brotes de enfermedad menigocócica por serogrupo B ocurridos en cada grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>. Hubo 11 brotes en los 690 centros escolares vacunados, frente a 24 brotes en 645 escuelas que recibieron placebo. La incidencia de brotes en las escuelas fue de 11/690 (0,016) frente a 24/645 (0,037), y la estimación de la efectividad vacunal fue del 57% (1 - 0,016/0,037), con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,012). </p><p class="elsevierStylePara">Otro ejemplo es el de la vacuna antitifoidea oral Ty21 en Indonesia<span class="elsevierStyleSup">15</span>. En este estudio, se estimó una eficacia protectora global de alrededor del 50%<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En las comunidades indias de Arizona y Nuevo México (Estados Unidos), O'Brien et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> llevaron a cabo un ensayo comunitario aletorizado por <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> (comunidades indias). Los resultados fueron algo inferiores a los del ensayo clínico del Kaiser Permanente, a pesar de que en este estudio se evaluó la protección directa e indirecta. Es probable que el peor estado de salud y la mayor prevalencia de enfermedades crónicas e inmunosupresoras en la población infantil india hayan sido la causa de estos peores resultados (tabla 6).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig8.jpg" alt="Tabla 6 - Eficacia protectora de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente frente a los serotipos incluidos en la vacuna en una población de indios navajos de Arizona (Estados Unidos). Ensayo clínico aleatorizado por conglomerados (clusters)"></img></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio y el ensayo clínico aleatorizado de Black et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>, efectuado en el Kaiser Permanente, fueron fundamentales para la autorización de la comercialización de esta vacuna en Estados Unidos.</p><p class="elsevierStylePara">Una de las ventajas de los ensayos comunitarios aleatorizados por grupos es que permiten estimar la protección total conferida por la vacunación (protección directa en los vacunados y protección indirecta en los no vacunados por la inmunidad del grupo).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de la efectividad de los programas de vacunaciones </span></p><p class="elsevierStylePara">La evaluación de la efectividad de los programas de vacunaciones se lleva a cabo habitualmente mediante estudios analíticos observacionales o de cohortes<span class="elsevierStyleSup">1,8</span>. Estos estudios se realizan una vez la vacuna está comercializada y se aplica a la población en las condiciones habituales de la práctica clínica o de los programas de salud pública, los cuales suelen estar bastante lejos de las ideales que se dan en los estudios experimentales. La evaluación de la efectividad de las vacunaciones forma parte de los estudios en fase IV o estudios postautorización<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de los estudios experimentales, en los estudios analíticos observacionales no es posible controlar todas las características o los factores distintos de la exposición que se estudia (la vacunación) por la falta de aleatorización, y, en consecuencia, la evidencia epidemiológica que proporcionan es mucho menor que la de los estudios experimentales<span class="elsevierStyleSup">1</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de cohortes </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de cohortes son estudios epidemiológicos observacionales que parten del conocimiento de la exposición o no a la intervención (vacuna) en sujetos sanos para investigar la aparición de la enfermedad. Los sujetos se clasifican en dos cohortes, una expuesta (vacunados) y otra no expuesta (no vacunados), y se comparan las incidencias de ambos grupos. Si el riesgo de la enfermedad en los vacunados es menor que en los no vacunados, y las diferencias son estadísticamente significativas (p < 0,05), se concluye que hay una asociación entre la vacunación preventiva y la enfermedad. Después, se calcula la razón de riesgo o RR. El efecto protector de la intervención o efectividad vacunal (EV, expresado en porcentaje) se estima mediante la fórmula: EV = (1 - RR) × 100.</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo de este tipo de estudio es el de Salleras et al<span class="elsevierStyleSup">17</span>, en el cual se evaluó la vacunación antigripal virosómica en la prevención de enfermedades relacionadas con la gripe en niños sanos de 3-14 años de edad durante la temporada gripal 2004-2005. Se seleccionó a los sujetos participantes en 11 clínicas privadas del área metropolitana de Barcelona. La vacuna se ofreció gratuitamente en 5 clínicas y no se ofreció en las otras 6. Las características sociodemográficas de las dos cohortes fueron similares. De la cohorte de vacunados (966), 228 presentaron un episodio respiratorio febril agudo; 26, síndrome gripal, y 2, gripe confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), mientras que en la cohorte de no vacunados (985) se produjeron 423, 102 y 18 episodios, respectivamente. Se estimó la efectividad vacunal para la prevención de los episodios respiratorios febriles agudos, para la prevención de los casos con síndrome gripal y para la prevención de los casos confirmados de gripe por PCR (tabla 7). La efectividad protectora en la prevención de la gripe confirmada por el laboratorio fue del 88,4% (IC del 95%, 49,2-97,3).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig9.jpg" alt="Tabla 7 - Efectividad de la vacunación antigripal inactivada virosomal en la prevención de enfermedades relacionadas con la gripe en niños. Estudio de cohortes prospectivo*"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otro ejemplo de este tipo de estudios es el realizado por Black et al<span class="elsevierStyleSup">18</span> para evaluar la efectividad de la vacuna frente a la enfermedad invasora por <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> de tipo b (Hib) en Estados Unidos. Entre 1988 y 1990, se seleccionó en California a una cohorte de niños que hubieran ido como mínimo una vez a un centro sanitario antes de los 6 meses de vida. Se vacunó a estos niños con tres dosis de vacuna Hib durante el primer año de vida. La cohorte de control la formaron los niños que nacieron la primera semana de cada mes y aquéllos cuyos padres declinaron la vacunación ofrecida. El número de personas-año en los dos grupos fue de 12.949 y 11.335, respectivamente. Hubo 12 casos de enfermedad invasora por Hib entre los niños no vacunados, y ninguno en el grupo vacunado. De esta forma, la I<span class="elsevierStyleInf">nv</span> fue de 12/11.335 y la Iv de 0/12.949, con una efectividad vacunal estimada del 100% (límite inferior de confianza al 95%, 68%).</p><p class="elsevierStylePara">En los estudios sin aleatorización, hay que contemplar los posibles sesgos, para evitarlos. Si por alguna razón los niños vacunados hubieran presentado un menor riesgo de infección por Hib que los no vacunados, la efectividad vacunal estaría sobrestimada. Éste no es el caso del estudio de Black et al<span class="elsevierStyleSup">18</span>, ya que la incidencia de la cohorte control no fue superior a la incidencia global de todos los centros participantes estimada en años anteriores al estudio, y tampoco fue menor que la incidencia entre los niños de áreas que no participaban en el estudio. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de casos y controles </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de casos y controles son estudios analíticos observacionales en los cuales los sujetos se seleccionan por la presencia (casos) o ausencia (controles) de la enfermedad que se desea prevenir. Se retrocede al pasado en busca de los antecedentes de exposición a la intervención preventiva (la vacunación) en ambos grupos. La frecuencia de la vacunación en los casos que presentan la enfermedad se compara con la frecuencia de la vacunación en el grupo de controles con características semejantes a los casos. Si el antecedente de vacunación está presente con menor frecuencia en los casos que en los controles, y las diferencias son estadísticamente significativas (p < 0,05), puede concluirse que hay una asociación entre la vacunación y la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">1,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de casos y controles, la efectividad (expresada en porcentaje) se calcula mediante la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) con la fórmula siguiente: EV = (1 - OR) × 100.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de casos y controles proporcionan una evidencia de efectividad de menor calidad que los de cohortes, debido a una mayor posibilidad de que se produzcan sesgos y a que no permiten calcular la razón de riesgo directamente, por lo que es necesario utilizar la OR, que es una estimación indirecta del RR.</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo de este tipo de estudios es el de Domínguez et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>, en el cual se estimó la efectividad de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en las personas mayores de 65 años. Para cada caso se seleccionaron tres controles apareados por edad, fecha de hospitalización y condiciones basales médicas. El apareamiento es una técnica que se utiliza en los estudios de casos y controles para que los grupos que se comparan sean similares en cuanto a posibles variables confusoras. En este estudio, los dos grupos eran similares, excepto en las proporciones de insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y hábito tabáquico, por lo que se calcularon las OR ajustadas por dichas variables. Se seleccionaron 149 casos, de ellos 31 vacunados y 447 controles, con 183 vacunados. Se estimó una efectividad de la vacunación para prevenir la enfermedad invasora por cualquier serotipo de neumococo del 76% (IC del 95%, 51-88). También se estimó la efectividad vacunal según el estado inmunitario de los participantes (tabla 8).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig10.jpg" alt="Tabla 8 - Efectividad de la vacunación neumocócica polisacárida en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en personas ≥ 65 años según el estudio de casos y controles"></img></p><p class="elsevierStylePara">Otro ejemplo de este tipo de estudio es el que se realizó en Brasil<span class="elsevierStyleSup">20 </span>para evaluar la efectividad de la vacuna antimeningocócica B en los niños menores de 83 meses. Para cada caso confirmado de meningitis por <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> del serogrupo B, se seleccionaron cuatro controles apareados por edad y vecindario. Se determinó el estado vacunal mediante el carnet vacunal. En total, se aparearon 112 casos con 409 controles; 68 de los casos (61%) habían sido vacunados, en comparación con 260 de los controles (64%). Se estimó una OR de 0,89, y la efectividad estimada de la vacuna fue de (1 - 0,89) × 100 = 11%. Sin embargo, en los niños vacunados mayores de 4 años, la efectividad alcanzó el 73%. Esto corroboró que la edad de vacunación es una variable importante para la efectividad de las vacunas. En los estudios de casos y controles pueden producirse sesgos con facilidad, por ejemplo al recoger los datos de vacunación (sesgo de información), o el sesgo de selección, cuando la probabilidad de haber estado expuesto al agente causal no es la misma en los casos que en los controles.</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de casos y controles publicado recientemente, Domínguez et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> han evaluado la efectividad de la vacunación neumocócica conjugada heptavalente en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en niños de 7-59 meses de edad completamente vacunados de acuerdo con su edad. En el estudio se seleccionaron 271 casos de enfermedad neumocócica invasora ocurridos en dos hospitales pediátricos de Barcelona diagnosticados entre el 1 de junio de 2007 y el 31 de diciembre de 2009. Cada caso se apareó con 3 controles de acuerdo con el sexo, la edad (± 6 meses en los niños de 12-59 meses y ± 3 en los de 7-11 meses, pero siempre de más de 6 meses) y la fecha de hospitalización (± 30 días). En total se seleccionaron 747 controles. La efectividad global ajustada para los serotipos incluidos en la vacuna fue del 92,5% (IC del 95%, 39,3-99,1). No se observó efectividad en la prevención de los casos producidos por serotipos no incluidos en la vacuna (tabla 9).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig11.jpg" alt="Tabla 9 - Efectividad ajustada de la vacunación neumocócica conjugada heptavalente en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora en niños completamente vacunados de 7-59 meses de edada. Estudio de casos y controles"></img></p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios han estimado la efectividad de la vacunación en los casos de pauta incompleta o administrada en edades distintas a las del esquema vacunal. En el estudio de Whitney et al<span class="elsevierStyleSup">22</span>, se evaluó la efectividad de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en los niños de 3-59 meses de edad en Estados Unidos, según diferentes pautas vacunales recibidas. Se seleccionaron 782 casos y 2.512 controles apareados por edad y código postal. La efectividad de una o más dosis frente a la enfermedad invasora producida por los serotipos incluidos en la vacuna fue del 96% (IC del 95%, 93-98%) en los niños sanos y del 81% (IC del 95%, 57-92%) en los que presentaban enfermedades de base. Para el esquema vacunal con una primera dosis administrada a los 7 meses de edad o antes, una segunda dosis a los 8-11 meses de edad y una tercera a los 12-16 meses de edad, la efectividad fue del 100% (IC del 95%, 88-100%), y para la pauta de tres dosis administradas a los 7 meses de edad o antes resultó ser del 95% (IC del 95%, 88-98%). En caso de haber recibido una sola dosis a los 7 meses de edad o menos, la efectividad fue del 73% (IC del 95%, 43-87%).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de los diferentes tipos de protección vacunal mediante un ensayo comunitario aleatorizado por conglomerados </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">(clusters) </span></span></p><p class="elsevierStylePara">La vacunación tiene por objeto desarrollar en las personas vacunadas inmunidad activa específica que las haga menos susceptibles a contraer la enfermedad en caso de exposición al agente infeccioso frente al que se vacuna. Esta protección que refleja el efecto de la vacuna en el individuo vacunado —independientemente de que otros individuos de la comunidad hayan sido o no vacunados— se denomina <span class="elsevierStyleItalic">protección directa.</span></p><p class="elsevierStylePara">En la mayoría de las vacunas que previenen las enfermedades de reservorio humano y transmisión interhumana, la vacunación sistemática de una población objeto puede tener el efecto adicional de reducir la intensidad de la transmisión del agente infeccioso en la población (la antes mencionada protección de rebaño o <span class="elsevierStyleItalic">herd effect</span>). Como consecuencia de ello, puede ocurrir una <span class="elsevierStyleItalic">protección indirecta </span>de los individuos susceptibles de la población que no hayan sido vacunados, cualquiera que haya sido la causa, al ser menor la probabilidad de que entren en contacto con el agente patógeno. Clemens et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> mencionan otro posible efecto adicional de la vacunación a nivel poblacional: que la protección de los individuos vacunados se incremente por el hecho de que la protección conferida por muchas vacunas es mayor frente a un inóculo pequeño del agente infeccioso que frente a un inóculo grande. Esto no se daría en los no vacunados. Clemens et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> denominan protección total a la suma de esta protección y de la protección directa.</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos clínicos aleatorizados a nivel de individuos sólo permiten estimar la protección directa conferida por la vacuna. Para evaluar la protección global directa e indirecta conferida por la vacuna, hay que recurrir a los ensayos comunitarios aleatorizados (aleatorización por <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>). La evaluación del impacto mediante estudios descriptivos de morbilidad también permite estimar la protección indirecta si la protección global es más elevada que la protección directa derivada de las coberturas vacunales alcanzadas.</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 3 se describe la situación en dos hipotéticos <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>: <span class="elsevierStyleItalic">a) </span>uno del grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervención (recibieron la vacuna en estudio), y <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>otro de los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control (recibieron placebo u otra vacuna). Es de esperar que no todos los individuos del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> de intervención hayan recibido la vacuna en estudio, y que no todos los del <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> de control hayan recibido la vacuna de control o el placebo. Por ello, habrán los subgrupos de individuos siguientes: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> sujetos vacunados y no vacunados en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> asignados a la vacunación, y <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>receptores del producto de control y no receptores de este producto en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control. Para el cálculo de la protección directa conferida por la vacuna, hay que comparar las tasas de incidencia de la enfermedad en los vacunados de los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervención con las de los individuos que recibieron el producto de control en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig12.jpg" alt="Figura 3 - Diagrama de la medición de la protección conferida por la vacuna en un ensayo comunitario aleatorizado por clusters. Se muestran dos hipotéticos clusters y el tipo de individuos que deben ser contrastados para medir los diferentes tipos de protección vacunal a identificar. Tomada de Clemens y Shapiro10."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3 - Diagrama de la medición de la protección conferida por la vacuna en un ensayo comunitario aleatorizado por </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">clusters</span></span><span class="elsevierStyleBold">. Se muestran dos hipotéticos </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">clusters</span></span><span class="elsevierStyleBold"> y el tipo de individuos que deben ser contrastados para medir los diferentes tipos de protección vacunal a identificar. Tomada de Clemens y Shapiro<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</span></p><p class="elsevierStylePara">Para el cálculo de la <span class="elsevierStyleItalic">protección indirecta</span>, hay que comparar las tasas de incidencia en los no vacunados de los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervención con la de los no receptores del producto de control en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, la comparación de la incidencia de la enfermedad en el conjunto de personas del grupo de intervención con la de la incidencia en la población del grupo de control, independientemente de si los individuos han recibido o no la vacuna o el producto de control, permite estimar la <span class="elsevierStyleItalic">protección global</span> conferida por la vacuna en la población en estudio.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Sur et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> es un ejemplo de ensayo comunitario aleatorizado por <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> que permite estimar la protección directa e indirecta proporcionada por la vacuna Vi polisacárida.</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio, se incluyó a un total de 62.576 individuos de ≥ 2 años habitantes en 80 <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>, 40 de los cuales fueron asignados al azar al grupo de intervención (vacuna antitifoidea Vi) y 40, al grupo de control (vacuna antihepatitis A). La eficacia protectora se analizó después de 2 años de seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 10 se presentan los resultados del estudio. En el grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervención ocurrieron 34 casos de fiebre tifoidea en las personas que recibieron la vacuna (0,26 casos por 100.000 personas-días de seguimiento) frente a 96 en el grupo de control en las personas que recibieron la vacuna de la hepatitis A (0,73 por 100.000 días-personas). La eficacia protectora directa ajustada fue del 61% (IC del 95%, 41-75). En los que no recibieron la vacuna del grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervención ocurrieron 16 casos (0,19 por 100.000 días-personas) frente a 31 en los que no recibieron la vacuna de la hepatitis A en el grupo de <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control (0,35 por 100.000 personasdías). La eficacia protectora indirecta ajustada se estimó en el 44% (IC del 95%, 2-69). Por último, la protección global ajustada (incidencia global en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de intervención del 0,23 por 100.000 días-personas frente a 0,56 por 100.000 en los <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de control) se estimó en el 57% (IC del 95%, 37-71). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v12n04-90091779fig13.jpg" alt="Tabla 10 - Eficacia protectora de la vacuna polisacárida Vi frente a la fiebre tifoidea en la India. Ensayo comunitario aleatorizado por clusters"></img></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correo electrónico: <a href="mailto:Prof.L.Sallerassalleras@ub.edu" class="elsevierStyleCrossRefs">Prof.L.Sallerassalleras@ub.edu</a>.</p><p class="elsevierStylePara"> INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO <br></br><span class="elsevierStyleItalic">Historia del artículo:<br></br></span>Recibido el 13/10/2011 <br></br> Aceptado el 27/10/2011 </p>" "pdfFichero" => "72v12n04a90091779pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235664" "palabras" => array:5 [ 0 => "Eficacia" 1 => "Efectividad" 2 => "Evaluación" 3 => "Vacunas" 4 => "Vacunación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235665" "palabras" => array:5 [ 0 => "Efficacy" 1 => "Effectiveness" 2 => "Evaluation" 3 => "Vaccines" 4 => "Vaccination" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Se definen los conceptos de eficacia protectora vacunal (valor protector de una vacuna aplicada en condiciones ideales) y de efectividad de la vacunación (valor protector de una vacunación aplicada en las condiciones habituales de la práctica clínica o de los programas de salud pública), y se describen los métodos de evaluación de estos dos parámetros. 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