La aterosclerosis es una enfermedad arterial caracterizada por el depósito de lipoproteínas que transportan apolipoproteínaB y colesterol en el espacio subendotelial de las arterias de mediano y grueso calibre y los fenómenos inflamatorios y proliferativos que posteriormente se desarrollan. La relación causal de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con la aterosclerosis está contundentemente demostrada y su acumulación en el espacio subendotelial es uno de los primeros pasos en el desarrollo de las lesiones ateromatosas. Por consiguiente, la aterosclerosis es una enfermedad «dependiente del colesterol», iniciada por el depósito de colesterol en la íntima arterial.

Una vez penetran en el espacio subendotelial, las LDL quedan atrapadas por los proteoglucanos y sufren procesos de degradación y oxidación. Como consecuencia, se generan productos con actividad quimiotáctica para los monocitos circulantes, que atraviesan el endotelio y, transformándose en macrófagos, captan colesterol y se convierten en células espumosas, capaces de producir interleucinas proinflamatorias, factores procoagulantes, factor tisular, etc. Tras estas primeras fases, «dependientes del colesterol», se pone en marcha una cascada de respuestas inflamatorias y fibroproliferativas, con reproducción de células musculares lisas (CML) y progresión desde la lesión inicial de estrías grasas a la placa de ateroma. Las CML sintetizan y secretan proteínas de matriz extracelular que dan lugar a la cubierta fibrosa de tejido conectivo que recubre la placa y que juega un destacado papel en la estabilidad o la rotura de la placa. Tras estos fenómenos iniciales, un amplio número de factores de riesgo, clásicos y emergentes, facilitan el progresivo depósito de colesterol y lípidos en la placa, agravando los procesos inflamatorios y trombóticos y condicionando la evolución de la placa y su eventual rotura.

La importancia de la aterosclerosis y su secuela, la enfermedad vascular de causa isquémica, se debe fundamentalmente a su alta prevalencia en la población. Según datos de la OMS, la aterosclerosis continúa siendo la principal causa de muerte e incapacidad prematura en las sociedades desarrolladas1. En España, según datos del Instituto Nacional de Estadística de 2012, la primera causa de muerte son las enfermedades isquémicas cardiovasculares, tanto en hombres como en mujeres; las 2 primeras causas de defunción son las enfermedades isquémicas del corazón y las cerebrovasculares. Estos hechos deben ser suficientemente valorados para que los profesionales de la salud y los sistemas sanitarios dupliquen su esfuerzo en la prevención cardiovascular.

Normalmente, el 75-80% del colesterol plasmático va transportado por las LDL, y el colesterol LDL (cLDL) está directamente relacionado con los niveles de colesterol total circulante y con el riesgo cardiovascular dependiente de los niveles de colesterol. Las LDL son captadas por los receptores específicos de LDL (RLDL), receptores proteicos de membrana que son saturables; por ello, si las LDL aumentan y superan la capacidad de captación de los RLDL podrán atravesar la pared arterial y depositarse en la íntima, iniciando o haciendo progresar la placa de ateroma. Así, la mayoría de los consensos sobre prevención cardiovascular de las principales sociedades científicas basan los objetivos de intervención en los niveles de cLDL (EAS y Multidisciplinar), ya que la mayor parte de estudios de intervención han relacionado los efectos beneficiosos cardiovasculares con la disminución de los niveles plasmáticos de cLDL. Diversos estudios de intervención con estatinas han demostrado que valores de cLDL <70mg/dl se relacionan con disminución de episodios y de mortalidad cardiovascular en sujetos de alto riesgo. Cifras de cLDL≈50mg/dl han mostrado recientemente beneficios adicionales en la prevención cardiovascular2 y se relacionan con reducción del volumen de la placa y aumento de la luz vascular3.

Estos hechos justifican que los consensos promovidos por las principales sociedades científicas relacionadas con el riesgo cardiovascular consideren los valores de cLDL como la diana terapéutica fundamental para los objetivos de prevención cardiovascular, tanto primaria como secundaria.

Los valores deseables de cLDL según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Arteriosclerosis4, avaladas por 9 sociedades europeas y en España por las principales sociedades relacionadas con el riesgo vascular y por el Ministerio de Sanidad5,6, se recogen en la tabla 1.

Las recomendaciones publicadas en 2013 por la ACC/AHA7 basan la intervención en la administración de estatinas, más o menos potentes, según el riesgo cardiovascular calculado, sin tener en cuenta objetivos a alcanzar con las cifras de cLDL. Este criterio ha sido objeto de discusión y rechazo en varios foros, principalmente en Europa. Según nuestra opinión, cabría presentar 3 tipos de objeciones: 1)No todos los sujetos tratados con la misma dosis de estatinas alcanzan la misma reducción del cLDL, existiendo amplias variaciones interindividuales8,9. 2)Los estudios sobre cumplimentación terapéutica demuestran una baja o insuficiente cumplimentación en un número importante de sujetos: hasta el 43% en prevención primaria y el 24% en prevención secundaria10,11. Creemos que la intervención basada en objetivos ayuda al paciente y al médico a mejorar la cumplimentación. 3)En las recomendaciones de la ACC/AHA no se valora suficientemente la posibilidad de efectos secundarios con altas dosis de estatinas y los beneficios de la asociación con fármacos hipolipemiantes, como ezetimiba, que permite utilizar dosis más reducidas de estatina12. En resumen, aunque en el fondo son diferencias de forma entre las recomendaciones europeas y americanas, nos posicionamos a favor de mantener los objetivos diana para mejorar la actuación de los médicos y la cumplimentación de los pacientes.13

Los beneficios del tratamiento con estatinas son bien conocidos y están suficientemente demostrados. Una reducción de 1mmol/l (aproximadamente 39mg/dl) se relaciona con una reducción de la incidencia de episodios cardiovasculares mayores del 21% y de accidentes coronarios en un 23%14. Un hecho relevante es que el tratamiento con estatinas durante 10años en sujetos con bajo riesgo cardiovascular se relacionó con una reducción del 23% de episodios de infarto de miocardio no mortal con estatinas de baja potencia y una reducción del 53% con el uso de estatinas más potentes, incluyendo una reducción significativa de accidentes cerebrovasculares15. Puede afirmarse que no existe ningún subgrupo de sujetos que no se beneficien del tratamiento con estatinas, ya que la reducción de episodios mayores cardiovasculares es estadísticamente significativa en sujetos con bajo, moderado, alto o muy alto riesgo cardiovascular16. La única excepción serían las personas con más de 80años de edad, en los que no hay evidencias claras y la utilización de estatinas debe establecerse individualizando cada caso17.

Los resultados de diferentes estudios y metaanálisis demuestran que las ventajas del tratamiento con estatinas son similares en la población con bajo riesgo cardiovascular (<1%) a las encontradas en los grupos de riesgo moderado y alto. Es importante señalar que en los grupos de bajo riesgo la reducción de mortalidad por cualquier causa, de episodios mayores cardiovasculares y de revascularización fue significativa, sin aumento de acontecimientos adversos18.

Para conseguir los objetivos de cLDL utilizaremos cambios en el estilo de vida, control de otros factores de riesgo, dieta hipolipemiante y normocalórica y fármacos (tabla 2).

La utilización de una u otra estatina dependerá de su potencia y del porcentaje necesario de reducción de cLDL para llegar a objetivos (tabla 3)7,19. Tendremos que valorar, fundamentalmente, 3 aspectos: 1)Diferenciar aquellas que se catabolizan por la vía del citocromo P450 y pueden interferir con ciertos alimentos y fármacos que utilicen dicha vía, seleccionando la estatina más adecuada, decisión importante en pacientes polimedicados. La atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina y la simvastatina utilizan la vía metabólica CYP3A4, mientras que la pitavastatina, la pravastatina y la rosuvastatina no son catabolizadas por esta vía20,21. 2)Los sujetos con insuficiencia renal tienen mayor riesgo cardiovascular y el tratamiento hipocolesterolemiante puede ser beneficioso; hipolipemiantes como atorvastatina, fluvastatina y ezetimiba pueden ser administrados sin modificación de la dosis, lo que no ocurre con el resto de estatinas, en las que hay que disminuir la dosis22. 3)La posibilidad de aparición de un nuevo caso de diabetes en sujetos con factores de riesgo de diabetes o estados prediabéticos oscila entre el 9 y el 12%, dependiendo de la estatina y de la dosis utilizada23,24. Aunque los beneficios cardiovasculares del tratamiento con estatinas superan ampliamente el riesgo de desarrollar diabetes, es aconsejable, en los sujetos de riesgo, insistir sobre cambios de estilo de vida, evitar dosis elevadas de estatinas potentes y monitorizar los niveles de glucemia. Con los datos actuales, las estatinas menos diabetógenas son la pravastatina y la pitavastatina25,26.

Una crítica general a todas las guías es que dan un peso muy importante, para establecer el riesgo cardiovascular, a la edad; así, en edades más jóvenes la mayoría de la población tiene bajo riesgo, y con los mismos factores de riesgo, a edades superiores el riesgo es moderado o alto. Este aspecto se basa en que la enfermedad aterosclerosa se manifiesta clínicamente en sujetos por encima de los 50años y no tiene en cuenta la progresiva acumulación de colesterol por años, que será la responsable unas décadas después del alto riesgo y del episodio cardiovascular. Algunos autores establecen el concepto de edad vascular27, y la International Atherosclerosis Society propone establece el riesgo que el sujeto tendría a los 80años para detectar e intervenir aquellos sujetos con mayor posibilidad de acumulación de colesterol arterial y de desarrollo de aterosclerosis, proponiendo no usar el riesgo a 10años, periodo muy corto en la prevención y el desarrollo de la enfermedad arteriosclerosa28.

El progresivo aumento en los últimos años de la prevalencia de la obesidad en nuestra sociedad ha modificado las características de las alteraciones metabólicas y de la dislipidemia. Según la Encuesta Nacional de Salud 2012, el 17% de la población adulta española padece obesidad y un 37% tiene sobrepeso. Otro estudio, igualmente a nivel nacional, encontró alteraciones del metabolismo lipídico en el 30% de la población, con una prevalencia de diabetes del 14%29. Estos cambios se acompañan de síndrome metabólico, que afecta aproximadamente al 30% de nuestra población adulta30. Estos sujetos tienen un riesgo cardiovascular que supera en 2 o 3 veces al de la población general31 y suelen presentar una alteración lipídica, denominada dislipidemia aterogénica. Este tipo de dislipidemia se caracteriza por aumento de los triglicéridos plasmáticos, disminución de los niveles de colesterol HDL (cHDL), elevaciones moderadas de cLDL, con predominio de las partículas LDL pequeñas y densas y elevación de apolipoproteínaB (apoB), traduciendo un aumento de las lipoproteínas circulantes con mayor capacidad aterogénica32. Aparte de en el síndrome metabólico, la dislipidemia aterogénica es frecuente en los estados de resistencia a la insulina, como la diabetes tipo2 y la obesidad, y es, en gran parte, responsable del riesgo residual. Conviene subrayar que, a pesar de ello, la dislipidemia aterogénica suele estar infradiagnosticada y, como consecuencia, infratratada.

Por otra parte, es bien sabido que, conforme se elevan los triglicéridos plasmáticos, aumenta el colesterol de las lipoproteínas con apoB, especialmente las partículas remanentes, permaneciendo más o menos estable el cLDL, y el cHDL disminuye33. En esta situación, los valores de cLDL infraestiman el verdadero problema, es decir, la existencia de un incremento del número de lipoproteínas aterogénicas con apoB. Por lo tanto, en los sujetos con síndrome metabólico, con hipertrigliceridemia y con aumento del perímetro de la cintura (la llamada cintura aterogénica) con elevación de la trigliceridemia, y en la insuficiencia renal crónica, el colesterolNo-HDL (cNo-HDL), calculado como colesterol total menos el cHDL, o los valores plasmáticos de apoB informan más ajustadamente sobre el riesgo cardiovascular relacionado con la dislipidemia. La existencia de partículas de LDL pequeñas y densas y de partículas remanentes puede cursar con cifras de cLDL aparentemente normales, similares a las observadas cuando existe un número inferior de partículas LDL de mayor tamaño. Los valores de apoB son un marcador fiable del número de partículas aterogénicas circulantes, capaces de atravesar la pared arterial y depositarse en ella (fig. 1). En los casos discordantes entre cLDL y apoB, los valores de apoB proporcionan mejor información34,35.

Figura 1.

Diferencias en la proporción de colesterol y apolipoproteína B en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) según su tamaño.

(0.09MB).

Un adecuado subrogado de la apoB es el cNo-HDL, más barato y cuyo cálculo no precisa estar en situación de ayuno. Un reciente metaanálisis con 62.154 pacientes incluidos en 8 estudios demostró que el cNo-HDL tenía mejor correlación con el riesgo cardiovascular que el cLDL36. Por ello, algunos autores apoyan la utilización de apoB o cNo-HDL, y se han propuesto valores de corte para el cNo-HDL, 30mg por encima de los valores de corte establecidos para cLDL. En cuanto a los valores de corte de apoB, podríamos proponer los expuestos en la tabla 437.

Cuando se hayan alcanzado los valores diana del cLDL según el riesgo cardiovascular debe prestarse atención al aumento de los triglicéridos plasmáticos y a los niveles bajos del cHDL, puesto que ambos contribuyen al riesgo cardiovascular residual38. La cifra de triglicéridos en situación posprandial tiene también un importante valor predictivo del riesgo de enfermedad cardiovascular (coronaria y cerebral) y de la mortalidad total33.

El primer paso es establecer, una vez calculado el riesgo cardiovascular, cuál es el objetivo de apoB o cNo-HDL. Se continuará implementando los cambios en el estilo de vida, dieta, ejercicio y control de otros factores de riesgo. En personas con diabetes se tratará de alcanzar el mejor control glucémico posible. En cuanto a los objetivos lipídicos (apoB o cNo-HDL y cLDL), se iniciará tratamiento con estatinas, del tipo y a la dosis necesaria para conseguir el objetivo y, en caso de no alcanzarse, se añadirá ezetimiba o resinas. Cuando el objetivo primario (apoB o cNo-HDL y cLDL) se haya conseguido, se valorarán los triglicéridos y el cHDL, considerándolos objetivos secundarios. Para ello, en casos de dislipidemia aterogénica (triglicéridos >200 y cHDL<40mg/dl) se pueden obtener beneficios adicionales con la administración de fenofibrato y, en caso de contraindicación o intolerancia y con elevación de triglicéridos, los omega-3 pueden resultar beneficiosos en estos pacientes39,40.

Desde los estudios epidemiológicos clásicos, como el Famingham study (1948-2014), con más de 60.000 sujetos, o el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT; 1982), que estudió 12.886 individuos con alto riesgo cardiovascular, y los más recientes metaanálisis de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT; 1994-2010), con más de 90.000 sujetos, y la Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC; 2007-2012), que estudió también a más de 90.000 sujetos, se conoce la relación inversa entre los valores del cHDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Existen datos observacionales y epidemiológicos que apoyan de forma contundente el valor predictivo de riesgo CV que tienen los niveles de cHDL y, por ello, cabe considerar al cHDL como un marcador de riesgo independiente.

Persiste la controversia acerca de si el cHDL ayuda a predecir episodios cardiovasculares en sujetos que están siendo tratados con dosis altas de estatinas y mantienen un cLDL inferior a 70mg/dl bajo. En algunos estudios no se ha podido constatar que en tal situación las concentraciones altas de cHDL aporten mayor beneficio41,42.

En la última década se han llevado a cabo ensayos con nuevos fármacos, inhibidores de proteína transportadora de esteres de colesterol (CETP), capaces de elevar significativamente los valores de cHDL intentando así reducir el riesgo cardiovascular43,44. Hasta ahora los resultados han sido negativos, y no ha sido posible establecer una relación significativa entre el aumento farmacológico de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el beneficio cardiovascular. Varios metaanálisis tampoco han demostrado beneficio con los diversos fármacos utilizados (inhibidores de CETP, niacina y fibratos) en la mortalidad total ni en la mortalidad cardiovascular45. Otros inhibidores de CETP siguen actualmente en estudio, intentando confirmar que la elevación de HDL va seguida de un beneficio sobre el riesgo cardiovascular46. Los fibratos, como hemos mencionado, han demostrado beneficio en estudios de prevención primaria, secundaria y en población diabética, en los subgrupos con triglicéridos >200mg/dl y cHDL<40mg/dl, con reducción del 28-30% de los episodios cardiovasculares.

Un interesante aspecto de las HDL es su amplio número de funciones. Como es sabido, participan en la extracción de colesterol depositado en los tejidos y en las placas de ateroma y en el transporte reverso, es decir, en el transporte desde la periferia al hígado. Algunos estudios han demostrado que su capacidad de extracción de colesterol se relaciona con la reducción de la enfermedad cardiovascular, y posiblemente algunos fármacos aumentan el cHDL a expensas de HDL no funcionantes47. Sin embargo, otras funciones de las HDL son también muy importantes en la aterogénesis, entre otras su actividad antioxidante, antiinflamatoria, vasodilatadora y antitrombótica; igualmente, las HDL reparan y protegen el endotelio y parecen desempeñar una actividad antidiabética48. El objetivo final es encontrar nuevos fármacos capaces de aumentar las HDL funcionantes, manteniendo todas sus funciones activas.

Para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares es necesario llevar a cabo el cálculo del riesgo cardiovascular global; en nuestro caso, siguiendo los criterios europeos (ESC/EAS) adaptados para España. En la valoración de sujetos con bajo o moderado riesgo cardiovascular, fundamentalmente en prevención primaria, tendremos en cuenta la existencia de factores de riesgo no incluidos en las tablas SCORE pero que pueden modificar y aumentar el índice de riesgo marcado en las tablas —es el caso de los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, obesidad abdominal, etc.—, así como tomar en consideración el riesgo acumulado a largo plazo, no solo a 10años.

El objetivo del control lipídico es básico para la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Consideramos que debemos mantener el objetivo cLDL como diana terapéutica. Sin embargo, en sujetos con síndrome metabólico (fundamentalmente obesidad abdominal, prediabetes y diabetes) el objetivo primario debería ser apoB o el cNo-HDL, que se relacionan mejor con el riesgo cardiovascular.

El tratamiento debe establecerse con modificaciones del estilo de vida y control de otros factores de riesgo. Tras el cálculo del riesgo cardiovascular, en los casos que por el índice de riesgo así lo requieran, utilizaremos estatinas, con la potencia y dosis necesaria para conseguir objetivos. Si apareciese intolerancia a las dosis de estatinas requeridas o si no se llegasen a alcanzar los objetivos propuestos, se añadirá ezetimiba o resinas. En los casos graves, si no alcanzamos objetivos con el tratamiento arriba mencionado o no es tolerado, un nuevo grupo de fármacos hipocolesterolemiantes ha sido recientemente aprobado en España. Se trata de los anticuerpos monoclonales anti-PCSK-9, que aportan una nueva herramienta terapéutica muy potente en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Aunque su efectividad en la prevención cardiovascular aún no ha sido demostrada, la importante reducción de los niveles de cLDL observada con estos fármacos permite suponer que se asociarán a una reducción significativa de la enfermedad cardiovascular49. En sujetos de muy alto riesgo, prevención secundaria en diabéticos tipo2, síndrome metabólico o insuficiencia renal crónica, una vez alcanzados los objetivos de cLDL o los de apoB/cNo-HDL, se valorará añadir otros fármacos (fibratos, ácidos grasos omega-3) capaces de modificar los triglicéridos y el cHDL.

El tratamiento para reducir el riesgo cardiovascular y prevenir la enfermedad cardiovascular ha demostrado efectividad en todas las poblaciones y edades. En los sujetos mayores de 80años deberá valorarse individualmente la situación y las morbilidades asociadas para decidir su utilización.

Los autores han recibido honorarios por conferencias y participación en comités científicos de Astra-Zeneca, MSD, Lilly, Novartis, Recordati, Esteve, Ferrer, Novonordisk, Danone, Praxis, Amgen, Sanofi y Mylan.