Realizamos una búsqueda bibliográfica en octubre de 2017 en PubMed, Medline y Google Scholar con los siguientes términos: “venlafaxine and pain”, “venlafaxine and neuropathic pain”, “venlafaxine and neuropathy”, “SNRI and neuropathic pain”, “SNRI and neuropathy”, “serotonin norepinephrine reuptake inhibitor and neuropathic pain”, “serotonin norepinephrine reuptake inhibitor and neuropathy”.

Se tuvieron en cuenta solo artículos científicos que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años, la evaluación del dolor neuropático era el principal indicador del tratamiento con venlafaxina, monoterapia solo con venlafaxina, estudios y ensayos clínicos (ensayos controlados aleatorizados, ciegos o no ciegos, prospectivos, retrospectivos y transversales) escritos en inglés que informaran del resultado de la analgesia utilizando una escala para así analizar de forma objetiva la respuesta clínica provocada por la venlafaxina. Los criterios de exclusión fueron: omitir revisiones, informes de series de casos o casos clínicos, estudios no humanos (modelos animales), estudios no escritos en inglés, publicaciones que utilizaran venlafaxina como terapia complementaria, para el tratamiento del dolor no neuropático o para un trastorno médico no relacionado con el dolor.

En total se incluyeron y analizaron 13 estudios6–18. Once de estos estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA)6–13,15–17, uno fue un estudio de casos-controles18 y otro fue un estudio abierto14. Los principales resultados de estos estudios se resumen en la tabla 1.

Los antidepresivos se usan con frecuencia en el tratamiento de los trastornos del dolor neuropático19. La justificación de su uso viene dada por diferentes circunstancias: el efecto analgésico se obtiene antes que el antidepresivo; han resultado efectivos en ensayos clínicos de pacientes con dolor y sin depresión asociada, así como en ensayos clínicos de animales con diferentes modelos de dolor; ciertos antidepresivos son especialmente efectivos en dolor neuropático (5-HT y NE están involucradas en la modulación de las vías descendentes del dolor) y el dolor crónico y la depresión comparten ciertos mecanismos bioquímicos y anatómicos20.

Los antidepresivos IRSN han demostrado beneficios en el dolor neuropático; se cree que el efecto analgésico se debe principalmente a la inhibición de la recaptación de NE19. Los IRSN se unen al transportador de 5-HT (SERT) y al transportador de NE (NET) para inhibir la recaptación presináptica de ambos neurotransmisores, aumentando así sus concentraciones en la hendidura sináptica y en la subsecuente neurotransmisión postsináptica. Esta inhibición de la recaptación ocurre de una manera secuencial relacionada con la dosis empleada, inhibiendo primero la recaptación de 5-HT, seguido de la inhibición de la recaptación de NE21. La dosis necesaria para afectar estos neurotransmisores, in vitro, depende de la afinidad de la unión relativa del fármaco y de la selectividad para el transportador22.

La afinidad se define como la capacidad que posee un fármaco o ligando para unirse con el receptor. Cuanto menores sean las constantes de afinidad de unión a transportadores humanos (Ki) para un receptor dado, más fuerte será la afinidad de unión del fármaco al receptor y, por tanto, sugieren una mayor actividad de ese neurotransmisor. La eficacia de un ligando para inhibir una diana molecular se mide por la concentración inhibitoria media (IC50), que es la concentración requerida para obtener el 50% de respuesta. Para los IRSN el objetivo molecular sería la inhibición del SERT y del NET. La selectividad de un antidepresivo es la relación entre los valores de potencia relativos para cada objetivo, que en este caso son el SERT y el NET23. Las afinidades comparativas de los IRSN para el SERT y el NET se describen en la tabla 2. Venlafaxina tiene aproximadamente 30 veces mayor selectividad para la inhibición de la recaptación de 5-HT en comparación con la inhibición de la recaptación de NE. Se requieren dosis de 150mg/día o superiores para una inhibición adecuada de la recaptación de NE. Además, se ha demostrado que dosis superiores a 300mg/día pueden inhibir la recaptación de DA23.

Los estudios analizados en esta revisión sugieren que la venlafaxina es un fármaco eficaz para el tratamiento del dolor neuropático, ya sea agudo o crónico. Richards et al. discutieron por qué la venlafaxina no es tan eficaz para el tratamiento del dolor neuropático asociado a una lesión de la médula espinal, en comparación con otras entidades clínicas que también cursan con este tipo de dolor. Afirmaron que en las personas con lesión de la médula espinal hay una actividad neuronal espontánea anormal en las neuronas del asta dorsal por encima y por debajo del nivel de lesión, lo cual justificaría en la literatura que este tipo de dolor responda mejor a los agentes que interactúan sobre la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio, como gabapentina o pregabalina. Por lo tanto, las diferencias en la fisiopatología del dolor subyacente serían una razón para la probable ineficacia de la venlafaxina. Sin embargo, es evidente que la mayoría de la bibliografía sobre la venlafaxina y dolor neuropático está centrada en síndromes de dolor neuropático periférico, como la neuropatía diabética17. En el otro estudio que no mostró reducción del dolor con la venlafaxina, Forssell et al. sugirieron algunas posibles explicaciones para la falta de eficacia en el dolor facial atípico. Una sugerencia fue que la dosis no era lo suficientemente alta (solo 75mg/día), y tal vez se necesitarían dosis más altas (150-225mg/día). Los autores también plantearon que la heterogeneidad del diagnóstico de dolor facial atípico podría haber confundido los hallazgos, ya que no existen unos criterios diagnósticos unificados y definidos de dolor facial atípico9.

No obstante, cabe señalar también que, en comparación con otros fármacos, la venlafaxina no funcionó mejor, al margen del trabajo de Jia et al., donde se obtuvo una respuesta más sólida con la venlafaxina en comparación con la carbamazepina12. Razazian et al. demostraron que la venlafaxina era inferior a la pregabalina en la reducción del dolor neuropático en pacientes con neuropatía diabética, no solo en términos de eficacia, sino que la venlafaxina tuvo significativamente más efectos adversos comparados con carbamazepina y pregabalina, siendo el número de pacientes que abandonaron el estudio significativamente mayor (p=0,01)16.

Sindrup et al. estudiaron la venlafaxina en comparación con la imipramina en pacientes con neuropatía diabética, y no encontraron ninguna diferencia estadística en eficacia entre ambos fármacos. Mientras que el número necesario para tratar para la imipramina fue de 2,7 (en comparación con 5,2 para la venlafaxina), los autores señalaron que el intervalo de confianza de la imipramina fue bastante amplio8.

En general, los estudios que compararon la venlafaxina con el placebo en esta revisión demuestran las propiedades analgésicas neuropáticas de la venlafaxina, y sugieren que los profesionales sanitarios involucrados en el manejo del dolor neuropático deberíamos considerar este agente. Sin embargo, los estudios que compararon la venlafaxina con otros agentes farmacológicos demostraron que no había ninguna ventaja para el uso de este medicamento.

Una revisión Cochrane publicada en 2010 sobre el uso de antidepresivos en dolor neuropático concluyó que la venlafaxina era eficaz en el tratamiento del dolor neuropático con un número necesario para tratar de 3,1 para alcanzar un alivio al menos moderado. El número necesario de pacientes que hay que tratar para que un paciente sufra un evento adverso para efectos adversos mayores (que hacían retirar a un paciente de un estudio) fue de 16,224.

Otra revisión Cochrane más reciente y específica sobre el empleo de la venlafaxina en dolor neuropático en adultos, la cual evaluó solo 6 ECA doble ciego, concluye que la evidencia de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático es pequeña, y que algunos estudios tienen un riesgo de sesgo considerable25. Nuestra revisión incluyó 5 ensayos más debido al hecho de que 2 de los ECA fueron publicados después de esta revisión Cochrane (Razazian et al. y Richards et al.). Otro ECA no fue ciego (Kadiroglu et al.), por eso tampoco fue incluido en la revisión Cochrane de Gallagher et al., ya que en la misma solo se incluían estudios ciegos25.

Los estudios revisados tienen varias limitaciones. En primer lugar, los tamaños de las muestras en algunos de los estudios son relativamente pequeños. En segundo lugar, hay variabilidad en la selección de pacientes; a pesar de que todos tienen dolor neuropático es evidente que existen variaciones en el tipo de dolor neuropático que, por lo tanto, podrían afectar a los resultados. También hay variabilidad en la metodología de la investigación utilizada, así como los métodos de evaluación (diferentes escalas de valoración del dolor). En tercer lugar, existen incoherencias entre los estudios respecto a las dosis utilizadas, lo que podría influir en los resultados, ya que es difícil informar de hallazgos concluyentes con la variación de las dosis de medicación empleadas. En cuarto lugar, hay variación en el tiempo en que se administró la venlafaxina, así como en el período de seguimiento que varía de un estudio a otro, siendo otra inconsistencia al informar los resultados de los estudios. Por último, cabe señalar que la bibliografía en esta área específica es bastante limitada, con solo 13 estudios disponibles para el análisis y pocos datos empíricos.

En conclusión, la venlafaxina, aunque no tiene indicación, es un fármaco seguro y bien tolerado para el tratamiento sintomático del dolor neuropático y, aunque la evidencia actual sugiere su eficacia (sobre todo en dosis de al menos 150mg/día), es necesario seguir investigando para ampliar estos hallazgos, particularmente cuando se compara con otros agentes farmacológicos.