El curso de la EC coincide en el tiempo con situaciones clínicas que pueden motivar cambios en el manejo habitual de la enfermedad, en las que la BUD puede cobrar relevancia. Una de estas es la existencia previa o actual de neoplasias. En pacientes con cáncer, clásicamente se ha tendido a evitar la administración de fármacos IS por su hipotético efecto negativo sobre la inmunovigilancia de los tumores y, por tanto, el mayor riesgo de facilitar su expansión o recidiva. Por este motivo, el uso de IS en pacientes con EII y neoplasia, actual o en los últimos 5 años, ha sido un tema intensamente debatido. En opinión de los expertos, en estos pacientes deberían evitarse los IS durante los primeros 2-5 años tras el diagnóstico de la neoplasia, aconsejándose en caso de actividad de la enfermedad su manejo con corticoides, nutrición enteral o aminosalicilatos29. En esta situación, la BUD presenta la ventaja de ser más eficaz que los aminosalicilatos y de poder administrarse de forma segura durante más tiempo que los corticoides clásicos30, por lo que debería constituir aquí la primera línea de tratamiento en EC ileal o ileocecal leve o de leve a moderada.

Más allá de los pacientes con neoplasia, existen otras situaciones especiales en las que la BUD constituye una alternativa muy atractiva. Es conocido que los IS y los corticoides clásicos incrementan el riesgo de infecciones y que este se halla aumentado en la tercera edad31. Por otra parte, la administración de IS y corticoides en edad pediátrica debe evitarse si no están claramente indicados, como puede ser en EC con actividad leve mantenida. Nuevamente, la BUD puede constituir una buena alternativa en estas circunstancias, ya que puede administrarse por periodos más prolongados que los corticoides clásicos y de forma mucho más segura.

Por último, aunque no existe mucha información sobre la administración de BUD oral durante el embarazo, tanto los datos disponibles con BUD inhalada como las guías ECCO, indican que constituye una buena alternativa en el tratamiento de la EC ileal activa durante la gestación32-34.

En la colitis ulcerosa que precisa proctocolectomía total con reservorio ileoanal, la reservoritis aguda es la complicación más frecuente, pudiendo afectar a hasta la mitad de los pacientes 10años después de la cirugía35. El tratamiento inicial consiste en el uso de antibióticos pero, a pesar de ello, hasta un 15% de pacientes presentarán reservoritis crónica. Son escasos los estudios aleatorizados en esta situación, y en general la evidencia procede de series de casos (incluyendo la experiencia con anti-TNF). Las opciones farmacológicas siguen siendo pues limitadas para esta complicación. No existen prácticamente fármacos que hayan demostrado eficacia en ensayos clínicos excepto el probiótico VSL#3® para prevención de nuevos episodios, que no está financiado por el sistema nacional de salud.

La evidencia inicial sobre el uso de BUD oral en la reservoritis proviene de una pequeña serie de pacientes, de los que un 60% obtuvieron una respuesta clínica favorable36. Dos estudios posteriores confirmaron su eficacia; el uso de 9mg durante 8 semanas en la reservoritis refractaria al tratamiento con antibióticos alcanzó una tasa de remisión clínica y endoscópica del 75-80%37,38. En un grupo de pacientes con reservoritis y colangitis esclerosante primaria asociada también se observó una tasa de remisión endoscópica del 72%, aunque sin influencia sobre las pruebas de función hepática39. Un aspecto a destacar de todas las series es la baja tasa de EA relacionados con este tratamiento.

Queda por definir si la aplicación tópica del fármaco pudiera ser más adecuada y eficaz en este contexto, o incluso si podría plantearse un tratamiento combinado oral y rectal.

Se sabe que determinados fármacos como los IS tiopurínicos presentan un mecanismo de acción lento40, por lo que deben transcurrir 2-3 meses antes de valorar su efectividad. También es conocida esta situación con nuevos fármacos como vedolizumab, especialmente en EC donde se contempla la posibilidad de una administración adicional, tras la estándar de semanas 0, 2 y 6, si el paciente mejora parcialmente, en la semana 10. El inicio de un ciclo de BUD conjuntamente con estos fármacos podría mejorar los síntomas de forma segura, a la espera de que estos fármacos inicien su efecto, en la localización indicada y siempre que el brote no sea grave.

A pesar de que la BUD no se incluye habitualmente como alternativa en las guías clínicas y de que una revisión sistemática reciente44 concluyó que no reduce el riesgo de recurrencia endoscópica posquirúrgica de la EC (RR 0,86; IC del 95%, 0,61-1,22), también es cierto que una revisión Cochrane consideró que no se dispone de ensayos suficientes para alcanzar conclusiones sólidas sobre su utilidad en esta indicación. Se requiere, por tanto, un análisis cuidadoso de los ensayos clínicos existentes. En un primer estudio, de calidad óptima, doble ciego, aleatorizado y controlado45, se incluyó a 129 pacientes con resección ileocólica por actividad inflamatoria o complicación obstructiva, pero no por complicación perforante. Se administraron 6mg de BUD de liberación ileal controlada o placebo. La variable principal de evaluación (recurrencia endoscópica definida por un índice de Rutgeerts≥ i1) al año de la cirugía fue similar en ambos grupos (BUD 52% y placebo 58%). Al analizar solo los pacientes operados por actividad inflamatoria persistente, la recurrencia endoscópica al año fue menor en el grupo que recibió BUD (32% vs. 65%; p <0,047). En un segundo estudio46, con un diseño menos adecuado, se incluyó a 83 pacientes, tratados con 3mg diarios de BUD o placebo. La tasa de recurrencia endoscópica o clínica al año fue del 57% en el grupo tratado frente al 70% en el control (n. s.). Por tanto, los estudios incluyeron una población de riesgo medio o bajo de recurrencia, el tamaño muestral fue insuficiente y la dosis, probablemente, inadecuada. Sin embargo, algunos datos sugieren cierta eficacia en algunos subgrupos de pacientes. De todas formas, el uso de BUD no debería plantearse a largo plazo (como requiere la profilaxis de la recurrencia posquirúrgica) y, por tanto, su uso debería solo proponerse como tratamiento adicional (como ocurre con los fármacos imidazólicos).

Se ha comunicado que la BUD puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes operados por EC con ileostomía de alto débito47,48. Los mecanismos implicados no estarían ligados al efecto antiinflamatorio, sino al aumento de la absorción neta de agua47,48. Como es improbable que se realicen estudios aleatorizados en esta indicación, afortunadamente poco frecuente, conviene recordar este posible uso en estos pacientes cuya situación es difícil de manejar.

Asimismo, la BUD ha sido empleada con éxito en el tratamiento de la enteropatía pierde-proteínas asociada a la corrección de cardiopatías congénitas mediante la intervención de Fontán49.

Se desconoce si la BUD puede ser eficaz en localizaciones diferentes a la ileal. Dada su seguridad, podría plantearse en localizaciones yeyunales antes de la escalada terapéutica que puede suponer el tratamiento del brote en una EC de localización proximal, siempre de que se trate de lesiones no complicadas y de extensión limitada.

La dependencia de esteroides, situación clínica frecuente en la EII, se caracteriza por una recaída de los síntomas al reducir la dosis de esteroides o poco después de haberla suspendido en pacientes que inicialmente responden a estos fármacos. Ello hace necesario aumentar la dosis o reinstaurar el tratamiento para mantener la remisión. Una remisión sin esteroides es objetivo obligado en el tratamiento de la EII, dado que sus EA impiden su uso como terapia de mantenimiento a largo plazo14.

Aunque se ha propuesto el empleo de BUD en este contexto50,51, las tiopurinas cuentan con una evidencia muy sólida como primera línea terapéutica, puesto que evitan el uso de esteroides para mantener la remisión a largo plazo. Por otro lado, la dependencia de esteroides en EC se ha asociado a casos de afectación cólica y hábito tabáquico52. Además, se ha descrito una posible asociación entre los polimorfismos de los genes IL10 y ABCB1 (que codifica un transportador implicado en el metabolismo de esteroides) con la dependencia de esteroides en EC53.

Queda por determinar si la dependencia de BUD comparte características epidemiológicas y clínicas con la dependencia convencional de esteroides. Aunque parece ser común, ningún estudio hasta la fecha ha evaluado específicamente este aspecto. Los ensayos que abordan la eficacia de la BUD para inducir la remisión de la EC tienen un seguimiento inferior a 12 semanas22,26,27,54 y los principales ensayos de mantenimiento y cohortes de la vida real analizaron el efecto de dosis fijas de BUD durante un año54-56 o compararon pautas posológicas de BUD sin retirada gradual de la dosis21,57-61. En ninguno de ellos se describe la dependencia de BUD.

Podría estimarse la magnitud del problema a partir de aquellos pacientes tratados con las dosis más bajas de BUD que recayeron a los 3 o 6 meses en los ensayos de mantenimiento. Sin embargo, la heterogeneidad de estos ensayos (diferentes dosis usadas para la inducción, determinación en distintos puntos temporales) hace difícil precisar la frecuencia de dependencia de BUD. Sirve también como estimación indirecta que las tasas de recaída sean más altas en pacientes tratados con 3mg/día en comparación con aquellos tratados con 6mg/día. De igual modo, aunque no se han publicado cifras de dependencia de BUD en pacientes con hepatitis autoinmune y colitis microscópica, esta podría ocurrir hasta en un 60% de los pacientes con colitis microscópica tratados con este fármaco62,63.

Tampoco los estudios publicados abordan el tratamiento de pacientes con EC dependientes de BUD, por lo que las guías de práctica clínica no hacen recomendaciones específicas. En el entorno clínico, los pacientes con dependencia de BUD se tratan con esteroides convencionales o IS. Pero debe tenerse en cuenta que los esteroides convencionales (prednisona, metilprednisolona) solo han demostrado ser algo más efectivos que la BUD en los ensayos comparativos directos, incluso sin mostrar diferencias en los pacientes con baja actividad de la enfermedad64,65. Por tanto, es tentador especular que, en la dependencia de BUD, el valor añadido de los esteroides convencionales no sea significativo. Además, es posible que los mecanismos fisiopatológicos de resistencia y dependencia de la BUD coincidan con los de los esteroides clásicos.

Por otra parte, las guías ECCO recomiendan que los pacientes con recaída precoz (y podríamos incluir aquí aquellos con dependencia de BUD) inicien un tratamiento inmunomodulador14 para controlar la actividad de la enfermedad a largo plazo. Aunque un subgrupo de pacientes leves con L1-B1 (fenotipo ileal e inflamatorio) de la clasificación de Montreal no necesitará tratamiento de mantenimiento a corto/medio plazo tras un primer ciclo de BUD para inducir la remisión, la dependencia de este fármaco podría anticipar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento a largo plazo. En cualquier caso, y aunque no se ha evaluado esta estrategia, el uso de BUD en pacientes con dependencia de esteroides clásicos, teniendo en cuenta su mejor perfil de seguridad, podría permitir una retirada gradual hasta que las tiopurinas alcancen su efecto.

Los datos actualizados del metaanálisis Cochrane de referencia19 y las recomendaciones de las guías de práctica clínica y consensos1,16,17,66 confirman la práctica clínica habitual de que, en EC ileal o ileocólica leve o leve-moderada, BUD 9mg/día constituye la dosis de inducción de la remisión que ofrece un mayor beneficio sin asociarse a EA o complicaciones clínicas relevantes, sin diferencias respecto a placebo y menores que con prednisolona.

La eficacia clínica de dosis elevadas de BUD para inducir la remisión ha sido explorada en pocos ensayos aleatorizados y no se contempla en las guías de adultos. El estudio de Greenberg de 199454 es el único incluido en el metaanálisis Cochrane que analiza este aspecto. Está realizado en 258 pacientes con enfermedad ileal o ileocólica con extensión no más allá de la mitad del colon transverso y compara 3 dosis distintas (9, 6 y 3mg/día) de BUD de liberación controlada frente a placebo. Después de 8 semanas, la mejor tasa de remisión se consiguió en el grupo de 9mg (51%), aunque sin diferencias estadísticas respecto a la de 15mg (43%). Se observó una reducción dependiente de dosis del cortisol basal y del estimulado con corticotropina, aunque sin toxicidad clínica relevante con ninguna de las dosis. Del mismo modo, en 2013 Suzuki et al.23, al comparar en 77 pacientes la dosis de 9mg y 15mg, no hallaron diferencias en las tasas de remisión a las 8 semanas (el 23 y el 25%, respectivamente), aunque observaron tasas superiores de supresión del eje adrenal y de EA con la dosis de 15mg. Irvine et al., en 200067, tampoco hallaron diferencias en un estudio dirigido a valorar la calidad de vida en EC ileal o ileocecal. En un metaanálisis en red publicado recientemente, se observó la similitud de respuesta frente a placebo según dosis entre las dosis de 15 y 18mg/día (OR 3,28; IC: 1,4-7,5) vs. 9mg/día (2,93; IC 1,5-5,4)30.

Sin embargo, Herfarth et al., en un estudio realizado en 2004 con BUD de liberación dependiente del pH59 en EC ileocólica (inclusión no restrictiva de pacientes respecto a la actividad o extensión cólica), diseñado para comparar dosis de 6, 9 y 18mg con evaluación a las 6 semanas, encontraron tasas de remisión clínica dependiente de dosis del 36, el 55 y el 66%, respectivamente. Además, aunque consideraron que la dosis de 9mg fue suficiente en la mayoría de los pacientes, un subanálisis reveló una mejor respuesta con la dosis de 18mg frente a la estándar de 9mg en aquellos pacientes con mayor actividad (CDAI≥ 300) o con enfermedad ileocólica con manifestación distal a colon transverso. Estos resultados son similares a los hallados en un estudio pediátrico68 que incluyó también a pacientes sin exclusión de afectación cólica. Una dosis de inducción con 12mg durante el primer mes, seguida de una pauta estándar de 9mg, logró un descenso de la proteína C reactiva y una remisión significativamente mayor.

Las dosis superiores a 9mg se referencian únicamente en la reciente guía BSPGHAN pediátrica de 201618, que recomienda tratar la EC ileal o ileocólica con BUD en formas leve/moderada «en dosis máximas de 12mg/día, con un descenso de dosis en 2-4 semanas». La guía no comenta la evidencia en que se sustenta para incluir dosis superiores a 9mg.

La dosis de 12mg podría tener su nicho terapéutico y quizás ser explorada con mayor profundidad en nuevos estudios. Sería relevante en situaciones clínicas de actividad moderada en que se desee evitar el uso de corticoides por vía oral por cualquier motivo. Hay que considerar que la BUD reduce, de forma lineal dependiente de dosis, las concentraciones basal y estimulada de cortisol, y que el porcentaje de pacientes con efectos tóxicos se incrementa con dosis superiores a 9mg. No es previsible que la dosis de 12mg durante 4-8 semanas cause un perjuicio clínico significativo respecto a la de 9mg, ya que este no se ha asociado a dosis de 15-18mg. De todos modos, sería aconsejable realizar una vigilancia más estrecha de cada paciente, junto con una profilaxis de la pérdida ósea con calcio y vitamina D.

La dosis estándar de 9mg de BUD durante 2 meses raramente suprime el eje adrenal-hipofisario, con escasa frecuencia de manifestaciones clínicas de hipercorticismo, y no parece asociarse a efectos de supresión de retirada brusca de esteroides19,65. No se conocen estudios que establezcan que una retirada progresiva sea preferible para evitar EA19,65. En estudios de seguridad en mantenimiento de hasta un año, no se han observado perjuicios significativos frente a placebo. Solo se han descrito casos de síndrome de retirada corticoidea brusca asociados al tratamiento prolongado con BUD69.

Tras alcanzar la remisión con una dosis estándar de 9mg/día durante 8 semanas, las guías y los consensos no coinciden en la necesidad ni en una pauta descendente específica para evitar posibles EA asociados a la retirada brusca. Esta ambigüedad se refleja en una práctica clínica variable. Por otro lado, se sabe que la farmacocinética de la BUD es proporcional en dosis entre 3 y 15mg (rangos de uso clínico) y que presenta una baja biodisponibilidad sistémica que minimiza EA respecto a los producidos por los corticoides sistémicos70. Sin embargo, la biodisponibilidad de la BUD se sitúa en un rango relativamente amplio (9-21%)70 y aumenta en caso de condicionantes como la ingesta de zumo de pomelo y fármacos inhibidores del citocromo CYPA3, o en pacientes con cirrosis. La supresión del cortisol plasmático a los 5 días de tratamiento (área bajo la curva) es significativa con BUD 9mg (45%), aunque menor que con prednisona 20mg (78%)10. También está claro que la supresión del eje adrenal ya ocurre con dosis bajas de 3 y 6mg, y se observa un efecto lineal dependiente de dosis que puede ser clínicamente significativo a partir de 9mg.

Todo lo anterior, y el hecho de que en la práctica diaria las variaciones individuales, idiosincrásicas o no, pueden ser imprevisibles, justificaría el recomendar una pauta descendente con BUD de forma sistemática en todos los casos, con una duración variable entre 2 y 4 semanas, al igual que se efectúa con los corticoides sistémicos. A este respecto, diversos estudios o consensos proponen utilizar una pauta descendente (tabla 5).

Para realizar esta pauta caben 3opciones. En primer lugar, la definición de corticodependencia incluye la incapacidad de reducir los niveles de glucocorticoides (prednisolona 10mg o BUD 3mg en periodo de 3 meses)14,73, por lo que el tiempo de inducción no debería superar este periodo. Dada la equivalencia entre 5mg de BUD y 12mg de prednisolona, desde el punto de vista clínico, tras inducir la remisión con 9mg durante 8 semanas, si se desea eliminar la posibilidad de efectos de retirada brusca parece razonable realizar en todos los casos una reducción gradual de dosis: 6mg durante 15 días y posteriormente 3mg durante 15 días más. Otra opción sería emplear esta pauta solo en situaciones en que se decide prolongar, intercambiar o incrementar la dosis y la duración estándar del tratamiento con BUD:

• 1.

  Pauta de inducción prolongada en la «guía de práctica clínica americana» de 9mg durante más de 8 semanas (8-16 semanas)66.

• 2.

  Pacientes corticodependientes con EC inactiva en que se decida una estrategia de cambio (switch) desde corticoides sistémicos orales a BUD como puente hacia otros tratamientos, y con el fin de reducir los EA corticoideos50.

• 3.

  En caso de optar por un mantenimiento de 6mg durante 3 meses como estrategia para retrasar la recaída60.

• 4.

  Cuando se utilizan dosis de inducción superiores a 12mg.

Para prevenir el desarrollo de alteraciones de la DMO (ADMO) en pacientes bajo tratamiento con esteroides, distintas sociedades científicas74-76 recomiendan administrar suplementos de calcio (1-1,5g/día) y vitamina D (800 UI/día). La osteoporosis comporta unos costes elevados, tanto en calidad de vida del paciente como para el sistema sanitario, al incrementar el riesgo de fracturas, sobre todo en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en la patogenia de las ADMO en pacientes con EII todavía existen aspectos controvertidos como el impacto de la actividad inflamatoria sobre el metabolismo óseo, el tipo de esteroide utilizado, su dosis y vía de administración, el tiempo de exposición y la posible recuperación de la DMO tras su suspensión (especialmente en aquellos pacientes con un tiempo de exposición inferior a 3 meses).

Dada la baja biodisponibilidad sistémica de la BUD, esta debería tener un efecto sobre la DMO menor o incluso nulo; sin embargo, los datos son muy heterogéneos. En un estudio abierto y controlado en pacientes con EC activa ileal o de colon ascendente, aleatorizados para recibir prednisolona (40mg/día) o BUD (9mg/día), la pérdida de masa ósea a los 24 meses fue menor en el grupo de BUD tan solo en aquellos pacientes que no habían recibido nunca esteroides77. Respecto al desarrollo de fractura, tan solo se presentó una fractura vertebral asintomática en el grupo de prednisolona y 2 fracturas traumáticas en cada grupo. Cabe destacar que, de forma basal, el 44% de los pacientes expuestos previamente a esteroides y el 58% de los corticodependientes presentaban ADMO, frente al 34% de aquellos que no habían recibido nunca esteroides (p=0,006). Destaca que, por protocolo, no estuviera establecida la prevención de ADMO en ninguno de los 2grupos de tratamiento. Sin embargo, el calcio y la vitamina D que algunos pacientes recibían antes de ser incluidos en el estudio no se modificó y fue equiparable en ambos grupos (alrededor de un 15% vitamina D y un 50% calcio)77. Estos resultados son opuestos a los de otro estudio en EC inactiva en pacientes tratados con dosis bajas de BUD o prednisona durante un largo periodo. No se observaron diferencias en la DMO entre ambos grupos, si bien destaca que no se tratara de un estudio aleatorizado y que existieran grandes diferencias entre los grupos en cuanto a la localización de la enfermedad, la exposición previa a esteroides y la administración de calcio y vitamina D78.

Disponemos de pocos estudios en el ámbito de la EII que hayan evaluado si esta medida es eficaz o necesaria para preservar o mejorar la DMO79, y ninguno de ellos en el contexto del tratamiento con BUD.

En conclusión, ante la imposibilidad de estratificar el riesgo de ADMO en pacientes con EII (fuera de los factores poblacionales establecidos), y en concreto en los pacientes que reciben BUD, la administración de calcio y vitamina D es una medida segura y probablemente coste-efectiva. En la subpoblación de pacientes ancianos existen datos sólidos a favor de dicha medida, al reducirse la tasa de fracturas80-82 y haberse demostrado en un metaanálisis83 que los suplementos de vitamina D son efectivos para prevenir las caídas, al actuar a través de receptores del músculo esquelético aumentando su fuerza muscular84.