INTRODUCCIÓN
El tratamiento del insomnio crónico está lejos de ser el adecuado, y las medidas farmacológicas descansan fundamentalmente en sustancias hipnoticosedantes, que distan mucho de lo que podría considerarse el inductor ideal del sueño. Ello explica la constante búsqueda de alternativas a las benzodiazepinas (BZD) como fármacos para ayudar a dormir.
La presente revisión tiene como objetivo estudiar la aplicación de los fármacos antidepresivos sedantes para el tratamiento de pacientes que consultan por insomnio, para lo que analizaremos los inconvenientes del uso de las BZD, el problema de la comorbilidad insomnio/depresión, algunos aspectos de la neurotransmisión en la regulación del sueño afectados por los distintos fármacos antidepresivos, los estudios realizados con administración de diversos antidepresivos en pacientes insomnes, la información sobre tendencias en la prescripción de psicofármacos en el insomnio y, por último, aportaremos datos de nuestra propia experiencia acerca de prescripción de antidepresivos en los pacientes que consultan por insomnio.
PROBLEMAS DERIVADOS DEL USO CONTINUADO DE HIPNÓTICOS BENZODIAZEPINAS
El tratamiento del insomnio se basa en intervenciones conductuales y en la administración de fármacos. Los fármacos utilizados en los distintos estudios revisados son BZD, moléculas no BZD, antidepresivos y melatonina, y las técnicas conductuales empleadas han sido el control de estímulos, la restricción de sueño, la relajación, y la terapia cognitiva y conductual. Ambos procedimientos se muestran eficaces a corto plazo para mejorar tanto los síntomas subjetivos como los signos objetivos del insomnio crónico, y aunque subyace el convencimiento de que los fármacos producen una mejoría más rápida y la terapia conductual un efecto más sostenido, lo cierto es que no se han realizado comparaciones respecto de su eficacia a largo plazo1.
Los fármacos de elección como hipnóticos son los agonistas de los receptores BZD2, pero éstos, aunque eficaces a corto plazo1,3, presentan una serie de inconvenientes con su administración prolongada, por lo que no se recomienda su uso por tiempo superior a 4 semanas1. Por otro lado, su prescripción no se recomienda en pacientes con historia de abuso de drogas o alcohol. Asimismo, están contraindicados en mujeres embarazadas y en pacientes con apnea del sueño. Deben usarse con una cuidada vigilancia en pacientes con enfermedad hepática, renal o pulmonar, y debe tenerse precaución cuando se administran a personas ancianas2.
Estas medicaciones hipnóticas presentan una serie de efectos indeseables, en función de las dosis utilizadas, los perfiles farmacocinéticos de cada molécula y la duración de su administración4. Se han descrito problemas de amnesia anterógrada, sedación residual diurna, insomnio de rebote al suprimir su administración (sobre todo en moléculas con una vida media corta o intermedia), y dependencia tanto psíquica como física2,5.
COMORBILIDAD INSOMNIO-DEPRESIÓN
El insomnio crónico suele conllevar una peor sensación subjetiva de salud física y psíquica. Numerosos estudios han evidenciado una estrecha relación entre el insomnio y los trastornos psiquiátricos, sobre todo afectivos, de forma que entre una tercera parte y la mitad de pacientes con quejas de insomnio reúnen criterios diagnósticos de los trastornos psiquiátricos aludidos6. Por otro lado, es sabido que el incremento del estrés o la deficiente capacidad para afrontarlo están presentes en un gran número de insomnes. También se ha descrito que hasta un 80% de pacientes con insomnio secundario a alteraciones médicas tiene puntuaciones significativamente altas en una o más escalas clínicas del Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI), lo que sugiere una relación muy estrecha entre el insomnio y la sintomatología psiquiátrica7.
En sentido contrario, los pacientes con trastornos psiquiátricos presentan quejas sobre su sueño. Los enfermos con depresión son los mejor y más extensamente estudiados, y la enfermedad en que parece haber una mayor modificación de los patrones de sueño es la depresión. Pero el aspecto más relevante para nuestra revisión es dilucidar si hay una relación específica entre el insomnio y la depresión, y cuál es la secuencia de esta relación. La alteración del sueño, ¿es causa de la depresión?, ¿es una secuela? o ¿es un epifenómeno? Para ello hacen falta estudios epidemiológicos prospectivos con seguimientos prolongados en el tiempo.
Ford y Kamerow8, en uno de los trabajos más rigurosos de investigación epidemiológica sobre alteraciones del sueño y psicopatología, observaron que el riesgo de desarrollar un nuevo episodio de depresión mayor era más alto en los pacientes con insomnio al inicio del estudio, y que persistía un año más tarde, que en aquellos que no tenían insomnio, o que si lo tenían al inicio se resolvía en poco tiempo. En otro estudio prospectivo, realizado en ancianos que vivían en residencia, se muestra que el insomnio es el mejor predictor para el desarrollo de depresión9, y otro estudio realizado en estudiantes jóvenes, con una media de seguimiento posterior de 34 años, estableció que los sujetos con insomnio en el período de estudiante en la universidad tenían un mayor riesgo (riesgo relativo, 2) de padecer depresión que los que presentaron insomnio por estrés a una edad posterior (riesgo relativo, 1,8), en comparación con los sujetos sin problemas de sueño10. Dado que la alteración del sueño forma parte de los criterios diagnósticos para la depresión, podría objetarse que el insomnio no indica más que la existencia de una depresión subclínica, pero estudios llevados a cabo en adultos jóvenes11 y mayores12 confirman el alto peso que tiene el insomnio como factor causal de depresión, en comparación con otros síntomas específicos de depresión, al valorar la contribución independiente de cada uno de ellos.
Estas observaciones, tal como sugiere Reynolds13 van en la línea del concepto teórico, que considera que las alteraciones del sueño preceden a la expresión clínica completa de la depresión, más que ser una secuela de ésta o un epifenómeno, lo que lleva a plantear 2 cuestiones: en primer lugar, el posible papel preventivo de futuros trastornos psiquiátricos que desempeña reconocer y tratar temprana y adecuadamente los insomnios, y en segundo lugar, reforzar la justificación para una indicación y un uso de antidepresivos sedantes en el tratamiento de pacientes que consultan por insomnio.
RELACIÓN ENTRE LA NEUROTRANSMISIÓN DEL DORMIR Y LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Tradicionalmente se ha considerado que la reducción del sueño REM ejercida por los antidepresivos forma parte de su mecanismo de acción y es consecuencia del efecto anticolinérgico y antimuscarínico, junto con el efecto facilitador noradrenérgico y serotoninérgico de estos fármacos. Sin embargo, el incremento de sueño REM producido por algunos fármacos antidepresivos, como la meclobamida y la nefazodona, introduce dudas a este respecto14.
Más relevante para el tema que nos ocupa es la acción de los fármacos antidepresivos sobre el sueño no REM profundo. En la regulación de este sueño desempeñan un papel relevante las vías del 5-hidroxi-triptófano (5HT), con un protagonismo de los receptores 5HT2A/2C. Ambos receptores están estrechamente relacionados y es difícil precisar si el incremento de sueño no REM profundo en humanos es debido al bloqueo del receptor 2A, al bloqueo del 2C o al de ambos. Varias sustancias antidepresivas, especialmente los fármacos tricíclicos, la mianserina y la trazodona, tienen una afinidad significativa por los receptores 5HT2A y 5HT2C, y su administración aguda antagoniza las respuestas conductuales facilitadas por estos receptores. Estos fármacos ejercen también una influencia positiva en la continuidad del sueño, por una acción sedativa a través de bloqueadores α1-adrenoceptor y H1-receptor, combinada con su acción bloqueadora de receptores 5HT2A/2C. Sin embargo, los antidepresivos no sedantes, como la ritanserina y la nefazodona también mejoran las medidas de continuidad del sueño posiblemente de forma exclusiva a través del bloqueo de los receptotes 5HT2A/2C14.
Fármacos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no tienen afinidad por los receptores 5HT2A/2C, con excepción de la discreta afinidad de la fluoxetina por el receptor 5HT2C, y su acción sobre el sueño no REM profundo es inexistente o bien lo reducen. En consecuencia, los ISRS tampoco mejoran la continuidad del sueño, al menos inicialmente14.
No obstante, el aspecto de la influencia de los antidepresivos sobre el sueño no REM profundo, que es muy relevante, por su trascendencia en cuanto a nuevas indicaciones clínicas de estos fármacos, permanece sin un conocimiento definitivo, por lo que son necesarias nuevas investigaciones.
ESTUDIOS SOBRE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS ADMINISTRADOS A PACIENTES CON INSOMNIO PRIMARIO
La administración de fármacos antidepresivos a pacientes con insomnio primario es fruto de la creciente toma de conciencia del problemático ratio coste/beneficio que proporciona el uso de los hipnótico-sedantes. Teóricamente los fármacos antidepresivos presentan un potencial de abuso y dependencia bajo, y su uso puede ser adecuado en tratamientos prolongados o en pacientes con antecedentes de etilismo o dependencia a sustancias15.
Es un hecho constatado, tanto en sujetos sanos como en pacientes deprimidos, que los antidepresivos mejoran la eficiencia del sueño, incrementan el sueño de ondas lentas y acortan la latencia de inicio al sueño. Los tricíclicos sedantes (amitriptilina, doxepina y nortriptilina) son eficaces para la inducción y el mantenimiento del sueño, pero la sedación diurna puede ser relevante y, además, tienen efectos secundarios por su actividad anticolinérgica, que pueden ser problemáticos, sobre todo en ancianos14,16,17. La trazodona es un antidepresivo atípico muy sedante que mejora la continuidad del sueño, y sus efectos secundarios más relevantes son un exceso de sedación diurna, hipotensión y priapismo18,19,20,21. Entre los ISRS, los hay que incluso pueden causar insomnio, como la fluoxetina y la sertralina, mientras que los hay más sedativos, como la paroxetina. Lo cierto es que existe el concepto arraigado de que los antidepresivos sedantes pueden ser eficaces en pacientes insomnes no deprimidos y, de hecho, su utilización en este sentido cada vez es más habitual, a pesar de que esta idea no está documentada suficientemente, pues se han realizado pocos estudios controlados y afectan a fármacos, como la trimipramina, la trazodona, la paroxetina y la doxepina.
Respecto a la trimipramina, se ha publicó un estudio simple ciego22 acerca de su eficacia como inductor del sueño en pacientes que sufrían insomnio primario, y se estudió también la presencia o no de insomnio rebote al suspender su administración. Completaron el estudio 15 pacientes que cumplían criterios diagnósticos DSM-III-R de insomnio primario, a los que se aplicaron 4 controles de medición: características basales, al finalizar el tratamiento de 4 semanas, y a los 4 y 14 días tras suspender éste y estar tomando un placebo. Se obtuvieron datos objetivos del sueño mediante monitorización electroencefalográfica (EEG) a domicilio y simultáneamente se aplicaron tests psicométricos para evaluar síntomas de retirada, así como escalas subjetivas de calidad del sueño y buen funcionamiento diurno. Con una dosis media de 166 mg, la trimipramina produjo una mejoría significativa en la eficiencia del sueño y en el tiempo total de sueño, con un descenso significativo del tiempo de vigilia. No se observó una reducción del sueño REM, ni se modificó el sueño de ondas lentas. Los pacientes refirieron una mejoría subjetiva en la calidad de su sueño nocturno y de su funcionamiento diurno. Los efectos secundarios se limitaron a sequedad de boca, que se atribuyó a efectos anticolinérgicos de la sustancia. La suspensión del fármaco o la discontinuidad en su administración no provocaron insomnio de rebote, aunque un subgrupo de 7 pacientes rebajó el tiempo total de sueño hasta valores inferiores a los basales, pero sin un empeoramiento en la calidad subjetiva del sueño. Se concluyó que la trimipramina tenía propiedades inductoras del sueño y era bastante bien tolerada, a pesar de que la dosis requerida era elevada, aunque en ancianos debía considerarse la presencia de efectos anticolinérgicos y debía extremarse la vigilancia de posibles cambios hemáticos. En otro estudio controlado, doble ciego, realizado recientemente23, con dosis de 100 mg de trimipramina, se ha confirmado su eficacia y se han observado unos resultados similares en cuanto a los datos objetivos y subjetivos del sueño.
En cuanto a la trazodona, se realizó un estudio controlado doble ciego24 en el que se comparó su eficacia subjetiva hipnótica frente al zolpidem y un placebo. De una muestra de 589 pacientes insomnes primarios, diagnosticados según criterios DSM-III-R y que cumplían los criterios de inclusión, se aleatorizó a 306 para el tratamiento, de los que 104 tomaron placebo; 102, zolpidem a dosis de 10 mg, y 100, trazodona a dosis de 50 mg, durante 2 semanas. Mientras duró el tratamiento, los pacientes cumplimetaron 2 cuestionarios diarios, uno matutino y otro vespertino. Se realizaron controles semanales de orina para vigilar la presencia de otras sustancias y los pacientes completaron, en cada semana, cuestionarios globales. Durante la primera semana, la trazodona redujo la latencia de inicio al sueño, aunque menos que el zolpidem, y aumentó la duración del sueño. En cambio, durante la segunda semana no redujo la latencia de inicio al sueño y mantuvo el aumento de duración del sueño. Este fármaco fue bien tolerado, y los efectos adversos fueron mínimos. En el estudio se concluye que este fármaco antidepresivo mejora el sueño en pacientes insomnes primarios no deprimidos.
La paroxetina ha sido también objeto de estudio en cuanto a su eficacia para mejorar la calidad del sueño25. En un trabajo abierto y con dosis flexibles, en 15 pacientes que cumplían criterios diagnósticos DSM-IV de insomnio primario, se administró paroxetina una hora antes de acostarse durante 6 semanas. La dosis media fue de 20 mg/día. Los pacientes fueron evaluados mediante diarios de sueño, registros polisomnográficos, aplicados al inicio y al final del tratamiento, y entrevistas clínicas semanales estandarizadas. Aunque los autores concluyen que se produjo una mejoría en 11 de los 14 pacientes que completaron el estudio, tanto en la calidad de su sueño como en su grado de funcionamiento diurno, esta mejoría se deduce de la percepción subjetiva de los pacientes al cumplimentar cuestionarios sobre la calidad del sueño (Pittsburgh Sleep Quality Index) y de bienestar diurno (Profile of Mood States), y no se corresponde con las medidas objetivas obtenidas mediante los registros polisomnográficos, que incluso en algunos parámetros, como la latencia al inicio del sueño, empeoran. Los autores justifican esta discordancia entre los datos subjetivos y las medidas polisomnográficas en el largo tiempo necesario para que la manipulación serotoninérgica se manifieste en cambios en la cantidad de sueño. Asimismo, alegan que ocurre lo mismo en pacientes con insomnio crónico que reciben hipnóticos benzodiazepínicos durante períodos superiores a las 3-4 semanas. En el trabajo se concluye que es necesaria más investigación con muestras de población más amplias y mediante diseños de estudios controlados con placebo y diseño doble ciego.
Respecto de la doxepina, se han publicado 2 trabajos, uno en 199626 y otro en 200127. En el primero se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, en el que se administraron 25 mg de doxepina o placebo a 10 pacientes con insomnio primario crónico y a 5 sujetos sanos. Se constató que tanto tras un período de 2 semanas después de una única administración por vía intravenosa, como tras un período de 3 semanas de administración oral diaria de 25 mg, se mejoraba la calidad y la cantidad del sueño, y además se restauraba la secreción nocturna de melatonina. En el segundo se realizó también un estudio aleatorizado, doble ciego, en el que se administró placebo o doxepina a bajas dosis (25-50 mg) en un grupo de 47 pacientes que reunían criterios DSM-IV diagnósticos de insomnio primario, con una evolución de varios años. Se obtuvieron datos objetivos del sueño mediante polisomnografía, aplicada en condiciones basales, la primera noche de tratamiento, a las 4 semanas, al inicio de la retirada y al finalizarla, a las 2 semanas. Las características del sueño mejoraron rápidamente, con especial énfasis en el mantenimiento del sueño, así como el rendimiento diurno. En algunos pacientes se observó insomnio rebote y 2 de ellos fueron retirados del estudio, por los efectos indeseables aparecidos (incremento de las enzimas hepáticas, leucopenia y trombopenia). Los autores concluyen que la doxepina es una alternativa razonable para el tratamiento de insomnes, cuando éstos no pueden ser tratados con fármacos agonistas de los receptores benzodiazepínicos.
DATOS SOBRE PRESCRIPCIÓN DE PSICOFÁRMACOS EN EL INSOMNIO
La medicación psicotropa, y en especial las BZD, se consume de forma amplia en la población general, a pesar de las advertencias para que la prescripción se realice con cautela y de la constatación de los inconvenientes descritos en su consumo prolongado. Diversos estudios confirman el amplio uso de los hipnóticosedantes agonistas receptores BZD en diversos países, como el Reino Unido28, España29, estados Unidos30, Francia31, Canadá32 e Italia33, y en general, con prescripciones de forma prolongada, sobre todo en mujeres y ancianos29,30,32,34.
Sin embargo, hay algunos datos que indican un estancamiento en la prescripción y uso de los hipnótico-sedantes BZD (a pesar de que siguen siendo el fármaco de elección para el tratamiento del insomnio) y un incremento del consumo de antidepresivos en las alteraciones del sueño.
En un estudio sobre uso de psicofármacos en ancianos no institucionalizados, llevado a cabo entre los años 1982 y 1988, y que mostraba unas cifras inferiores a estudios similares en Estados Unidos, un 12,3% de los sujetos entrevistados tomaba psicofármacos, y en la mitad de los casos BZD. Este consumo estaba estrechamente correlacionado con la existencia de síntomas depresivos y con alteraciones del sueño. Curiosamente, menos del 5% de los sujetos que referían síntomas depresivos tomaba fármacos antidepresivos. El seguimiento evolutivo puso de manifiesto que el uso continuado de los psicofármacos estaba ligado a la persistencia de los síntomas depresivos y de la alteración del sueño35.
En otro trabajo sobre prevalencia y el tratamiento del insomnio en medicina primaria36 se constató que un 10% de los pacientes refería un insomnio importante y estaba asociado, en un alto grado, con trastornos depresivos y enfermedades físicas crónicas. De estos pacientes sólo un 28% había recibido fármacos psicotropos; un 14% tomaba BZD y un 19%, antidepresivos. En este estudio no se observó una prescripción excesiva de BZD o de otros psicofármacos en los pacientes con insomnio. De hecho, la cifra de consumo de BZD era considerablemente menor que la prevalencia de insomnio o ansiedad en la muestra. Aproximadamente, un 15% de los pacientes con insomnio recibió prescripciones de BZD y menos de un 20% de aquellos que presentaban insomnio no asociado a depresión fue tratado con antidepresivos. Los autores especulan con que estas bajas cifras pueden deberse a la exclusión en el estudio de pacientes mayores de 65 años, segmento de población en el que el consumo de BZD y otros hipnóticos es más alto.
En una revisión sobre tendencias de prescripción en el tratamiento del insomnio se evalúan los patrones de tratamiento farmacológico entre los años 1987 y 1996 en Estados Unidos37. Durante 20 años, los hipnóticos BZD han sido la medicación más prescrita para el insomnio y, a partir de 1993, el zolpidem había llegado a ser el hipnótico más usado. Estos hipnóticos han demostrado ser eficaces pero, a pesar de ello, entre 1987 y 1991 hubo una reducción generalizada del tratamiento farmacológico del insomnio junto con un incremento del tratamiento sintomático no hipnótico, tendencia que se ha visto confirmada en los años siguientes, hasta 1996. En estos 10 años se ha observado una reducción del 53,7% en la prescripción de hipnóticos agonistas de los receptores BZD, frente a un incremento del 146% en la prescripción de fármacos antidepresivos, fundamentalmente trazodona. Junto a ello se ha producido una reducción del 63,2% de "otros fármacos", y la prescripción de otras BZD "no hipnóticas" se ha mantenido estable. Es decir, se ha producido un cambio importante, y mientras que en 1987 se originaban 5 veces más prescripciones de hipnóticos que de antidepresivos, en 1996 hay más prescripciones de antidepresivos para el insomnio que de hipnóticos. El antidepresivo más recetado en 1987 era la amitriptilina, que ha pasado de un 4,2% de las prescripciones en 1987 a un 10,5% en 1996. La trazadona ha pasado de un 2,2 a un 17,7%. En conjunto los fármacos más prescritos fueron la trazadona y el zolpidem. Las dosis utilizadas de trazadona fueron de 100 mg o menos en el 66,5% de los pacientes. En el 38,2% de las prescripciones, la trazodona se asoció a la administración de otro antidepresivo, fundamentalmente (30%) un ISRS y, en mucha menor proporción, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y tricíclicos o tetracíclicos. Los motivos de esta conducta médica en las prescripciones no aparecen claros, pero probablemente tienen relación con la dependencia y los efectos indeseables del uso continuado de los hipnóticos, junto a un incremento de las terapias conductuales, una reducción de la percepción de la necesidad de tratamiento y otras posibles influencias. Los autores del estudio se muestran críticos con esta tendencia y no encuentran justificación para ella, a pesar de la relación del insomnio con la depresión, pues las dosis utilizadas de trazodona son inferiores a las postuladas como antidepresivo. Asimismo, resaltan la escasez de estudios controlados que avalen la eficacia hipnótica de la trazadona y que aporten documentación acerca de las dosis eficaces, la duración del tratamiento y los efectos secundarios.
EXPERIENCIA PROPIA
A continuación se exponen los datos más relevantes, en cuanto a abordaje terapéutico y prescripción de antidepresivos, de una serie de 141 pacientes atendidos por insomnio en nuestra consulta en 2002. Ciento dos pacientes (72,3%) tomaban hipnoticosedantes agonistas de receptores BZD, prescritos antes de ser atendidos por nosotros. A todos se les intentó reducir e incluso eliminar esta medicación, lo que se consiguió en 35 de estos casos (34,3%).
Otros 13 pacientes (9,2%) tomaban fármacos antidepresivos prescritos previamente. En 25 pacientes (17,7%) se instauró tratamiento de novo, al inicio o a lo largo de la evolución, con un fármaco antidepresivo ISRS, concretamente paroxetina, a dosis de 20 mg/día, administrada por la mañana. De estos 25 pacientes, 16 (64%) habían contestado positivamente a uno o más ítems sobre síntomas depresivos de la Pauta de la Entrevista para el Insomnio38, mientras que
9 (36%) no alegaron ninguna queja depresiva. La mejoría en la percepción subjetiva de la calidad del sueño fue del 75 y del 77,7%, respectivamente, en ambos subgrupos, concretada en una reducción de la latencia de inicio al sueño, un aumento del tiempo total de sueño y una disminución del número de despertares intrasueño. Esta mejoría nunca se inició en un plazo inferior a 3 semanas ni superior a 2 meses, y se acompañó de un mejor funcionamiento diurno y, en el primer subgrupo, de la desaparición de los síntomas depresivos.
En definitiva, la experiencia aprendida de la evolución clínica de nuestros pacientes insomnes se proyecta en la conducta que adoptamos para el tratamiento del insomnio y se puede categorizar esquemáticamente del siguiente modo:
1. Aplicación ineludible a todos los pacientes de medidas de higiene del sueño y terapia cognitivo-conductual.
2. Reducción y eliminación, a ser posible, de la toma de fármacos hipnótico-sedantes agonistas de los receptores BZD en los casos de larga evolución, en los que persista el problema del insomnio sin resolver, con el añadido de los inconvenientes de la administración prolongada de estos fármacos.
3. Administración de antidepresivos en pacientes insomnes con síntomas depresivos y también en pacientes con situaciones vitales y emocionales adversas, aunque no reúnan criterios diagnósticos de depresión, como factor preventivo de ésta, y por su eficacia en un porcentaje significativo de casos para mejorar la calidad subjetiva del sueño.