La primera línea de tratamiento comprende los inmunomoduladores autorizados para su empleo tras establecer el diagnóstico. Con cualquiera de ellos se puede iniciar el tratamiento y son intercambiables entre sí cuando se considera conveniente un cambio de fármaco.

En EM, un fármaco es de segunda línea cuando su empleo está supeditado al fracaso o la intolerancia de los tratamientos previos de primera línea.

Los estudios clínicos indican que el beneficio principal de las inmunoglobulinas por vía intravenosa (IVIG) es la reducción en el número de brotes, pero la heterogeneidad de los estudios lastra el nivel de evidencia. Un estudio22 amplio con distintas pautas posológicas no ha mostrado eficacia en la reducción de brotes, EDSS o variables de RM. En este contexto, la European Federation of Neurological Societies23 considera las IVIG como tratamiento de segunda línea para la EMRR en caso de intolerancia o enfermedad concomitante. Desestima su uso en SDA y en EMSP. Por último, el tratamiento con IVIG parece ser seguro y probablemente efectivo en la prevención de los ataques durante el embarazo y tras el parto24. Ninguno de los preparados de IVIG está autorizado para tratamiento de la EM, pero pueden considerarse como alternativa en el tratamiento de la EMRR, cuando las terapias convencionales han fracasado, y en los brotes durante el embarazo y en el periodo del posparto.

(Nota: autorizada en primera línea en España, se incluye aquí por ausencia de estudios clase I.)

La azatioprina es un inmunosupresor análogo de la purina que se emplea en la EM desde hace más de 25 años, aunque los estudios son pequeños y con limitaciones metodológicas. Disminuye principalmente los brotes y en menor medida la progresión de la discapacidad25. Cinco estudios agrupados en un metaanálisis26, con datos de 1 a 3 años en que comparaban azatioprina con placebo, muestran que la administración de azatioprina redujo en un 20% el riesgo relativo de que un sujeto presente un brote. También demostró efecto en la disminución de la discapacidad, pero el número de sujetos con ese dato fue escaso. El perfil de seguridad de la azatioprina resulta bueno y el riesgo de cáncer parece relacionado con una duración del tratamiento por encima de 10 años y una dosis acumulada superior a 600 g. Considerando la razón riesgo/beneficio, azatioprina podría ser una alternativa terapéutica, pero falta la confirmación en un estudio clínico con nivel A de evidencia.

Ciclofosfamida es un antineoplásico potente que se ha empleado en la EM resistente al tratamiento. Los esquemas terapéuticos ensayados en EM van desde dosis altas intravenosas de inducción con ciclofosfamida y ACTH en 2-3 semanas y seguimiento hasta 2 años hasta dosis bajas de recuerdo cada 2 meses durante 2 años de forma ambulatoria27,28. La pauta de dosis bajas de recuerdo durante 2 años alargó de forma significativa el tiempo hasta la progresión sostenida de la discapacidad en los sujetos menores de 40 años, pero no en los mayores de esa edad. En conjunto, los estudios han demostrado que la administración ambulatoria de ciclofosfamida es segura en sujetos con EM, sin que se objetivara un beneficio clínico importante.

Metotrexato es un agente antineoplásico inhibidor de la dihidrofolato reductasa, que tiene la ventaja de su administración oral y el inconveniente de su toxicidad hepática. Una revisión reciente29 de los estudios clínicos con metotrexato en EM identificó dos estudios aleatorizados y controlados. Sólo uno de éstos tenía robustez metodológica y seguimiento superior a 3 meses. Este estudio aleatorizado y controlado con placebo en 60 sujetos con EMSP y EMPP detectó que el tratamiento con metotrexato sólo produjo efectos secundarios menores, disminuyó la progresión de la discapacidad y redujo el número de brotes, pero sin alcanzar significación estadística, tras 36 meses de seguimiento. No hay estudios con metotrexato en la EMRR.

La plasmaféresis es una opción terapéutica para determinados pacientes con una EM agresiva que no responde al tratamiento, y pretende eliminar del plasma los agentes proinflamatorios causantes de la agresividad de la EM. Los datos publicados son pocos y se trata de casos individuales con brotes graves resistentes al tratamiento con corticoides o de formas progresivas con aumento rápido de la discapacidad a pesar del tratamiento30. Es una opción terapéutica de evidencia limitada y que puede considerarse en casos individuales de brotes catastróficos y en casos de EM agresivas, con progreso rápido de la discapacidad, a pesar del tratamiento. Recientemente se ha utilizado como parte del tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab.

Hay varios productos en fase avanzada de desarrollo con estudios principales de clase I, para obtener evidencia de nivel A, que la autoridad reguladora pueda considerar suficiente para autorizar su empleo en el tratamiento de la EM. La gama de nuevos productos incluye desde anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, rituximab o daclizumab) hasta nuevas formas de productos ya estudiados en EM, como la cladribina oral, o laquinimod, pasando por inmunosupresores inhibidores de la síntesis de pirimidina (teriflunomida) y agonistas de la esfingosina 1P (fingolimod). Sin adelantar valoraciones de la eficacia, sí que va a ser importante contar con nuevos productos para administración oral (tabla 11).

Para identificar la respuesta disponemos de parámetros clínicos (brotes y discapacidad) y de RM. Estas variables tienen distinto peso según la forma de la enfermedad, lo que es importante para la actitud terapéutica.

Las variables clínicas, brotes y discapacidad, determinan la respuesta al tratamiento. La RM es una prueba complementaria de apoyo para la toma de decisiones terapéuticas.

Las opciones terapéuticas están clasificadas en los cuatro niveles arriba indicados, que jerarquizan los grupos y el paso al nivel superior es un escalado terapéutico. Por otro lado, cada grupo contiene varios fármacos y preparados con distintas posologías canjeables. Esto resulta en varias decenas de combinaciones terapéuticas a disposición del manejo diario de los sujetos con EM.

Las posibilidades de cambio entre los fármacos de primera línea son las siguientes:

• 1.

  Fármacos del mismo tipo: IFNβ.

• 2.

  Inmunomoduladores: IFNβ y AG.

• 3.

  3 IFNβ, AG y azatioprina.

En el primer grupo, las razones de cambio por intolerancia en relación con la vía de administración son claras y no suelen plantear dudas. Un planteamiento frecuente es la sustitución de un IFN de baja dosis por otro de mayor dosis y/o frecuencia de administración ante recaídas o actividad lesional en RM. Hay nivel B de evidencia que muestra un beneficio en el aumento de dosis y/o frecuencia, al menos hasta cierto límite. Así, la dosis de 44 μg de IFNβ-1a se mostró ligeramente más eficaz que la dosis de 22 μg del mismo fármaco3; también IFNβ-1b s.c. a días alternos mostró mayor eficacia clínica y en la RM que IFNβ-1a en administración i.m. única semanal38, indicativo de una mejor respuesta al aumentar la dosis y/o la frecuencia; sin embargo, duplicar la dosis de IFNβ-1b a 500 μg no mejoró el beneficio de la dosis estándar de 250 μg39. Así, en sujetos tratados con IFNβ a dosis baja y respuesta insuficiente, la primera opción es aumentar la posología de IFNβ antes de pasar a otro tipo de inmunomodulador, salvo que presenten títulos altos y persistentes de anticuerpos neutralizantes. No deben superarse las dosis máximas autorizadas.

En el segundo grupo, por tratarse de dos fármacos diferentes, hay base teórica para efectuar el cambio en caso de respuesta insuficiente o de intolerancia al tratamiento. La evidencia disponible muestra que el cambio debe hacerse principalmente buscando una mejor tolerabilidad y no una mejor respuesta. Un estudio amplio reciente40 de nivel B de evidencia no mostró diferencia en la respuesta clínica entre IFNβ-1a y AG ni en la tolerabilidad. Sin embargo, hay varios estudios que ofrecen nivel C de evidencia para cambiar de IFNβ por AG en casos de intolerancia o ineficacia, y viceversa. Uno de ellos41 en sujetos con IFNβ-1b que se cambió por AG por toxicidad o ineficacia, con un seguimiento de 3 años, los que cambiaron por ineficacia presentaron una reducción significativa del número de brotes, pero no de la toxicidad. Otro estudio42 comparó los tres cambios posibles en este grupo: de un IFNβ a otro, de AG a un IFNβ y de un IFNβ a AG. Los cambios fueron siempre por control insuficiente de la actividad de la enfermedad, por persistencia de brotes, actividad en la RM o acúmulo de discapacidad; los tres grupos se beneficiaron del cambio de fármaco en cuanto a reducción de brotes, salvo los que cambiaron a AG. Las limitaciones metodológicas lastran el nivel de evidencia, pero parece que en los sujetos con EMRR sin alta actividad o acúmulo de discapacidad asociada a las recaídas, el cambio entre estos inmunomoduladores es una opción segura y razonable.

En el tercer grupo, la experiencia controlada es muy limitada. Dada la pertenencia de la azatioprina a un grupo farmacológico alejado de los inmunomoduladores antes citados, es razonable plantear la sustitución de este fármaco por AG o IFN en caso de intolerancia o ineficacia. Teóricamente, el cambio en el sentido opuesto es también razonable, pero hay que considerar que las evidencias a favor son más tenues, la eficacia esperable puede demorarse meses y que existe cierto riesgo oncogénico.

El cambio de un medicamento de primera línea a uno de segunda línea supone entrar en el ámbito del escalado terapéutico. El fundamento del escalado terapéutico es la utilización secuencial de medicamentos con mayor eficacia, aunque también mayor toxicidad, de acuerdo con un esquema preestablecido, en un intento de maximizar el equilibrio riesgo/beneficio, de modo que los medicamentos con mayor toxicidad potencial queden reservados para los pacientes con una enfermedad más agresiva. Los esquemas de escalado terapéutico tienen a su favor la evidencia de clase A para los fármacos aprobados, pero esa evidencia va disminuyendo a medida que se avanza en el escalado. Cuentan con algunos puntos débiles como la definición de respuesta inadecuada, sobre la que no hay un acuerdo definitivo, y con el riesgo de que una aplicación excesivamente esquemática pueda suponer una pérdida de tiempo crítica en algunos casos. Se han publicado varios consensos europeos, de países de lengua alemana y del MS Therapy Consensus Group43-46.

El escalado no se debe hacer buscando una mejor tolerabilidad. Tras agotar las opciones terapéuticas de primera línea, si persiste la falta de respuesta, se debe iniciar la segunda línea de tratamiento, en monoterapia, sin arrastrar fármaco alguno de primera línea. La segunda línea se debe iniciar con natalizumab, dejando mitoxantrona como segunda y última opción, por su toxicidad que limita el periodo de tratamiento. Los criterios de respuesta mencionados antes en la sección correspondiente son de aplicación para decidir pasar a segunda línea o finalizarla y progresar a tratamiento de rescate.

Una alternativa a los esquemas de escalado es la propuesta de terapia de inducción cuyo fundamento teórico sería la consecución rápida de un control de la inflamación para evitar el daño parenquimatoso y la diseminación epitópica. Esto se llevaría a cabo mediante el empleo inicial de un medicamento inmunosupresor potente durante un tiempo limitado, seguido del uso de un inmunomodulador como mantenimiento. Hay experiencia limitada con mitoxantrona seguida de interferón o acetato de glatirámero47,48, pero en la actualidad no hay base sólida como para recomendar esta opción.

Finalmente, la falta de información suficiente sobre la eficacia de la terapia combinada no hace posible asignarle un papel concreto dentro del esquema de escalado terapéutico.

Tratamiento de rescate es el empleo de fármacos no autorizados en EM, pero sí en otras enfermedades autoinmunitarias, o bien la instauración de combinaciones terapéuticas de fármacos autorizados como monoterapia en la EM. La elección del tratamiento de rescate depende de la experiencia y el criterio del neurólogo. Por razones de seguridad se preferirán los fármacos más probados en otras enfermedades. La monoterapia con un fármaco no autorizado para la EM es preferible a la combinación de dos fármacos autorizados, porque la probabilidad de sinergia es remota y es probable un incremento de la toxicidad.

Propuesta de escalado terapéutico en la EM

• 0.

  Tratamiento de primera línea:

  • •

    IFNβ-1b s.c., IFNβ-1a s.c. o i.m.

  • •

    Acetato de glatirámero.

  • •

    Azatioprina.

• 1.

  Persistencia de brotes con escasa o nula repercusión sobre el estado funcional:

  • •

    Si IFN: aumentar la frecuencia o la dosis.

  • •

    Si IFN de alta dosis y frecuencia: valorar cambio a AG.

  • •

    Si AG: valorar cambio a IFN.

  *En caso de persistir los brotes, tras haberse realizado las anteriores opciones, se puede valorar la asociación de azatioprina (ésta no es una opción refrendada por estudios controlados, aunque practicada por algunos neurólogos; véase apartado de azatioprina).

• 2.

  Persistencia de brotes con incremento significativo de la discapacidad, opciones terapéuticas de los puntos anteriores llevadas a cabo. Pacientes con comienzo agresivo: recaídas muy seguidas con incremento importante de discapacidad:

  • •

    Natalizumab.

• 3.

  Pacientes con intolerancia a natalizumab o con baja respuesta terapéutica a este fármaco:

  • •

    Mitoxantrona.

• 4.

  Pacientes con tratamientos inmunosupresores previos sin control de la actividad:

  • •

    Natalizumab: esperar tiempo suficiente para tener evidencias de inmunocompetencia antes de iniciar natalizumab.

  • •

    En caso de falta de respuesta a natalizumab, considerar el uso compasivo de: rituximab, alemtuzumab o ciclofosfamida.

• 5.

  En los dos puntos anteriores, una vez lograda la remisión de la enfermedad o el agotamiento de la dosis de inmunosupresor, se puede valorar la vuelta a la terapia inmunomoduladora con un agente diferente del empleado previamente.

• 6.

  Ninguna respuesta a tratamientos previos: valorar trasplante de médula ósea (fig. 1).

  
  

  Figura 1.

  Algoritmo de flujo del tratamiento. AG: acetato de glatirámero; IFN: interferón. Tomado de (A. García Merino y A.J. Sánchez).

  (0.38MB).

El tratamiento con anticuerpos monoclonales e inmunosupresores está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. En general, el tratamiento con inmunomoduladores se desaconseja durante el embarazo y la lactancia.

En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con interferón beta debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

En principio, la opción de administrar IVIG debe considerarse restringida. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se permite el empleo de IVIG para el tratamiento de los brotes durante el embarazo, y de los corticoides a partir del segundo trimestre. Hay autores que recomiendan iniciar el tratamiento inmunomodulador inmediatamente después del parto para evitar la aparición de brotes durante el puerperio, mientras otros permiten la lactancia materna iniciando IVIG tras el parto.

Durante la lactancia se desaconseja el uso de inmunosupresores, anticuerpos monoclonales e inmunomoduladores para evitar posibles efectos adversos en el lactante.

Los IFNβ y AG pueden administrarse a niños con EM, a partir de los 12 años de edad. Cuando se disponga de más de una dosis, se administrará la más baja. Se dispone de una información limitada sobre el uso de inmunomoduladores en niños menores de 12 años, restringiéndose su uso a casos particulares. Mayores precauciones deberían tomarse en el caso de uso compasivo de inmunosupresores. La experiencia con natalizumab en niños que no responden a inmunomoduladores es muy limitada49.