La introducción de un nuevo grupo terapéutico basado en la inhibición de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una interesante aproximación a la posibilidad de disminuir de forma intensa el riesgo cardiovascular relacionado con la dislipemia (elevación del colesterol total y del colesterol LDL), no controlada totalmente con el uso de los hipocolesterolemiantes clásicos, como las estatinas utilizadas de forma aislada o asociadas a ezetimiba o resinas, o en aquellos sujetos de alto o muy alto riesgo intolerantes a estatinas.
Las efectos beneficiosos y secundarios tras la administración de anticuerpos monoclonales inhibidores de la PCSK9 han sido resumidos en un metaanálisis publicado recientemente1, que incluye más de 10.000 sujetos tratados, en los que se obtuvo una reducción media del colesterol LDL de un 50% (entre el 42-66%), tanto en sujetos no tratados previamente, como en los que ya llevaban tratamiento con estatinas. Esta reducción estadísticamente significativa se observó, también, en los niveles plasmáticos de colesterol total y de apolipoproteína B. Otro efecto a destacar es la reducción de la concentración plasmática de lipoproteína(a) (Lp[a]), que osciló entre el 18-32%. Los efectos sobre estos parámetros lipídicos son dosis-dependiente, tanto cuando se utilizan en monoterapia o asociados a estatinas.
Los efectos adversos graves no aumentaron con la administración de anticuerpos de la PCSK9, la incidencia de eventos adversos fue similar en los sujetos tratados con inhibidores de la PCSK9, placebo o ezetimiba.
En este metaanálisis se observó una reducción de la mortalidad, por todas las causas, del 45%, y de la mortalidad cardiovascular del 49%. La limitación de estos hallazgos es que, los estudios incluidos, no estaban diseñados para ver episodio, y hay que esperar los resultados de los estudios clínicos que están en desarrollo.
Este nuevo grupo farmacológico, los inhibidores de la PCSK9, son potentes hipocolesterolemiantes, bien tolerados, y abre una serie de posibilidades terapéuticas que, en el momento actual, la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) considera que deberían incluir las recogidas en la tabla 1.
Indicaciones de los inhibidores de la PCSK9
| Condición clínica | Nivel de colesterol LDL (mg/dl) tras tratamiento con máxima dosis de estatina tolerada+ezetimiba | Comentarios |
|---|---|---|
| HFHe | >130 | |
| HFHe bajo riesgo | >160 | Edad<40 años; sin factores de riesgo; Lp(a)<50mg/dl; no ECV isquémica familiar,…) |
| HFHe+ECV ateromatosa | >100 | |
| HFHo | Al menos un alelo defectuoso. Evolocumab | |
| ECV ateromatosa estable | >130 | Incluye cardíaca, cerebral y periférica oclusiva |
| ECV ateromatosa clínicamente inestable; progresiva y/o recidivante; síndrome coronario agudo | >100 | De cualquier localización: cardíaca, cerebral y periférica oclusiva |
| ECV ateromatosa+diabetes o Lp(a)>100 mg/l | >100 | |
| Diabetes+2 factores de riesgo o albuminuria o FGe<45 ml/min/1,73m2 | >130 | No incluida en indicaciones oficiales de uso |
| Pacientes intolerantes a estatinas | Todas las condiciones anteriores+prevención primaria con colesterol LDL>190 mg/dl |
ECV: enfermedad cardiovascular; FGe: filtrado glomerular estimado; HFHe: hipercolesterolemia familiar heterocigota; HFHo: hipercolesterolemia familiar homocigota; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína(a); PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9.
Los inhibidores de la PCSK9 pueden ser beneficiosos para conseguir los objetivos terapéuticos y la reducción de la enfermedad cardiovascular en sujetos con alto o muy alto riesgo cardiovascular, en los que, con el tratamiento habitual, estatinas y asociaciones con ezetimiba o resinas, no consigan llegar a los objetivos propuestos, o en aquellos con intolerancia a estatinas y necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL por su alto riesgo cardiovascular y, especialmente, en los sujetos con hipercolesterolemia familiar resistentes al tratamiento convencional.
La SEA ha consensuado unas indicaciones médicas para el uso de los inhibidores de la PCSK9 (tabla 1), atendiendo a la relación coste/beneficio, y teniendo en cuenta que aún no se dispone de datos sobre la protección de episodios cardiovasculares.