Las cicadales sintetizan y almacenan diversos principios activos con actividad neurotóxica y carcinogénicas (tabla 2); entre ellos, se encuentran glucósidos como el MAM4. Este principio activo es liberado del glucósido principal mediante procesos enzimáticos durante la digestión. La cicasina, un β-D-glucósido del MAM, también ha sido identificada en las cícadas5,6. La cicasina es el glucósido más común en todos los géneros de cícadas, aunque también existen otros en menor proporción, como la macrozamina y la neocicasina. La parte tóxica de la cicasina es el grupo metilazometoxi presente en su estructura, el cual es liberado como MAM, al ser metabolizado en el aparato digestivo por la enzima β-glucosidasa derivada de la fauna bacteriana normal del intestino delgado. Por esta razón, la cicasina solo ejerce su efecto tóxico cuando es ingerida por vía oral7. El MAM deriva del metabolismo de la macrozamina, tiene capacidad tóxica y carcinógena muy alta debido a la presencia del grupo azo en su estructura química. Este compuesto a nivel celular inhibe la síntesis de proteínas y afecta al ADN de las neuronas vulnerables llevándolas a procesos apoptóticos. El botánico Knut Norstog8 observó que las cícadas endémicas de la Isla de Guam producen grandes cantidades de polen, el cual contiene altas concentraciones de cicasina y L-BMAA. Cuando el polen entra en contacto con el epitelio nasal, la cicasina y otras toxinas pueden ser transportadas hasta el tejido cerebral y producir ahí sus efectos neurotóxicos9. En ratones, la administración intranasal de MAM daña al epitelio olfatorio10 y a largo plazo afectar el tejido cerebral. Estos hallazgos sugieren que el sistema respiratorio podría ser también una ruta de ingreso de las toxinas de las cícadas al organismo; por lo tanto, al estar expuestos ambientalmente por periodos prolongados, al polen de estas cícadas, se pueden acumular altas concentraciones de la toxina en el epitelio nasal y cerebral. La cicasina es el azoxiglucósido más ampliamente estudiado a nivel toxicológico y ha permitido el estudio de la mutagenicidad y carcinogenicidad de otros azoxiglucósidos, tales como la macrozamina y las neocicasinas11. Los azoxiglucósidos son un riesgo mutagénico cuando son ingeridos, debido a que la fauna intestinal puede deglucosilarlos y hacerlos altamente tóxicos3. La carcinogenicidad de algunos compuestos de las cícadas en el ser humano se ha apoyado en los resultados de laboratorio, en los que la cicasina y el MAM son carcinogénicos en varios órganos y en diversas especies12,13. No obstante, algunos estudios no han encontrado asociación entre el consumo de la harina de cícadas y la carcinogenicidad14, pero estos estudios no excluyen la posibilidad de que en otras muestras de harina o en otros alimentos derivados de las cícadas se encuentren esos tóxicos, poniendo en riesgo la salud de quienes los consumen.

El medio más frecuente de exposición a los tóxicos de las cícadas en humanos es a través de alimentos preparados con esta planta. Aunque cuando las cícadas y sus derivados son preparados adecuadamente, la concentración de azoxiglucósidos puede ser baja. Por el contrario, si las cícadas son procesadas inadecuadamente podrían generar daños sobre la salud debido a sus efectos tóxicos.

Las cícadas también contienen otro principio activo con actividad neurotóxica, el L-BMAA, un aminoácido no proteico con estructura química semejante al glutamato que es reconocido por los receptores NMDA. Dicho aminoácido se encuentra en las semillas de Cycas circinalis (C. circinalis), incluso se ha detectado en la harina elaborada a partir de sus semillas15. A pesar de que a la fecha no se conoce en su totalidad la actividad del L-BMAA sobre el organismo, diversos estudios muestran su excitotoxicidad al interactuar con receptores para glutamato. Las personas intoxicadas con L-BMAA desarrollan disfunción cortical y de las motoneuronas (una característica de la enfermedad de Parkinson), así como anomalías a nivel conductual, asociadas a la degeneración de las motoneuronas16. Los efectos del L-BMAA en el SNC se establecen a través de sus acciones anticolinérgica, produciendo alteraciones conductuales, con síndromes característicos que incluyen la pérdida de la memoria y la atención, alteraciones en el habla, ataxia, confusión y desorientación17; es decir, se remedan algunas de las alteraciones típicas de los pacientes con Alzheimer18.

Otra toxina presente en C. circinalis es el L-BOAA, el cual disminuye la actividad enzimática mitocondrial (NADH-deshidrogenasa y lactato deshidrogenasa) y produce una marcada inhibición del complejo i mitocondrial19. El L-BOAA posee alta afinidad por los receptores para glutamato, especialmente por los AMPA, lo cual le confiere su excitotoxicidad. Algunos datos señalan que la presencia de L-BOAA produce vacuolización, hinchamiento del axón y de las dendritas de neuronas del tálamo y, en menor grado, del hipocampo, la corteza y el cerebelo, lo cual produce un proceso de neurodegeneración19. Lo anterior muestra la capacidad neurotóxica de los componentes activos de las cícadas, que en conjunto podrían contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas asociadas a su consumo.

Durante años, el estudio de las enfermedades endémicas en poblaciones particulares, se ha tomado como una oportunidad para identificar la etiología y los mecanismos que subyacen a una determinada enfermedad. Tales «experimentos naturales», como se les ha denominado, son paradigmas que han permitido resolver problemas etiológicos y epidemiológicos de algunos trastornos13,20. La búsqueda sistemática de factores y mecanismos desencadenantes de desórdenes neurodegenerativos queda ejemplificada en el Pacífico Occidental. Después de la Segunda Guerra Mundial, se popularizó el consumo de «paniques» elaborados con harina de semillas de C. circinalis en la isla de Guam. A partir del consumo de estos alimentos se presentó una de las epidemias más fuertes, denominada demencia de Guam20. En este sentido, Whithing12 fue la pionera en el estudio de la relación entre los neurotóxicos de las cícadas y la demencia de Guam. La búsqueda de los factores desencadenantes de la neurodegeneración identificada en los nativos de la isla de Guam llevó a Vega y Bell21 a identificar en las semillas de C. circinalis un aminoácido no proteico al cual denominaron L-BMAA. En la década de los setenta, diversos grupos de investigadores se dieron a la tarea de identificar otros principios activos en la semilla de las cícadas, que contribuían a la neurotoxicidad; así identificaron los glucósidos MAM y β-D-glucósido de esterol. Durante la década de los ochenta, Steele y Guzmán evaluaron los efectos neurotóxicos del L-BMAA contenido en la harina de C. circinalis, sobre la actividad motora de algunas especies de monos. Ellos encontraron alteraciones en los patrones motores de los animales intoxicados con este principio activo22. Duncan et al.23 realizaron una serie de estudios para cuantificar la cantidad del neurotóxico 2-amino-3-(metilamino)-propanoico (L-BMAA) en la harina de semilla de C. circinalis provenientes de la isla de Guam. En ese estudio, encontraron que más del 87% del contenido de L-BMAA fue eliminado durante la preparación de la harina, por lo cual descartaban que la harina de C. circinalis pudiera ser la causa de la degeneración paulatina de las neuronas en la DPELA identificada en Guam. En este sentido, se hipotetizó que el detonante real de las enfermedades neurodegenerativas identificadas en la isla podría deberse a un efecto de bioacumulación de los neurotóxicos de las cícadas24. Los habitantes de la isla de Guam incluían en su dieta la ingesta de murciélagos frugívoros que se alimentaban básicamente de semillas de cícadas, los cuales acumulaban en su carne grandes cantidades de metabolitos tóxicos, los cuales eran transferidos al ser humano cuando los murciélagos eran ingeridos25. Esto puede tener cierto sustento debido a que se ha demostrado que la incidencia de ELA y del complejo demencia-parkinsonismo ha disminuido en la medida en que el consumo de murciélagos se ha reducido en la isla de Guam25. A pesar de los diversos estudios que han tratado de explicar el origen del endemismo de la enfermedad que desarrollan los nativos de Guam —la cual es progresiva con síntomas similares a los de la enfermedad de Lou Gehrig o ELA, acompañada o no por demencia en sus etapas finales—, a la fecha no hay datos concluyentes al respecto, pero la participación de los componentes tóxicos de las cícadas tampoco ha sido descartada.

Derivado de eso estudios, se identificó que el L-BMAA actúa como agonista de receptor a glutamato, lo cual causa excitotoxicidad, convulsiones y neurodegeneración15. En efecto, cuando el L-BMAA es aplicado intracerebroventricularmente en ratas se produce un deterioro de la actividad motora, llegando incluso a incapacitarlas para la locomoción26. Un dato sobresaliente fue identificar que el L-BMAA puede ser producido por cianobacterias del género Nostoc, las cuales son simbiontes de las raíces y semillas de las cícadas24, lo cual podría explicar también el alto contenido de este aminoácido en las raíces de las cícadas. Coincidentemente, en Canadá, se han reportado pacientes con Alzheimer asociado a un alto contenido de L-BMAA producido por la contaminación del agua con cianobacterias27. Lo anterior hace pensar que posiblemente las enfermedades neurodegenerativas asociadas al consumo de cícadas se deba entonces a altas concentraciones de L-BMAA o algunos otros neurotóxicos, lo cual aún sigue siendo explorado.

A partir de estudios de nuestro grupo de trabajo, se sustenta la hipótesis de que las semillas de cícadas producen alteraciones motoras, posiblemente asociadas a un daño neuronal. En una serie de estudios en la rata fue identificado que la ingesta crónica (40 días) de un extracto acuoso de semillas de Dioon spinulosum (D. spinulosum) produce alteraciones en los patrones motores en campo abierto, mientras que cuando las ratas son forzadas a nadar despliegan la conducta de giro sobre su propio eje y son incapaces de mantener el equilibrio para ejecutar el nado normal28. Lo anterior sugiere alteraciones en el control motor de las extremidades de la rata que le impiden mantener el equilibrio, posiblemente debido a los principios activos tóxicos de las semillas de esta cícada. En efecto, nuestros resultados son consistentes con reportes previos donde fue identificado que la alimentación de ratas con semillas de D. spinulosum promueve alteraciones motoras en campo abierto, lo cual estuvo asociado a cambios en la actividad electroencefalográfica29, caracterizados por ondas de alto voltaje y ondas de alta frecuencia típicas de un estatus epiléptico. Interesantemente, estos efectos sobre la actividad motriz y electroencefalográfica fueron reproducidos por la administración cortical del MAM29, lo cual sugiere que este principio activo, sin descartar la participación de otros, podría ser el responsable del daño neuronal y, por consiguiente, de la alteración conductual. En este sentido, las alteraciones en los patrones motores de las ratas asociadas al consumo de semillas de cícadas son prevenidas por la administración conjunta de progesterona28, un neuroesteroide con probada propiedad neuroprotectora a nivel clínico y experimental30.

En otra serie de estudios, se evaluó el efecto de la microinyección del MAM en el área CA1 del hipocampo, sobre los patrones de nado en la rata Wistar. Como era de esperar, la administración de MAM en el hipocampo produjo deterioro progresivo de la actividad motora de las ratas: incrementó la conducta de giro sobre su propio eje y el tiempo de hundimiento durante la prueba, lo cual fue semejante al efecto producido por la microinyección de glutamato31. Adicionalmente, los animales que recibieron la microinyección de MAM o glutamato tuvieron un menor número de neuronas en las áreas CA1 y CA3 del hipocampo, con respecto a un grupo control31. Lo anterior señala que ambas sustancias producen daño neuronal posiblemente por sus efectos excitatorios, lo cual podría estar relacionado con las alteraciones motoras asociadas a la ingesta de cícadas y sus derivados.

Las cícadas son plantas catalogadas como fósiles vivientes que han sobrevivido a innumerables cambios climatológicos. Estas plantas contienen neurotóxicos, entre los cuales destacan la cicasina, macrozamina, MAM, L-BMAA y L-BOAA, los cuales están relacionados con enfermedades neurológicas como ELA, Parkinson y Alzheimer. Es a partir de 1960 cuando surge una serie de estudios enfocados a buscar el agente causal de la DPELA entre los nativos de la isla de Guam. Para ese entonces, la enfermedad era llamada la epidemia del siglo, catalogándose como de alto riesgo para las personas que seguían los hábitos y las costumbres del Pacífico Occidental, relacionados con el consumo de cícadas y sus derivados. Los fenómenos epidemiológicos tenían magnitudes inimaginables llegando a presentarse casos de familias enteras enfermas, no importando la edad ni otros factores como la desnutrición o la exposición a agentes infecciosos. Los individuos afectados se aislaban debido a las limitaciones de la enfermedad, incluso su autorreconocimiento se veía afectado. Actualmente, las evidencias sugieren que esas enfermedades neurológicas podrían ser causadas por las neurotoxinas de la harina elaborada a partir de la semilla de cícadas. Con este descubrimiento y los importantes avances tecnológicos en el siglo pasado y en el actual, se ha logrado identificar neurotóxicos que podrían estar implicados en el caso. La introducción de mutaciones selectivas y la utilización de modelos animales (las ratas son las que mejor han funcionado), es decir, la emulación de algunas de las características de la DPELA han ayudado a extender parte del conocimiento de dicho padecimiento y acercarse al mecanismo desencadenante. La demencia de Guam, en algún momento de la historia, fue la epidemia de deterioro cognitivo y motor más frecuente entre las enfermedades neurodegenerativas. La conclusión es clara; muchos países en vías de desarrollo están expuestos a un proceso de transición epidemiológica sui generis. En este mismo sentido, los procesos demenciales se han convertido en un problema de salud, por ello es importante realizar un análisis profundo de estos procesos abordándolos desde una amplia perspectiva que incluya aspectos clínicos, diagnóstico y, por supuesto, agentes causales. Es un hecho innegable que en materia de padecimientos relacionados con el cerebro hay mucho que investigar y son justamente los países más expuestos a agentes neurotóxicos donde hay menos investigación acerca del tema. En lo que respecta a nuestro país, cabe mencionar que los estados de la república donde se ha utilizado a las semillas de cícada como sustituto del maíz son el norte de los estados de Veracruz y Oaxaca. Sin embargo, no se han reportado oficialmente ante la Secretaría de Salud y Asistencia brotes actuales de enfermedades neurodegenerativas en dichos estados. No obstante, de manera anecdótica, en esos estados se ha reportado que el ganado que se alimenta con hojas frescas de cícadas desarrolla incoordinación motriz de las extremidades posteriores. Mientras que las personas que conviven con las cícadas en ambientes cerrados, como los invernaderos, reportan cefalea y a largo plazo deterioro del funcionamiento hepático, los mixtecos del estado de Oaxaca (México) describen un padecimiento al que denominan «enchamalamiento», el cual se caracteriza por atrofia, deformación de las articulaciones y alteraciones músculo-esqueléticas, el cual es atribuido a un consumo inadecuado de las cicadas2. Lo anterior pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios epidemiológicos en los que se involucren neurólogos y otros especialistas para identificar en la población posibles manifestaciones neurológicas entre los consumidores de algún derivado de cícadas.

Finalmente, con esta revisión es evidente que muchos de los productos naturales que pueden tener un alto valor nutricional y ser una alternativa para subsanar el déficit de alimentos en las poblaciones vulnerables, también pueden ser altamente tóxicos e impactar negativamente sobre la salud de quienes las consumen, cuando no son procesados adecuadamente. Lo anterior ha sucedido con otros vegetales como la yuca o casava, que por su fácil cultivo y adaptación a diversos climas, se ha estimulado su producción, a pesar de los reportes de que el consumo de esta planta procesada inadecuadamente puede estar asociado al desarrollo de enfermedades neurológicas32,33. Por lo tanto, no debemos perder de vista que todo producto, aunque sea de origen natural, puede ser benéfico o negativo para el organismo, todo dependerá de sus componentes químicos y de la vulnerabilidad de quienes los consumen.