Mediante la secuenciación del exoma se encontró una mutación en el gen que codifica la apoproteína A-V (apoA5) —un activador de la lipoproteína lipasa (LPL), que es una enzima clave que cataboliza los TG— que se ha asociado con un aumento de los niveles de TG y, simultáneamente, se ha correlacionado la hipertrigliceridemia de los portadores con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria y de infarto de miocardio17. Por el contrario, mediante esta misma técnica, una rara mutación de APOC3 que conlleva una pérdida de su función natural de inhibir la LPL, se asoció a una disminución de las concentraciones de TG y a una disminución del riesgo de cardiopatía coronaria18.

Los estudios de asociación del genoma completo están diseñados para buscar grandes cohortes de variantes genéticas comunes, tales como polimorfismos de un único nucleótido (SNP), que se producen con mayor frecuencia en pacientes con una determinada enfermedad en comparación con aquellos sin la enfermedad, y así identificar genes susceptibles que pueden contribuir a dicha enfermedad. Se han realizado estudios de asociación de genoma completo para identificar loci con susceptibilidad de generar enfermedades del corazón, así como rasgos de lípidos específicos asociados a ellas.

Un estudio demostró que los loci que presentan una fuerte asociación con los niveles altos de TG o de c-LDL, pero no con las concentraciones de c-HDL; también están relacionados con el desarrollo de CI, independientemente de los valores del resto de los lípidos19.

Los estudios de aleatorización mendeliana se basan en la segregación y la independencia de los genotipos (alelos) específicos de acuerdo con las leyes de la genética mendeliana. En estos estudios, las personas con determinados genotipos que predisponen a un efecto específico (p. ej., hipertrigliceridemia) se comparan con otras carentes de los mismos. Debido a que estos estudios no se ven afectados por los factores de confusión registrados en los estudios epidemiológicos observacionales, pueden proporcionar pruebas sólidas para la participación causal de un mecanismo específico en un estado de enfermedad. En genética humana, este tipo de estudios basados en la genética mendeliana tienen muchas similitudes con los ensayos de intervención aleatorizados, controlados y doble ciego (RCT), debido a la asignación de los alelos al azar por la naturaleza con la ventaja adicional sobre estos y sobre los estudios epidemiológicos clásicos de que el efecto producido por la mutación es de por vida y no por un tiempo limitado de seguimiento. Diversos trabajos analizan los efectos de la exposición a niveles altos de TG y su repercusión en la CI. Los basados en las cohorte danesas identificaron algunas variantes de APOA5 y de LPL que se asociaron tanto a los progresivos aumentos de los niveles de TG posprandiales y de colesterol remanente calculado como a los correspondientes incrementos en el riesgo de CI20,21. Un metaanálisis de 17 estudios que examinó todos los SNP asociados a c-LDL, TG y c-HDL concluyó que aquellos que aumentaban los TG y las LDL pero no las HDL, se asociaron significativamente a las coronariopatías22.

Tomados en conjunto, los datos genéticos sobre los TG y las TRL se alinean con los procedentes de estudios epidemiológicos y clínicos para apoyar el papel causal de estos lípidos en la ECV. Además, estos datos pueden compararse favorablemente con los que vinculan el c-LDL con el desarrollo de arteriosclerosis, en contraste con los del c-HDL del que descartan su implicación. Este último hallazgo es notablemente coincidente con los malos resultados cardiovasculares de los ensayos clínicos que mediante fármacos aumentaron las concentraciones de c-HDL.

El c-NO-HDL es recomendado dentro de los parámetros lipídicos a analizar en el cribado del RCV por la guía conjunta de las sociedades europeas de Cardiología y Arteriosclerosis (ESC/EAS)24. Esta guía lo reconoce como un factor de RCV independiente que debe considerarse especialmente en sujetos con niveles altos de TG. También aconseja su determinación antes de iniciar cualquier tratamiento para caracterizar correctamente la dislipidemia. No obstante, la guía, admitiendo que todos los ensayos de intervención terapéutica fijan su meta en la reducción del c-LDL, recomienda este parámetro como el principal objetivo de tratamiento. Por otra parte, no contempla el establecimiento de metas específicas a alcanzar en los niveles de TG ni de c-HDL. Para paliar esta circunstancia, contempla el c-NO-HDL como una diana terapéutica con una recomendación clase iia (debería realizarse), nivel B (datos de un único RCT o de varios no RCT), y fija su objetivo en menor de 100 o 130mg/dl para aquellos pacientes con muy alto riesgo o alto riesgo, respectivamente. Estos valores a lograr de c-NO-HDL se calculan fácilmente añadiendo 30mg/dl a los objetivos c-LDL. Con la misma categoría y nivel de evidencia recomienda un objetivo de apoB menor de 80 o 100mg/dl, respectivamente, para pacientes con muy alto riesgo o alto riesgo.

La guía conjunta para reducir el RCV arteriosclerótico del Colegio Americano de Cardiología y de la Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA) del 201325, tras analizar los estudios de intervención, no encontró evidencia suficiente para fijar un objetivo de c-LDL ni de c-NO-HDL porque los ensayos clínicos utilizaban dosis fijas de estatinas o aumentaban la dosis con la intención de maximizar el tratamiento. Por lo tanto, no consideraron que estas fueran pruebas realmente cualificadas para definir unos objetivos óptimos de c-LDL, ni de c-NO-HDL, en prevención primaria o secundaria. Por el contrario, las recomendaciones emitidas en el 2015 por la Asociación Nacional de Lipidólogos americanos reconoce que un nivel elevado de colesterol transportado por las lipoproteínas que contienen apoB (c-NO-HDL y c-LDL) es una causa raíz de la arteriosclerosis, el proceso subyacente clave que contribuye a la mayoría de los eventos clínicos de las ECV26, como ya lo había descrito expresamente el Programa de Educación Nacional sobre el Colesterol (NCEP/ATPIII) en el 200227. Pero además admite que, desde entonces, se ha acumulado una gran cantidad de evidencia para respaldar la opinión de que el c-NO-HDL está más fuertemente relacionado con el riesgo de ECV que el C-LDL y que esta relación es evidente en sujetos con y sin hipertrigliceridemia. De forma similar, pero aún más enfática, la guía británica para la evaluación del RCV y modificaciones lipídicas del Centro Nacional de Guías Clínicas (NICE) del 2014 recomienda el c-NO-HDL como el objetivo primario de tratamiento en todos los pacientes, debido a que representa la totalidad del colesterol aterogénico28. Para finalizar, la última guía de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) del 2017, además de admitir el c-NO-HDL como un factor mayor de riesgo de ECV, establece una categoría de riesgo denominada «extremadamente alto» que abarca aquellas personas con: ECV progresiva pese a lograr concentraciones de c-LDL inferiores a70mg/dl; ECV en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia renal crónica o hipercolesterolemia familiar; ECV prematura —definiendo unas edades inferiores a 55 y 65 años para hombres y mujeres, respectivamente, a los cuales les marca un objetivo de c-NO-HDL por debajo de los 80mg/dl29.

Así pues, la mayoría de las guías de práctica clínica identifican el c-NO-HDL como un factor causal de las ECV de origen arteriosclerótico, estimulan su determinación para la evaluación de la dislipidemia y del RCV, y establecen unos objetivos de concentraciones máximas de este lípido según el RCV (tabla 1).