Reduce el riesgo absoluto de ictus, IAM o muerte vascular respecto a placebo en un 13-25%5-7. Es un antiagregante de primera elección y la dosis recomendada es de 100-300mg/d8,9.

En pacientes con enfermedad aterosclerótica (IAM, ictus o enfermedad arterial periférica), es discretamente superior al AAS en la reducción del riesgo de ictus, IAM y muerte vascular (reducción del riesgo relativo del 8,7%), con menos hemorragias digestivas y con idéntico riesgo de neutropenia10. Subanálisis del estudio CAPRIE constataron que en pacientes con ictus previo, clopidogrel no fue más eficaz que AAS10, aunque sí lo fue en el subgrupo de pacientes con historia previa de aterosclerosis sintomática (II o IAM previos)11. Estas observaciones deben considerarse con cautela ya que el estudio CAPRIE no fue diseñado para analizar subgrupos. Clopidogrel a dosis de 75mg/d, se considera un fármaco de primera elección, especialmente en casos de intolerancia al AAS.

Su administración a dosis de 600mg/d ha demostrado eficacia similar al AAS con menores complicaciones hemorrágicas12–14, considerándose también de primera elección.

Aunque reduce las recurrencias de ictus en un 18% en relación al placebo, no se usa en monoterapia ya que no tiene efecto sobre la muerte de origen vascular15.

El estudio Second Cilostazol Stroke Prevention Study (CSPS2) en pacientes asiáticos con II mostró que cilostazol (100mg/12h) no era inferior, e incluso podría ser superior al AAS (81mg/d) en prevención de recurrencias de ictus, con menor frecuencia de complicaciones hemorrágicas16. Un reciente meta-análisis Cochrane confirma la superioridad de cilostazol frente a AAS en la prevención de recurrencias en pacientes con II17.

Tiene una eficacia similar al AAS en la prevención secundaria de ictus con una menor tasa de complicaciones hemorrágicas18.

El estudio TRA-TIMI50ha tenido que interrumpir prematuramente el seguimiento de los pacientes con ictus por un incremento en el riesgo de hemorragias, y continúa en investigación en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica.

Presenta una reducción significativa de episodios cardiovasculares comparados con clopidogrel en pacientes con riesgo moderado-alto de síndrome coronario agudo tratados con intervención coronaria percutánea, aunque con mayor número de complicaciones hemorrágicas mayores y con una mortalidad similar en ambos grupos19. No se recomienda su uso en pacientes con ictus o AIT reciente y no hay ensayos de prevención secundaria de ictus.

Los estudios ESPS2 y ESPRIT fueron los primeros en señalar la superioridad de la combinación de AAS y dipiridamol (AAS/DPR) en la prevención de episodios vasculares frente al AAS21,22, aunque la validez de estos resultados se cuestionó por problemas metodológicos. Una revisión sistemática mostró que la combinación AAS/DPR, en comparación con AAS, reduce el riesgo de un nuevo ictus no fatal en un 23%23. Sin embargo, la comparación frente a clopidogrel en el estudio PRoFESS mostró que la combinación AAS 25mg/DPR 200mg de liberación prolongada administrada dos veces al día no es superior a clopidogrel 75mg/d en la prevención de recurrencias de ictus24, ni en términos de recuperación funcional25 o de desarrollo de deterioro cognitivo26.

El estudio MATCH comparó la eficacia de la combinación de AAS 75mg/d y clopidogrel 75mg/día (AAS/CLP) frente a clopidogrel en pacientes con antecedentes de ictus o AIT, sin mostrar beneficio con la combinación y sí un incremento significativo de riesgo hemorrágico27. El estudio CHARISMA28 en pacientes con enfermedad vascular clínicamente evidente o con múltiples FR tampoco consiguió mostrar mayor eficacia en reducción de ictus con AAS/CLP frente a AAS en monoterapia. Está en marcha el estudio Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3), que entre otros objetivos trata de evaluar la eficacia de la asociación AAS/CLP en la reducción de recurrencias de ictus en pacientes con enfermedad de pequeño vaso cerebral.

Se han ensayado otras combinaciones de antiagregantes plaquetarios, incluyendo AAS/DPR/CLP, así como la combinación de AAS/CLP con inhibidores de la Gp IIb/IIIA, pero en ninguno de estos casos existen datos suficientes como para realizar recomendaciones de prevención de ictus29.

El estudio WASID en estenosis intracraneal sintomática fue interrumpido prematuramente por mayores tasas de complicaciones hemorrágicas con warfarina y sin beneficio sobre 1.300mg/día de AAS34.

Un análisis del estudio WASID sugirió que estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento anticoagulante, aunque sin diferencias significativas35.

No se ha encontrado beneficio con la anticoagulación oral en estos pacientes35.

En la estenosis carotídea sintomática >70%, la endarterectomía ofrece mayor beneficio que el tratamiento médico. En el NASCET el beneficio fue de un 17% a los dos años36 y de 14% a los tres años en el ECST37. En las estenosis moderadas (50-69%) el beneficio de la endarterectomía carotídea es menor (reducción absoluta de riesgo 4,5% a los 5 años)38 y sin beneficio significativo en las estenosis <50%38,39. Por otra parte, un meta-análisis que incluye los estudios ECST y NASCET señaló mayor beneficio de la endarterectomía en varones, mayores de 75 años y si se realiza en las dos primeras semanas tras el ictus o AIT, perdiendo eficacia posteriormente40. Actualmente se considera indicada en los pacientes con estenosis carotídea 70-99% sintomática, con expectativa de vida mayor de 5 años y tasa de morbimortalidad quirúrgica del centro inferior a 6%41–43. En los pacientes con estenosis carotídea 50-69% sintomática se podría considerar la endarterectomía, pero teniendo en cuenta variables que pueden condicionar la relación riesgo beneficio: sexo femenino (sin claro beneficio en los ensayos clínicos); la manifestación inicial como II hemisférico (mejores resultados que la isquemia retiniana); o la presencia de una oclusión carotídea contralateral que asocia un mayor riesgo perioperatorio aunque mantiene el beneficio42,43. En los pacientes con estenosis carotídea <50% está indicado el tratamiento médico sin endarterectomía41–43.

Esta técnica ha tenido buenos resultados en pacientes con displasia fibromuscular, lesiones por radioterapia o reestenosis postendarterectomía y se ha planteado como alternativa de tratamiento en la enfermedad estenosante arterioesclerótica. El estudio CAVATAS mostró resultados similares a la endarterectomía, tanto en eficacia como en seguridad44. Los avances técnicos han introducido balones específicos de dilatación, stent y finalmente filtros de protección distal. Utilizando angioplastia carotídea y stent, el estudio SAPPHIRE mostró un beneficio superior a la endarterectomía en pacientes de alto riesgo quirúrgico y con estenosis carotídea sintomática o asintomática45. La interrupción prematura del estudio EVA-3S por un exceso de ictus o muerte a los 30 días en el grupo de angioplastia carotídea46 y el fracaso del estudio SPACE en demostrar la no inferioridad de esta técnica frente a la endarterectomía carotídea47, cuestionaron la angioplastia carotídea como una alternativa segura. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo (2-4 años) ha mostrado una equivalencia en la reducción de II ipsilaterales entre ambas técnicas, si bien se insiste en la necesidad de mejorar la seguridad a corto plazo de la angioplastia carotídea con stent48,49. Un meta-análisis señala que el tratamiento endovascular se asocia a un discreto incremento de ictus o muerte en los 30 días tras el procedimiento, sin diferencias significativas entre los dos grupos en las tasas de ictus incapacitante o muerte en los 30 días. Por otra parte, el tratamiento quirúrgico se asoció a un incremento significativo de paresia de nervio craneal y de IAM50. El estudio ICSS51 mostró una diferencia de riesgo absoluto de ictus, muerte o IAM a los 120 días del 3,3% favorable a la endarterectomía. El estudio CAVATAS52 mostró una mayor incidencia de ictus no perioperatorio en pacientes asignados al tratamiento endovascular (21,1%) frente a los sometidos a la endarteretomía (15,4%). Esta diferencia se observó más allá de los dos años de la randomización y podría ser explicada por la mayor incidencia de reestenosis después de la angioplastia. En el CAVATAS únicamente un pequeño grupo de pacientes fueron tratados con stent (22%). No se conoce la verdadera incidencia a largo plazo de reestenosis pos-stent. En el estudio CREST en pacientes con estenosis carotídea de alto grado sintomática (53%) y asintomática (47%) no se observaron diferencias significativas respecto al objetivo primario del estudio, pero durante el periodo periprocedimiento, hubo un mayor riesgo de ictus no incapacitante con el stent y un mayor riesgo de IAM con la endarterectomía53. Un aspecto importante es que a largo plazo (cuatro años), las tasas de ictus recurrente fueron muy bajas para ambas opciones terapéuticas, lo que podría explicarse en parte por el alto porcentaje de pacientes asintomáticos incluidos. Entre los factores asociados a un mayor riesgo de ictus o muerte periprocedimiento en la angioplastia carotídea con stent destacan el sexo masculino, la edad >70 años, ictus previo y el haber presentado un ictus frente a un AIT48,54.

En el caso de estenosis sintomática de arteria carótida común, la revascularización mediante angioplastia carotídea, reconstrucción arterial directa o bypass extra-anatómico se consideran opciones razonables, aunque sin evidencias que permitan establecer recomendaciones55.

El European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) en pacientes con ictus y FA no valvular mostró una reducción de la tasa de recurrencia de II en un 66% en el grupo warfarina frente al 15% del grupo AAS (300mg)65. El número necesario para tratar (NNT) para evitar un ictus al año es 14 para warfarina y 50 para AAS66. Los antagonistas de la vitamina-K (AVK) aunque eficaces tienen importantes problemas en la práctica clínica, lo que lleva a que sean infrautilizados o con un rango terapéutico inadecuado, debido a un comienzo lento en la actuación y metabolización, al margen terapéutico estrecho, a la amplia variación de su metabolismo con numerosas interacciones con alimentos y fármacos, existencia de polimorfismos genéticos que afectan al requerimiento de dosis, la necesidad de monitorizar la coagulación de una manera regular y con frecuentes ajustes de dosis, con el coste añadido62. Así, solo el 10-18% de los pacientes tienen un rango de INR adecuado67,68. El riesgo hemorrágico es otro grave problema de los AVK. Éste se puede minimizar tratando la HTA y monitorizando el INR62. Si se consigue un rango adecuado (INR 2-3), el riesgo de hemorragia cerebral es del 0,5% anual con un NNT de 200, aceptable si se compara con el NNT de 14 para evitar un ictus66. Para valorar el riesgo/beneficio de la anticoagulación oral, se recomienda la escala de riesgo de hemorragia grave HASBLED, considerándose alto riesgo puntuaciones ≥369. Por otra parte, a pesar del riesgo hemorrágico, los anticoagulantes orales muestran un claro beneficio en mayores de 85 años con FA70.

Actualmente existen nuevos fármacos anticoagulantes (inhibidores de la trombina y del factor X) que tienen la ventaja de no requerir monitorización de los niveles de INR. Dabigatrán a dosis de 110mg/12h ha mostrado una eficacia similar a warfarina en la reducción de ictus, con menor frecuencia de hemorragias mayores y a dosis de 150mg/12h es superior a warfarina en reducción de ictus con tasas similares de hemorragias71. Es un fármaco de fácil administración, con dosis fijas y que no requiere monitorización. Un análisis del subgrupo con II previo mostró unos resultados de eficacia para dabigatrán similares al estudio global con una tendencia a la superioridad frente a warfarina y con significativo menor riesgo de hemorragia intracraneal e ictus hemorrágico para las dos dosis de dabigatran72. En un estudio de coste-efectividad en pacientes mayores de 65 años y CHADS2 ≥2, dabigatrán mostró ser una alternativa a warfarina en base a los precios de EE.UU.73. Dabigatrán ha sido aprobado por la FDA y en Canadá, y está en trámite en Europa. Las guías europeas y las de la AHA63,74 equiparan dabigatrán a AVK en la prevención de ictus en pacientes con FA. Las dosis de 110mg/12h estarían indicada en pacientes con menor riesgo cardioembólico o con mayor riesgo hemorrágico (edad muy avanzada, HTA mal controlada, hemorragia cerebral previa, presencia en neuroimagen de leucoaraiosis o microhemorragias cerebrales, o una puntación de la escala HASBLEB ≥3). Las dosis de 150mg/12h estarían indicadas en pacientes con mayor riesgo cardioembólico o en pacientes con un rango del INR infraterapeútico a pesar de los AVK, o por otros problemas con los AVK. En prevención secundaria de ictus cardioembólico, la dosis de 150mg/12h sería la apropiada en pacientes con HASBLEB <3 o con recurrencias a pesar de tratamiento correcto con AVK y la dosis de 110mg/12h con HASBLEB ≥ 3. El estudio AVERROES75 en pacientes con FA y contraindicación para los AVK mostró beneficio significativo de apixabán frente a AAS en la tasa anual ictus o embolia sistémica (1,6 vs 3,6%) con una tasa de hemorragias similar. El estudio ROCKET AF76,77 ha mostrado que rivaroxaban a dosis de 20mg cada 24 horas no es inferior a warfarina en la prevención de ictus y embolias periféricas sin incrementar el riesgo de hemorragias. En el analisis de población en tratamiento mostraba diferencias significativa (1,71% frente a 2,16%) a favor de rivoroxaban. Otros anticoagulantes en desarrollo son edoxabán y betrixabán.

El estudio EAFT65 demostró la clara superioridad del tratamiento anticoagulante oral frente a AAS 300mg en prevención secundaria de ictus. La combinación de dos antiagregantes plaquetarios AAS 75-100mg/CLP 75mg en pacientes con contraindicaciones para los AVK consiguió una reducción del riesgo de ictus del 28% en comparación con AAS (75-100mg) en el estudio ACTIVE-A, pero con un incremento significativo en el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores78. Por otra parte, el estudio ACTIVE W demostró la superioridad de la anticoagulación oral frente a la combinación AAS 75-100mg/CLP 75mg en la reducción de ictus, embolia sistémica, IAM y muerte vascular79.

En los casos de embolia recurrente a pesar del correcto tratamiento anticoagulante se ha planteado de forma empírica la asociación con AAS. Sin embargo, no se han demostrado diferencias en la reducción de ictus o embolias sistémicas con la combinación de warfarina y AAS frente a warfarina sola, y sí un incremento significativo de las complicaciones hemorrágicas80. Por otra parte, se ha observando una reducción significativa del riesgo de muerte de origen vascular, AIT, ictus no fatal y embolia sistémica, sin un incremento significativo de las complicaciones hemorrágicas con la combinación de triflusal 600mg/día y anticoagulación de intensidad moderada81. Un análisis a largo plazo de un subgrupo de pacientes mostró la superioridad de la combinación de triflusal 600mg/día y anticoagulante oral frente al anticoagulante sólo82.

Un análisis poshoc del estudio ATHENA83 en pacientes con FA persistente o paroxística señaló que dronedarona redujo el riesgo de ictus en un 36%, independientemente del uso de tratamiento antitrombótico84. Tras control del ritmo en pacientes con alto riesgo cardioembólico (CHADS2 ≥2) se debe mantener los anticoagulantes85. Tras la ablación la tasa de recurrencia de FA es 13% a 2 años, 21,8% a 3 años, 35% a 4 años, 46,8% a 5 años y 54,6% a 6 años, incluso pacientes que no recurren en 1 año no se pueden considerar curados pues en el seguimiento recurren un 40%86.

La utilización de estatinas puede prevenir la aparición de FA y sus recurrencias87. También el bloqueo del sistema renina angiotensina con fármacos IECA o ARA II muestra una reducción del riesgo de FA de novo88.

En la mayoría de los pacientes con FA no valvular los trombos se localizan en la orejuela por lo que un posible abordaje sería la exclusión de la misma en pacientes seleccionados con contraindicación absoluta para anticoagulantes orales. En el estudio PROTECT AF, el cierre percutáneo de la orejuela no fue inferior a la warfarina en cuanto a prevención de ictus, aunque presentó mayor tasa de complicaciones periprocedimiento89.