Los ensayos clínicos en fase III han demostrado unas tasas de RVS del 75% con la combinación T12PR24/48 (telaprevir, interferón pegilado y ribavirina durante 12 semanas seguidas de otras 12 o 36 semanas de PR en pacientes nunca tratados previamente [naïve])3. En pacientes previamente respondedores nulos, respondedores parciales o con recaída a tratamientos previos, la combinación T12PR48 (triple terapia durante 12 semanas seguidas de 36 semanas de PR) obtuvo tasas de RVS del 26, 59 y 83%, respectivamente4. Las tasas de respuesta fueron inferiores en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, que en general se benefician de pautas más largas de tratamiento. Así pues, la pauta recomendada de tratamiento con telaprevir incluye 12 semanas de triple terapia, seguidas de 12-36 semanas más de interferón pegilado y ribavirina en función de la existencia y respuesta a tratamientos previos y el estadio de fibrosis basal5 (fig. 1).

Figura 1.

Pautas de duración de tratamiento triple con interferón pegilado (P), ribavirina (R) y telaprevir (T) o boceprevir (BOC), en función de la respuesta a cursos de tratamiento previos con PR y de la presencia o no de cirrosis.

(0.25MB).

La dosis aprobada de telaprevir es de 750mg/8h y el fármaco está disponible en comprimidos de 375mg, por lo que al tratamiento estándar con interferón pegilado y ribavirina se deberán añadir 6 nuevos comprimidos. La exposición a telaprevir aumenta de una manera muy importante cuando se ingiere con una comida calórica, recomendándose por lo tanto tomar la medicación con una pequeña cantidad de alimentos ricos en grasas5.

Los ensayos en fase III de boceprevir mostraron que la combinación durante 24-44 semanas de boceprevir, interferón pegilado y ribavirina (BOC-PR) precedida de una fase de lead-in de 4 semanas de PR resulta en tasas de RVS del 67% en pacientes no tratados previamente mientras que BOC-PR durante 32-44 semanas precedida de 4 semanas de lead-in obtuvo tasas de RVS del 69-75% en pacientes con recaída a tratamientos previos con PR y del 40-52% en pacientes con respuesta parcial a previos tratamientos con PR (no se incluyeron pacientes con respuesta nula previa en los estudios con boceprevir)6–8. De manera similar a la triple terapia con telaprevir, los pacientes con fibrosis más avanzada presentaron una menor respuesta al tratamiento, por lo que en este grupo de pacientes se recomiendan pautas más largas de tratamiento. En estos estudios se objetivó que el descenso en la carga viral de más de un logaritmo tras el periodo de 4 semanas de PR (lead-in) es un buen predictor de RVS, especialmente en pacientes no respondedores a un tratamiento previo, por lo que la cinética viral durante esta fase podría utilizarse como criterio para decidir la duración del tratamiento triple o incluso si éste no está indicado (p. ej., en pacientes cirróticos con caída de la carga viral menor a un logaritmo en estas 4 semanas de lead-in, cuyas probabilidades de respuesta con triple terapia están probablemente en torno al 10-15%). En la figura 1 se presenta la pauta recomendada de tratamiento triple con boceprevir9.

Boceprevir está disponible en forma de cápsulas duras de 200mg y la dosis aprobada es de 800mg/8h combinado con interferón pegilado alfa-2b y ribavirina, por lo que el tratamiento supone 12 cápsulas a añadir al tratamiento habitual durante 24, 32 o 44 semanas en función de la cinética de aclaramiento viral, del grado de fibrosis basal y de si el paciente había recibido o no tratamientos previos. La ingesta con alimentos aumenta la exposición al fármaco por lo que se recomienda asimismo tomar la medicación con algo de comida que sin embargo no debe tener ninguna composición especial9.

Como se desarrollará más adelante, los riesgos que supone la falta de respuesta hacen que sea extremadamente importante que los pacientes sean conscientes de la importancia de cumplir correctamente la dosis indicada del tratamiento con inhibidores de proteasa. Por este motivo, la implicación del médico en asegurar la adherencia al régimen prescrito es de gran relevancia. Para ello, así como valorar la potencial aparición de efectos adversos, es recomendable realizar frecuentes visitas de seguimiento en los pacientes con tratamiento triple, siendo éstas especialmente importantes en las primeras semanas del tratamiento. En general, sería recomendable visitar a los pacientes al menos en las semanas 2, 4, 8 y 12 tras comenzar el tratamiento triple, mientras que posteriormente la frecuencia de las visitas se podría realizar cada 4-8 semanas si no se producen efectos adversos relevantes.

Los efectos sobre la piel y anejos del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina son bien conocidos y representan alrededor del 10% de todos los efectos adversos10. Incluyen reacciones locales a la inyección subcutánea y reacciones generalizadas, y en general suelen consistir en una dermatitis con lesiones de tipo eccematoso, pápulas eritematosas y microvesículas que aparecen fundamentalmente en el tronco y extremidades y tienen tendencia a excoriarse. En general, estos efectos adversos suelen ser bien tolerados y responden correctamente al tratamiento con corticoides tópicos y emolientes, requiriendo la interrupción del tratamiento en muy pocas ocasiones.

Si bien boceprevir no se ha asociado a una mayor tasa de efectos adversos cutáneos, en los ensayos en fase II y III de telaprevir se observó una mayor frecuencia de reacciones dermatológicas en los pacientes que recibieron la triple terapia respecto a los pacientes en tratamiento estándar11. En un análisis conjunto de cinco estudios en fase II y III que incluyó 1.346 pacientes que recibieron triple terapia incluyendo la dosis aprobada de telaprevir (750mg/8h durante 12 semanas) y 764 pacientes que recibieron tratamiento estándar con placebo se observó una incidencia de exantema del 55% y de prurito del 51% en los pacientes con telaprevir, siendo del 33 y 26%, respectivamente, en los pacientes que recibieron placebo3,4,12–14. La severidad de los efectos adversos dermatológicos se graduó en 4 categorías (tabla 1), siendo más del 90% de las reacciones grado I o II (no severas). Hasta el 6% de los pacientes requirió la interrupción de telaprevir debido a efectos dermatológicos observándose, además, que la mayoría de las reacciones cutáneas ocurrían durante las primeras 4 semanas del tratamiento. En los ensayos en fase III se estableció un plan de manejo (tabla 1) de estas complicaciones que condujo a una disminución de la tasa de interrupción del tratamiento por efectos cutáneos desde el 6% en los ensayos en fase II a únicamente el 1% en los ensayos en fase III. Así pues, estos datos demuestran que un correcto manejo de los efectos adversos dermatológicos permite minimizar su impacto clínico.

En general, telaprevir produce un cuadro clínico dermatológico que es muy similar al producido por el interferón y ribavirina, consistente en un exantema eccematoso que se suele acompañar de prurito y sequedad de piel11. Suele aparecer en las primeras 4 semanas del tratamiento triple, aunque puede observarse en cualquier momento del mismo, y una vez concluidas las 12 semanas de telaprevir las probabilidades de efectos adversos cutáneos se igualan a las de los pacientes con tratamiento estándar. El tratamiento que se recomienda consiste en cremas emolientes o lociones ricas en grasa, uso de corticoides tópicos (crema o loción) y antihistamínicos sistémicos. En caso de reacciones grado III se debe suspender telaprevir, interrumpiendo secuencialmente ribavirina y/o interferón pegilado en caso de no mejoría del cuadro en los siguientes 7 días. No se requiere suspender el telaprevir en caso de reacciones grado I-II, sin embargo, se debe realizar un seguimiento exhaustivo en los siguientes días a la aparición del exantema hasta la resolución del mismo para descartar empeoramiento en cuyo caso sí se debe valorar la retirada del fármaco. Finalmente, parece lógico recalcar que es fundamental una correcta hidratación e higiene de la piel, así como evitar el uso de ropa ajustada y el calor local y limitar la exposición al sol para minimizar la aparición de efectos adversos cutáneos. El uso de corticoides sistémicos no ha sido evaluado y por lo tanto no debe recomendarse. Además, la asociación de telaprevir con dexametasona produce un descenso de la exposición al inhibidor de la proteasa, pudiendo por lo tanto disminuir su eficacia.

Merece especial consideración la potencial asociación de telaprevir con la aparición de reacciones adversas sistémicas graves, incluyendo casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson y DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), que son potencialmente letales15,16. Las características más importantes de estas entidades están reflejadas en la tabla 2 y es fundamental su reconocimiento temprano, ya que su aparición requiere la suspensión inmediata de los 3 fármacos y la consulta urgente con un dermatólogo. Circunstancias como la fiebre > 38,5°, la eosinofilia o la aparición de linfadenopatías acompañando al exantema deben hacer sospechar un DRESS, mientras que la aparición de ampollas, afectación mucoso o separación epidérmica deben alertar sobre un potencial síndrome de Stevens-Johnson. Como se ha señalado, la vigilancia constante, el rápido reconocimiento de síntomas y signos de alarma y la utilización de un protocolo definido de manejo del exantema son capaces de optimizar el triple tratamiento con telaprevir maximizando las probabilidades de RVS y permitiendo un reconocimiento precoz de los efectos adversos graves.

La triple terapia, utilizando tanto boceprevir como telaprevir, se ha asociado a una mayor tasa de anemia que el tratamiento estándar4,6–8,17. En los ensayos fase II-III, se observó anemia en el 49% de los pacientes tratados con la combinación BOCPR y en el 32% de los pacientes tratados con la combinación TPR, frente a tasas de anemia del 29 y el 15% en los grupos control de cada fármaco, respectivamente. En general, los inhibidores de la proteasa provocan un descenso adicional en los valores de hemoglobina media de 1 g/dl respecto al tratamiento estándar, en la mayoría de los casos se trata de anemia leve (Hb<10g/dl: 34%) y no de anemia severa (Hb<8,5g/dl: 8%). La dosis de inhibidor de la proteasa nunca debe ser reducida ante el riesgo de facilitar el desarrollo de cepas resistentes y provocar un breaktrough viral, por ello el manejo de la anemia debe realizarse mediante el ajuste de dosis de ribavirina, la introducción precoz de eritropoyetina (si bien este fármaco no se ha utilizado en los ensayos con telaprevir) y la transfusión sanguínea en caso necesario.

Ambos inhibidores de la proteasa son metabolizados en el hígado por el sistema CYP3A y su vía fundamental de eliminación es fecal. Probablemente debido a la presencia en heces de metabolitos de los fármacos se ha comunicado una mayor incidencia de síntomas anorrectales, incluyendo prurito anal (6%), hemorroides (12%) o proctalgia (8%), especialmente cuando utilizamos telaprevir. En general estos síntomas suelen ser leves y responden a tratamiento tópico.