Los pacientes con hepatopatía crónica en estadio de cirrosis son pacientes en riesgo de desarrollar complicaciones y descompensación hepática independientemente de su etiología. Es por ello, que el objetivo principal de todos los médicos dedicados al manejo de estos enfermos es eliminar el agente etiológico (si es posible) o evitar el desarrollo de complicaciones con medidas profilácticas. En el caso de los pacientes con virus de hepatitis C (VHC), la aprobación de los tratamientos libres de interferón e internacionalmente conocidos como antivirales de acción directa (AAD) permiten erradicar el VHC y obtener respuesta virológica sostenida (RVS) en el 90% de los pacientes compensados (Child-Pugh A) y en el 81,6% de los pacientes descompensados (Child-Pugh B y C) al momento de iniciar AAD1-3.

La incorporación de los AAD llevó a la comunidad médica a considerar la erradicación del VHC como una opción de tratamiento adyuvante para disminuir la tasa de recurrencia del carcinoma hepatocelular (CHC). Sin embargo, en el año 2016 una observación clínica y posterior confirmación en un estudio multicéntrico/retrospectivo que lideramos desde las Unidades de Oncología Hepática y Hepatitis Virales del Hospital Clínic de Barcelona alertó a la comunidad científica sobre la posible asociación temporal (tiempo entre el inicio del tratamiento con AAD y el desarrollo de recurrencia de CHC), así como la presencia de una tasa de recurrencia mayor de la observada habitualmente en pacientes a los que se les documenta respuesta completa (RC)4-12. De forma simultánea, otra cohorte italiana de características similares describió resultados prácticamente idénticos13.

Han pasado más de 2 años desde dichas publicaciones e investigadores de todo el mundo se han hecho eco de las mismas y han evaluado el impacto de los tratamientos libres de interferón en cohortes de datos retrospectivas que se habían diseñado con otros objetivos o han puesto en marcha cohortes prospectivas con el objetivo de analizar el desarrollo de recurrencia de CHC.

Por lo cual, el objetivo de esta revisión es analizar críticamente los resultados disponibles y no simplemente trascribir las conclusiones de los manuscritos publicados. Por ello el lector podrá identificar que hay interpretaciones de los resultados originales que no coinciden exactamente con las conclusiones de los autores. Esto nos permite revisar la literatura desde una perspectiva clínica donde se valoran los riesgos/beneficios de erradicar el VHC en el contexto del paciente con carcinoma hepatocelular en RC.

La tabla 1 describe las características de todas las publicaciones en relación con la recurrencia de CHC, la metodología utilizada y los resultados observados.

Para poder valorar adecuadamente el impacto de la tasa de recurrencia y llegar a una conclusión inequívoca se necesitarían trabajos aleatorizados. Sin embargo, para el estudio de la asociación temporal este tipo de estudios no es indispensable. La asociación temporal es un «patrón de temporalidad entre un determinado factor y un evento de interés» y como en cualquier otro patrón, la repetición del mismo lo valida.

Sorprendentemente, los títulos y conclusiones de la mayoría de las publicaciones sugieren que no se observa una asociación temporal entre el inicio de AAD y el desarrollo de recurrencia de CHC y/o que el tratamiento con AAD disminuye o no modifica la recurrencia del CHC. Sin embargo, el análisis detallado de dichas publicaciones refleja una clara asociación temporal en la mayoría de los estudios, tal y como se puede observar en la tabla 1 de esta revisión y gráficamente en la figura 4 de Adhoute et al.28. En este sentido, Colombo y Boccaccio16, en una carta de opinión de experto llamada «News & Views», concluyen que el tiempo entre la RC y el desarrollo de la recurrencia del CHC es más corto en los pacientes tratados con AAD que en pacientes no tratados o tratados con esquemas que incluyen interferón. Pese a que la forma de expresar la asociación temporal es diferente, ¿cómo podría explicarse un acortamiento entre la RC y el desarrollo de recurrencia de CHC sin asociación temporal?

La forma de presentación y velocidad de progresión de la recurrencia del CHC se simplifica en el término de «agresividad tumoral». La agresividad del CHC en el contexto del tratamiento con AAD es otro tema de controversia en la comunidad médica actual. La agresividad tumoral puede evidenciarse por la clínica que presenta el paciente, el impacto que tiene el CHC sobre la función hepática y/o la carga tumoral al momento del diagnóstico del CHC. La clasificación BCLC29 contempla los factores pronósticos y clasifica a los pacientes en estadios que varían desde BCLC 0 (CHC único ≤2cm), que es el estadio más temprano, a pacientes en estadio terminal (BCLC-D) en el cual, independientemente de la carga tumoral, los pacientes desarrollan síntomas relacionados con el tumor (ECOG-PS ≥2) y/o descompensación hepática (Child-Pugh B-C) sin opción de trasplante hepático. Sin embargo, no solo la presentación del CHC, sino también la evolución de los pacientes, como se mencionó previamente, es lo que marca el grado de agresividad. En este sentido, la actualización de nuestra cohorte original20 en la cual se incluyeron un mayor número de pacientes y un mayor tiempo de seguimiento (n=77, mediana de seguimiento: 12,4 meses) pone en evidencia que tanto el patrón de aparición como la evolución de las recurrencias es agresiva. En dicho análisis, el 32,4% de los pacientes desarrollaron recurrencia del CHC a pesar de ser pacientes que presentaban RC sin evidencia de nódulos no caracterizados al momento de iniciar AAD, y el 6,5% falleció por progresión del CHC dentro del primer año de iniciar el tratamiento con AAD. Adicionalmente, en el 28,6% de los pacientes la forma de presentación de la recurrencia del CHC fue en estadio BCLC B/C y en el 14,3% en estadio BCLC-D. Sin embargo, el 33% de los pacientes a los que se les pudo ofrecer un tratamiento específico (resección, tratamiento percutáneo, tratamientos locorregionales o sistémicos; n=19) desarrolló recurrencia del CHC o progresó dentro de los primeros 6 meses de tratamiento con AAD (solo un paciente tuvo opción de recibir trasplante hepático como tratamiento de la recurrencia del CHC).

Estos resultados desalentadores (a pesar de realizar una selección pormenorizada de los pacientes para minimizar una sobrevaloración de la recurrencia y considerando solo aquellos pacientes con RC pero sin presencia de nódulos no caracterizados) llevaron a parte de la comunidad médica a considerar que los resultados publicados estarían condicionados por haber incluido pacientes tratados con QE. Sin embargo, ninguno de los pacientes tratados con QE en nuestra cohorte desarrolló recurrencia o progresión del CHC durante el seguimiento20. Pero dado que se podría considerar un sesgo de selección la inclusión de pacientes tratados con QE y atendiendo a las críticas recibidas en este sentido en la actualización de nuestra cohorte, realizamos el mismo análisis que en la cohorte original excluyendo los pacientes tratados con QE y solo considerando aquellos pacientes en estadio BCLC 0-A que iniciaron el tratamiento con AAD dentro de los 4 meses de haberse documentado la RC (n=20). En dicho análisis observamos que 9 pacientes desarrollaron recurrencia del CHC (45%) y 4 fallecieron por progresión del CHC dentro de los primeros 16 meses de recibir el tratamiento con AAD (a los 9, 10, 15 y 16 meses postinicio del tratamiento con AAD). Posteriormente, este patrón de agresividad fue descrito por otros autores18,19,21,22,30; a pesar de que no lo mencionen como asociación temporal describen un tiempo de seguimiento corto y mencionan el evento, por ende la recurrencia se presentó en dicho periodo de tiempo. Otro punto a tener en cuenta es la presencia de mayor invasión microvascular descrito por Renzulli et al.21.

Es por ello que a pesar de no poder hacer una comparación directa entre las cohortes que estudian este fenómeno, el trabajo de Cabibbo et al.26 describe que el 21% de los pacientes con VHC y CHC en estadios iniciales, que logran RC después de recibir tratamientos con intención curativa y que no recibieron tratamiento para el VHC, desarrollaron recurrencia del CHC dentro del primer año de documentarse la RC. Este porcentaje de pacientes (21%) es francamente menor que el descrito en nuestra cohorte (32,4%) o en otras cohortes estudiadas posteriormente en las cuales las tasas de recurrencia varían desde un 23% a más de un 60% en función de la historia previa de recurrencia19,22,26.

Otro factor indirecto de agresividad es la supervivencia global de los pacientes, y según la cohorte de pacientes no tratada para el VHC publicada por Cabibbo et al.26, el 3% de los pacientes fallecieron dentro del primer año de documentarse la RC del CHC, cifra de nuevo marcadamente inferior a la observada en nuestra cohorte (6,5%)4 o en la cohorte de pacientes tratados con AAD por el grupo de Cabibbo et al. (4,2%)18. Cabe resaltar que las características basales de las 2 cohortes publicadas por Cabibbo et al.18,26 son similares pero no idénticas. En la cohorte de pacientes tratados con AAD se excluyeron todos aquellos pacientes con nódulos no caracterizados18. Sin embargo, en la cohorte de pacientes no tratados para el VHC dichos pacientes no fueron excluidos y de este modo es esperable que estos pacientes tengan un porcentaje de recurrencia superior y supervivencia inferior que los pacientes sin nódulos no caracterizados26. Por lo tanto, las diferencias podrían ser aún más amplias que las que se observan en una simple comparación directa entre ambas cohortes.

Actualmente aún hay autores que consideran que el patrón de agresividad no debe considerarse una particularidad de los pacientes que reciben AAD. Sin embargo, la mayoría de ellos no descartan dicha hipótesis y sugieren que se debe estudiar16.

Por lo cual, podemos concluir que, a 2 años de la alarma inicial, el debate sobre la asociación temporal (inicio del tratamiento antiviral libre de interferón y el desarrollo de recurrencia de CHC) y la tasa de recurrencia inesperada continúa abierto. El escepticismo inicial ha evolucionado a: a) la aceptación de que el riesgo de recurrencia del CHC no se elimina a pesar de erradicar el VHC con AAD; b) que se observa un acortamiento en el tiempo entre la RC y el desarrollo de CHC en los pacientes tratados con AAD; c) la no negación de que el patrón de agresividad es un factor clave en la evolución de estos pacientes.

Por todo ello, el desafío para los próximos años será responder a la pregunta: ¿cómo podemos explicar un acortamiento en el tiempo entre la RC y el desarrollo de CHC en los pacientes tratados con AAD sin aceptar la presencia de asociación temporal, un cambio en la tasa de recurrencia y la presencia de un CHC más agresivo?

El avance del tratamiento del VHC ha determinado un impacto inequívoco en la erradicación del VHC, pero a su vez, ha dado lugar a una nueva área de investigación que nos desafía a estudiar y comprender mecanismos relacionados con la hepatocarcinogénesis que aún desconocemos. Sin embargo, dado que el seguimiento de los pacientes tratados con AAD es aún muy corto no se puede conocer cuál será el impacto a largo plazo. Por todo ello, actualmente no disponemos de datos que nos permitan valorar el riesgo/beneficio del impacto de AAD en relación con la recurrencia a largo plazo porque esto dependerá de si logra o no la RVS.

El presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, España (beca número CM15/00050 y PI15/00145).

Tania Hernáez Alsina: honorarios de viaje de Bayer.

Berta Caballol-Oliva: honorarios de viaje de Bayer.

Álvaro Díaz-González: speaker y honorarios de viaje de Bayer. Becas de viaje de BTG.

Cassia Regina Guedes-Leal: honorarios de viaje de Bayer.

María Reig: asesoría para Bayer, BMS, Roche, Ipsen, AstraZeneca y Lilly. Honorarios conferencia de Bayer, BMS, Gilead y Lilly. Becas de investigación de Bayer e Ipsen.