Las hormonas incretinas son péptidos liberados en el intestino en respuesta a la presencia de nutrientes en el lumen intestinal11. El efecto incretina, como se denomina a la acción de estas hormonas, forma parte del eje enteroinsular de la homeostasis de la glucosa y se estima que es responsable del 50% al 70% de la secreción de insulina12. Fue descrito al observar que la administración de glucosa oral se asocia con un aumento mucho mayor en los niveles plasmáticos de insulina en comparación con la respuesta secretora pancreática que se obtiene con cantidades equivalentes de glucosa administrada por vía endovenosa13.

Las principales incretinas son el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 glucagon-like peptide 1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP glucose-dependent insulinotropic peptide)11. El GLP-1 es producido por las células enteroendocrinas de las células L del íleon distal y colon y el GIP es elaborado por las células K del duodeno y el yeyuno. Ambas hormonas son rápidamente liberadas después de la ingesta, al parecer bajo control neural, y estimulan la producción de insulina en las células β pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa. Además, GLP-1 disminuye la secreción de glucagón desde las células α pancreáticas, retarda el VG y es probable que tenga un efecto supresor directo sobre centros del apetito11. Se ha demostrado que en pacientes con DM2 la respuesta al efecto incretina está alterada14 como resultado de un severo defecto de la sensibilidad para el GIP en la célula Beta y de reducción en la secreción de GLP-1 inducida por alimentos15. Sin embargo, a pesar de que la secreción post prandial de GLP-1 está deteriorada, sus acciones se conservan16. Recientemente se cuestiona si la disregulación incretina es causa o consecuencia de la hiperglicemia de la DM217.

Mientras que GIP actúa casi exclusivamente a nivel β pancreático, existen receptores para GLP-1(R-GLP1) ampliamente distribuidos en el páncreas endocrino (alfa y β), en órganos periféricos (corazón, estómago, nervio vago) y en varias regiones del SNC, incluyendo el hipotálamo y el tronco cerebral. Estudios en animales han demostrado que GLP-1 promueve la neogénesis y la proliferación celular, inhibe la apoptosis e incrementa la masa de células β11. Por otra parte se han descrito una serie de efectos positivos en vías involucradas en la aterogénesis vascular, función endotelial y protección ventricular18. De manera que a esta incretina además de regular el control de la glucosa se le atribuyen probables efectos protectores a nivel β insular, neural y CV.

Las formas biológicamente activas de GIP y GLP-1 tienen una vida media plasmática corta (<2min), al ser rápidamente inactivadas por la acción proteolítica de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)19. Esto limitó el entusiasmo inicial de la posible utilidad de las incretinas para el tratamiento de la DM2, y a su vez estimuló el desarrollo de fármacos agonistas del R-GLP1 resistentes a DPP-4, con vida media más larga y de inhibidores de la DPP-4 que prolongan la vida media de las incretinas nativas.

Los AR-GLP1 son un grupo de fármacos que mimetizan la acción de la GLP1 endógena. Reducen efectivamente la HbA1c sin riesgo de hipoglicemia al aumentar la secreción de insulina en forma dependiente de glucosa y disminuir la secreción de glucagón. Además, producen baja de peso al retardar el VG y aumentar la saciedad. Actualmente hay cinco AR-GLP1 aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y seis por la European Medicines Agency (EMA) (Tabla 1). Todos se administran por vía subcutánea (sbc) y se diferencian en su origen, estructura molecular, farmacocinética, dosificación, administración, así como en su eficacia, tolerabilidad y satisfacción del paciente20. Se clasifican según sus características farmacocinéticas en agonistas de acción corta y de acción prolongada, pero en la actualidad, por el impacto que esto tiene en la práctica clínica, se separan también en prandiales y post prandiales según el mayor o menor efecto que ejercen sobre los niveles de glicemia en estado de ayuno o post ingesta21,22 (Tabla 1).

La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) es una glicoproteína compleja que se encuentra ampliamente expresada en la superficie celular de varios tejidos y en forma soluble y activa en la circulación53,54. Esta aminopeptidasa, a través de degradación catalítica, inactiva a las incretinas intestinales GLP-1 y GIP, reduciendo su concentración y limitando sus acciones fisiológicas. Sin embargo, dada su amplia distribución, no es específica solo para las incretinas18,55. Se expresa además a nivel renal, páncreas, bazo, pulmón y en altos niveles en células endoteliales, epiteliales, dendríticas, inmunes T, linfocitos y macrófagos55. Participa, entre otros, en la regulación de la respuesta inflamatoria, en migración de células endoteliales, en las matrices colágenas, en funciones inmunológicas e interactúa con varios otros péptidos tales como factores de crecimiento, quimioquinas, neuropéptidos y péptidos vasoactivos18,54. Esta afinidad para una amplia gama de sustratos tiene el potencial para mediar una serie de efectos inmunológicos y pleiotrópicos CV, de manera dependiente e independiente de GLP-1, cuyo significado funcional no ha sido plenamente dilucidado18,55.

Existe cierta evidencia de que la actividad de la DPP-4 está aumentada en la DM256. Datos recientes muestran un aumento de la expresión de la enzima en tejido adiposo visceral y aumento de sus niveles circulantes en individuos obesos no diabéticos, planteando la posibilidad de que el aumento de la actividad de la DPP-4 puede jugar un rol fisiopatológico en las primeras etapas de desarrollo de la DM2 en el paciente obeso57. La identificación de la DPP4 como la enzima responsable de la vida media corta de las incretinas llevó a plantear que la inhibición de su acción, podría tener un rol en la terapia de la DM2, al aumentar los niveles de GLP1 y prolongar su acción insulinotrópica58. Estudios preclínicos y clínicos demostraron que la inhibición de la enzima mejoraba el control glicémico en pacientes diabéticos59, llevando al desarrollo de la familia de fármacos IDPP-4. Estos compuestos aumentan los niveles y potencian la acción de las incretinas endógenas, lo que lleva a aumento de la secreción de insulina y a disminución de la secreción de glucagón en forma dependiente de los niveles plasmáticos de glucosa53,58. En modelos animales se ha observado que, al igual que con los análogos de GLP-1, preservan la masa y la función de las células B de los islotes pancreáticos55. Sin embargo, dado que los aumentos de la GLP1 con los IDPP-4 son en niveles fisiológicos el impacto en el VG es menor60.

En la actualidad se encuentran aprobados numerosos inhibidores y otros están en diferentes fases de desarrollo61. Hay cinco IDPP-4 que están globalmente disponibles (sitagliptina (SITA) en uso clínico desde el 2006, vildagliptina (VILDA) 2007, saxagliptina (SAXA), 2010, linagliptina (LINA) 2011 y alogliptina (ALO) 2013, todos aprobados por la FDA excepto VILDA, aprobada por la agencia europea EMA61. Otros seis (anagliptin, evogliptin, gemigliptin, omarigliptin, teneligliptin, trelagliptin) están en uso solo en Corea y Japón61. Estos compuestos se diferencian en su estructura química y en sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. Sin embargo, son similares en su eficacia hipoglicemiante y seguridad terapéutica58,61. Todos se administran por vía oral58,61. En esta revisión nos referiremos a los 5 primeros, de los cuales SITA, VILDA, SAXA y LINA se encuentran disponibles en Chile.

Según su estructura química los potenciadores de incretinas se dividen en los que imitan a la molécula de la DPP-4 (peptidomiméticos) entre los que se encuentran VILDA y SAXA y los que no la imitan (no peptidomiméticos) SITA, LINA y ALO53,58,61 (Tabla 4). Todos producen inhibición competitiva y reversible en sustratos de la DPP-4 y tienen alta afinidad por la enzima, lo que resulta en una constante inhibición favoreciendo el control glicémico de ayuno y post prandial. Sin embargo, la forma de interacción con la enzima es diferente54,58,61. Los no peptidomiméticos tienen intrínsecamente una vida media larga, actúan en forma no covalente en el sitio catalítico del sustrato de la DPP-4 con acción inhibitoria sostenida por 24 horas. Por su parte, los peptidomiméticos tienen una vida media muy corta, que es prolongada por la fracción cianopirrolidina presente en estos fármacos58. Esta induce a una interacción covalente con la enzima dando lugar a uniones estables que determinan una acción inhibitoria más prolongada. Posteriormente, por medio de hidrólisis, se rompen los enlaces covalentes permitiendo una lenta liberación de la droga. De ahí que estos inhibidores sean conocidos también como de “lenta disociación”61. Debido a que la inactivación de la enzima por las distintas gliptinas es extra-celular, se conserva el funcionamiento de las principales proteínas intracelulares, lo que explica que no se afecten otras funciones atribuidas a las DPP-462.

Selectividad. La DPP-4 es miembro de una familia de proteasas relacionadas genéticamente que incluye entre otras a la enzima DPP-8, DPP -9 y a la proteína activadora de fibroblastos α (FAPα)54,58,61. Hay evidencias que DPP-8 y -9 tienen un rol importante entre otros en la función inmune, hematopoyesis y protección de algunos parénquimas. Por su parte FAPα es una enzima extracelular que se expresa en fibroblastos y en regulación de tejidos de remodelación, generalmente ausente en el tejido adulto58. La relativa menor selectividad para DPP4, y mayor inhibición para DPP-8 y/o 9 podría asociarse a mayor posibilidad de efectos indeseables como disfunción inmune, trastornos hematológicos, alergias cutáneas, etc.54. En estudios preclínicos algunos prototipos de inhibidores se asociaron con distintos efectos tóxicos sugiriéndose que una probable menor inhibición a la DPP4 y más orientada a DPP-8 y/o 9 pudo haber sido responsable de los mismos63. Si bien, esto ha sido cuestionado, dio lugar a la optimización de los compuestos, mejorando la selectividad de la inhibición por la DPP-461 (Tabla 4). SITA y ALO son altamente selectivas. In vitro prácticamente no muestran actividad inhibidora frente a otros miembros de la familia DPP-4. LINA es también altamente selectiva con respecto a la DPP-8/9, pero menos respecto a la FAPα. Por su parte VILDA y SAXA son algo menos selectivas58,61. Sin embargo, aunque in vitro existen diferencias en la selectividad entre los diferentes IDPP-4 aprobados para uso clínico, no hay evidencia de efectos adversos relacionados con la inhibición de las otras enzimas cuando se utilizan en forma terapéutica61,64.

Absorción y distribución. Los IDPP-4 son moléculas pequeñas, no influenciadas por la ingesta, que posterior a su administración oral son rápidamente absorbidos, encontrándose una inhibición significativa de la enzima a los 5-15min de la dosis. La biodisponibilidad es alta (Tabla 4), se distribuyen ampliamente en el organismo y no atraviesan las membranas celulares58,65. La mayoría tiene muy baja unión a proteínas, a excepción de LINA que se une ampliamente a las proteínas plasmáticas54,58. No hay evidencia que los IDPP-4 crucen la barrera hematoencefálica, pero si atraviesan libremente la placenta58.

Metabolismo y eliminación. El 80% de la dosis de SITA, ALO y LINA se elimina inalterada. Las cantidades restantes se degradan a metabolitos inactivos o con muy baja afinidad a DPP-4. En contraste, VILDA y SAXA son extensamente metabolizados a nivel hepático. En el caso de VILDA a metabolitos inactivos y SAXA a compuestos que también son inhibidores competitivos reversibles de la DPP-4 con aproximadamente 50% de la potencia del fármaco original. Después de su administración circula un 25% de la droga original y 50% su metabolito activo61. Por su parte, la principal vía de eliminación de la mayoría de los IDPP-4 es el riñón58,61. En el caso de ALO y SITA, ésta es la única vía de eliminación. En contraste, la alta unión a proteínas de LINA determina que su depuración renal sea muy baja (<6%), y que se elimine casi en su totalidad por excreción biliar66 (Tabla 5). Estas diferencias en las vías de eliminación constituyen un criterio a considerar en la elección del tipo de IDPP-4 a usar en un determinado paciente61.

Vida media y eficacia inhibitoria. Los distintos IDPP-4 se diferencian también en la vida media y dosis terapéuticas58,61 (Tabla 5). Los no peptídicos por su interacción no covalente con la enzima tienen efecto casi inmediato, potente y de larga duración lo que permite su administración en una dosis diaria. En contraste los peptidomiméticos cuya acción requiere la formación de complejos inhibidores covalentes tienen acción corta, la que se prolonga por su lenta disociación. Esto se expresa en la práctica en que SAXA a pesar de tener una vida media de<5 horas se pueda utilizar una vez al día, y que VILDA pueda dosificarse dos veces al día61 (Tabla 5). Sin embargo, a pesar de las diferencias todos alcanzan a los 15 minutos de su administración un 90% de inhibición de la DPP-4, manteniéndola inactiva entre un 70-90% por 24 horas y aumentando entre 1,5 y 4 veces los niveles de GLP158,61.

Interacciones farmacológicas. Estos compuestos tienen mínimas interacciones farmacológicas, por lo que rara vez requieren ajustes de dosis con el uso concomitante con otros fármacos61. Sin embargo, dado su metabolismo hepático, la dosis de SAXA se debería disminuir si se usa con fármacos metabolizados por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (Ej. ketoconazol, claritromicina y antiretrovirales)18,61 (Tabla 6).

Hipoglicemia. Los IDPP-4, al aumentar la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa, tienen muy bajo riesgo de producir hipoglicemia. Estudios comparativos en monoterapia o en terapia combinada demuestran en forma consistente que las tasas de hipoglicemia con las diferentes gliptinas es similar a placebo, MF y TZD y significativamente menor que con SU75,83. Sin embargo, la incidencia de hipoglicemias puede aumentar cuando se combinan con SU o insulina, de manera que en estos casos se recomienda reducir la dosis inicial de estos últimos61,83.

Efectos adversos. En general los inhibidores son fármacos muy bien tolerados58,61. Se han descrito algunas reacciones adversas GI, aunque su incidencia es muy baja. Con el uso inicial de SITA se describió un aumento de infecciones respiratorias altas y urinarias, lo que por algún tiempo fue motivo de preocupación dado el rol de las enzimas DPP-4 en la función inmune y el posible mayor riesgo de infecciones que pudieran ocurrir al inhibir su función58. Sin embargo, los metaanálisis recientes muestran que las tasas de infecciones de las vías respiratorias altas y urinarias son similares a placebo en estudios con VILDA, SAXA, LINA, y ALO. Con SITA y LINA existe un leve incremento de riesgo de nasofaringitis en comparación a placebo83. También se han reportado algunos casos de anafilaxis y angioedema asociados al uso de estos fármacos, aunque no está bien establecida una clara relación. En fecha reciente se comunicó que los inhibidores pueden provocar dolor articular grave que puede llegar a ser incapacitante84.

Pancreatitis. Desde el inicio del uso de potenciadores de incretinas se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes tratados con estos fármacos, lo que ha llevado a plantear una posible asociación causal con patología pancreática. La evaluación de los datos disponibles no parece apoyar esta aseveración. Por otra parte en los recientes estudios de seguridad CV publicados con uso de IDPP-4 se han observado pocos casos de pancreatitis o cáncer pancreático y en una tasa similar o menor que placebo85–87. La FDA y la EMA consideran que el análisis de los datos actuales da tranquilidad y que se debe seguir evaluando la seguridad pancreática a más largo plazo44.

Seguridad cardiovascular (CV). La inhibición de la enzima DPP-4, junto con potenciar las acciones de la GLP1, modula la actividad de varios péptidos vasculares que se asocian a protección CV88 (Figura 1), creando expectativas por su potencial rol en la reducción de eventos CV en pacientes con DM2. El entusiasmo creció con los resultados de metaanálisis que incluían a SITA, VILDA, SAXA, LINA y ALO, en que estos inhibidores no se asociaron con un incrementado de eventos CV y algunos análisis sugerían una eventual protección88. Sin embargo, los estudios tenían limitaciones por su corta duración y su diseño no orientado a evaluar el impacto CV de estas drogas. Desde que la FDA recomendó estudios de seguridad CV para los nuevos fármacos45, se iniciaron los estudios SAVOR-TIMI (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), CARMELINA NCT01897532 (linagliptina), y TECOS (sitagliptina) comparando cada IDPP-4 vs placebo y el estudio CAROLINA NCT01243424 (linagliptina) con glimepirida como comparador activo. A la fecha, tres estudios han publicado sus resultados. El estudio SAVOR-TIMI85 que incluyó pacientes con ECV establecida o con múltiples factores de riesgo CV, el EXAMINE86 que estudió pacientes con síndrome coronario agudo reciente y el TECOS87 en pacientes con ECV establecida. Los tres estudios muestran de manera concluyente no inferioridad frente a placebo sobre eventos CV mayores (mortalidad por causa CV, IAM no fatal y ACV no fatal). Si bien no hay aumento de riesgo, tampoco existen beneficios CV asociados a su uso. SAXA mostró un incremento de riesgo significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) en comparación a placebo, (3,5% vs 2,8%;HR 1.27), aunque sin aumento de la mortalidad85. Posteriormente se demostró que el riesgo de IC fue más evidente durante los primeros 12 meses de terapia y mayor en los pacientes con condiciones de riesgo de IC, es decir, con antecedentes previos de falla cardíaca, niveles basales elevados de péptido natriurético (proBNP) o con enfermedad renal crónica89. Por otra parte, un análisis post hoc un del EXAMINE mostró una mayor tendencia NS de IC con ALO vs placebo (3,1 vs 2,9% HR 1,07, 95% CI 0,79-1,46), pero sin aumento de hospitalizaciones aún en pacientes con falla preexistente90. En el estudio TECOS87 la incidencia de IC con SITA fue idéntica a placebo (3,1%). Actualmente no hay explicaciones para el aumento de la incidencia de IC observada en el estudio SAVOR-TIMI61.

FIGURA 1.

IDPP-4: POSIBLES EFECTOS MODULADORES DE PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR

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Insuficiencia renal (IR). Todos los IDPP-4 pueden utilizarse en pacientes con IR58,61. LINA, al no eliminarse por vía renal, es segura en cualquier etapa de falla y no necesita ajuste de dosis. No así las otras gliptinas, que requieren disminución de la dosis, especialmente SITA y ALO (Tabla 6). Cabe mencionar que las reducciones de dosis se basan fundamentalmente en la farmacocinética. Basados en su mecanismo de acción es poco probable que ocurran efectos adversos, ya que el inhibidor en sí no tiene efectos directos sobre la homeostasis de la glucosa. Más bien, los efectos serían secundarios a la inhibición de la DPP-4, pero, como en dosis terapéuticas la enzima es inhibida al máximo, cualquier aumento de la exposición a la droga no tiene mayor efecto61. De hecho, una serie de análisis de seguridad y grandes ensayos clínicos en pacientes con DM2 con daño renal en etapa terminal y diálisis, indican que los IDPP-4 son bien tolerados91.

Insuficiencia hepática (IH). La mayoría de estos fármacos pueden usarse en dosis terapéutica en pacientes con IH leve a moderada58. Aunque SAXA se metaboliza en el hígado, en casos de falla hepática aumenta solo ligeramente la exposición a la droga, lo que probablemente se debe a eliminación renal92. También, aunque la vía de eliminación de LINA es biliar, la IH no aumenta la exposición a la droga de forma clínicamente significativa. Se ha sugerido que la vía biliar de excreción es independiente de la función de metabolización hepática, y que bastaría con tener una función hepática mínima para mantener la eliminación de LINA y prevenir su acumulación93. Se ha informado una asociación entre uso de VILDA y aumento de enzimas hepáticas, pero esto no parece estar asociado a efectos adversos hepáticos. Sin embargo, VILDA está contraindicada en pacientes con cualquier grado de IH, incluyendo enzimas hepáticas elevadas pretratamiento61 (Tabla 6).

Adulto mayor (AM). Estudios clínicos efectuados con distintos IDPP-4 en AM>65 y>75 años coinciden en demostrar seguridad y eficacia tanto en monoterapia como en terapia asociada a otros agentes orales o insulina94–97. Por su parte en el importante subgrupo de AM del estudio SAVOR–TIMI se demostró seguridad CV, aunque también con un mayor riesgo de hospitalizaciones por IC99.

Los IDPP-4 han sido ampliamente aceptados en la práctica clínica, con un incremento progresivo en su uso100 debido a su seguridad, bajo riesgo de hipoglicemia, efectos neutros en el peso, fácil dosificación y administración oral. Su uso es especialmente ventajoso en las poblaciones más frágiles, como adultos mayores y pacientes con insuficiencia renal o mayor riesgo de hipoglicemia. Estos fármacos están incorporados en las diferentes guías clínicas en primera línea de terapia si hay contraindicación a MF, en asociación a MF o en triple terapia.

El riñón participa en la regulación de la glucosa a través de gluconeogénesis (contribuyendo al 20−25% de los niveles de glicemia en estado de ayuno), filtración, reabsorción y consumo de glucosa101. En condiciones fisiológicas el glomérulo filtra ∼180g de glucosa al día, cantidad que posteriormente se reabsorbe casi en su totalidad a nivel tubular, eliminándose por la orina<1% de la glucosa filtrada. La reabsorción es mediada por transportadores de glucosa SGLT (Sodium−Glucose Linked Transporter) que forman parte de una familia de seis proteínas de membrana que están ampliamente distribuidos en el organismo de los cuales dos, SGLT1 y SGLT2, se expresan en el túbulo contorneado proximal (TCP). Ambos se diferencian en su ubicación y en la afinidad y capacidad de transporte de glucosa101,103. SGLT1 es un transportador de baja capacidad y alta afinidad por la glucosa que se expresa fundamentalmente a nivel intestinal, donde es el principal transportador de glucosa/galactosa. También se encuentra, aunque en menor cantidad, en los segmentos S2 y S3 del TCP donde reabsorbe ∼10% de la glucosa. Por su parte SGLT2 es un trasportador de alta capacidad y baja afinidad, con expresión casi exclusiva en la superficie luminal del segmento S1 del TCP, donde reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada por el riñón. La reabsorción de glucosa por los transportadores SLGT se produce por medio de un proceso de cotransporte activo Na+−glucosa, en que el Na+ al absorberse a través de la membrana celular crea una gradiente de energía que permite el ingreso de la glucosa en forma independiente de la insulina. Desde la pared tubular, ambos reingresan a la circulación, la glucosa vía transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT2 y el Na+ por medio de la bomba Na+−KATPasa.102,104. La glucosa filtra libremente por el glomérulo, de modo que, si los niveles de glicemia aumentan, la cantidad de glucosa filtrada aumenta en forma lineal. Sin embargo, la capacidad de reabsorción del sistema de transporte SGLT renal es limitada con un umbral de saturación a valores de glicemia de ∼180−200mg/dl según variaciones individuales. Toda la glucosa filtrada por encima de este umbral supera la velocidad de transporte máximo que es de ∼375ml/min, y es eliminada por la orina102,104. Si se considera que el riñón diariamente reabsorbe 180g/glucosa, produce 15 a 55g y metaboliza 25−35g, la reabsorción tubular constituye el mecanismo más importante a través del cual los riñones influencian la homeostasis de la glucosa102,105.

En la DM2 existen alteraciones en el manejo renal de la glucosa que contribuyen a la hiperglicemia9,102. Hay defectos en la gluconeogénesis, lo que resulta en una mayor producción de glucosa, y aumento de la expresión y la capacidad de absorción de los SLGT2. Esta sobreexpresión de SLGT2 aumenta el transporte máximo (Tm) para la glucosa a valores 40-60mg/dl más altos que el umbral fisiológico de saturación (glicemia±180mg/dl en sujetos sanos a 240mg/dl en DM2) de manera que la glucosuria se inicia a partir de niveles glicémicos más elevados a los esperados, lo que se traduce en una mayor reabsorción de glucosa contribuyendo a mantener la hiperglicemia101,102,106. Existen mutaciones genéticas que producen trastornos funcionales de los transportadores. Defectos en SLGT1 originan un síndrome de mala absorción con severa diarrea y mínima glucosuria, lo que muestra el predominio de expresión intestinal de este transportador. Por su parte, mutaciones de SLGT2 causan glucosuria renal familiar y a pesar que ésta puede llegar a ser muy elevada, no se asocia a desarrollo de daño renal, vesical, infecciones de las vías urinarias ni hipoglicemias. El conocimiento de la sobreexpresión de SLGT2 en la DM2 sumado a que la inhibición “natural” del mismo es de curso benigno llevó al desarrollo de fármacos inhibidores del transportador tubular de glucosa SLGT2104,106,107.

A mediados del siglo XIX se describió que la florizina, una sustancia extraída de la corteza del manzano, originaba glucosuria108. El interés en el compuesto se inició en los años 50, al demostrarse que bloqueaba el transporte de glucosa en varios tejidos, incluido el riñón, lo que motivó que posteriormente se usara para estudiar la función de los transportadores SLGT. Se comprueba que bloquea los SGLT1 y SGLT2, que produce glucosuria, disminuye la hiperglicemia, pero además genera un síndrome de malabsorción, por su mayor afinidad a SLGT1. Cuando se demostró que la excesiva reabsorción de glucosa por el riñón tenía un rol patogénico en la DM29,102, se evaluó la florizina con fines terapéuticos; sin embargo, su uso no fue posible por efectos adversos y baja biodisponibilidad. La investigación se orientó a derivados de la florizina109, obteniéndose compuestos con potente selectividad a SGLT2 con mayor estabilidad, mejor biodisponibilidad y con adecuada tolerancia dando origen a este nuevo grupo de fármacos inhibidores selectivos de SGLT2 (ISLGT2), con principios terapéuticos totalmente diferente al de otros hipoglicemiantes110. Estos compuestos inhiben en forma competitiva, reversible y selectiva al cotransportador SLGT2 ubicado en el TCP; su acción es independiente de la secreción o acción de la insulina y de la etapa de evolución de la DM2102,106. La inhibición “resetea” el sistema reduciendo el umbral de saturación para la glucosuria de manera que ésta se inicie con niveles de glicemia 60-80mg menores (∼100mg/dl), con lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa en 60-80g/día102. Como resultado de la glucosuria farmacológica se reduce la hiperglicemia y adicionalmente se produce baja de peso debido a la pérdida de calorías (4kcal/g de glucosa excretada) asociada a la mayor cantidad de glucosa eliminada, pudiendo llegar a perderse 240-320cal/día102,106. Actualmente hay tres fármacos ISLGT2 aprobados por la FDA y la EMA: canaglifozina (CANA) (2013), dapagliflozina (DAPA) (2014) y empagliflozina (EMPA) (2014). Otros, ipragliflozin, tofogliflozina y luseogliflozin están en uso en Japón, y aún en desarrollo (ertugliflozin, remogliflozin y sotagliflozina)105,111.

CANA, DAPA y EMPA son derivados C glucósidos de la florizina. De los tres, EMPA es el más selectivo para SLGT2 (Tabla 7). Todos se administran por vía oral, tienen alta biodisponibilidad y una vida media ≥12 horas, lo que permite dosificarlos una vez al día. Aunque pueden administrarse con o sin alimentos, se recomienda que CANA se use antes de la primera comida del día. No tienen interacciones farmacológicas clínicamente relevantes y pueden usarse en monoterapia o en asociación con cualquier otro hipoglicemiante, incluyendo insulina. Su uso requiere una adecuada función renal (Tabla 7) y pueden usarse sin ajuste de dosis en casos de insuficiencia hepática leve a moderada. No hay estudios de seguridad en insuficiencia hepática severa111. La efectividad de estos compuestos en reducción de HbA1c es dosis dependiente (Tabla 8), su uso no se asocia a hipoglicemia y, en forma adicional, producen baja de peso, disminución de la PA y un modesto aumento de ∼5% de colesterol HDL, condiciones consideradas un factor agregado favorable para pacientes con sobrepeso e HTA. Por otra parte, con este grupo farmacológico se ha descrito mejoría tanto de la función de la célula β como de la sensibilidad a la insulina. Si bien estos fármacos no afectan directamente la secreción de insulina ni la captación de glucosa en los tejidos, tienen un impacto beneficioso en ambas condiciones al corregir la hiperglicemia y por ende, la glucotoxicidad102,112.

Control glicémico. Los ISLGT2 son efectivos en reducir la glicemia de ayuno, postprandial y la HbA1c. Diferentes estudios han evaluado su eficacia en monoterapia vs placebo, en combinación con MF, o agregados a otros hipoglicemiantes. Estudios de 24 semanas o más en monoterapia106,111 muestran que los distintos ISLGT2 son eficaces en reducción de HbA1c, con una aparente superioridad de CANA (Tabla 8). Sin embargo, un metaanálisis que evaluó a los diferentes ISLGT2 encontró que los estudios con CANA tenían una mayor heterogeneidad lo que no permite afirmar que su eficacia hipoglicemiante sea superior113. Por otra parte otro metaanálisis que incluye 45 estudios en que se compara a los ISLGT2 vs placebo en monoterapia y 13 estudios con ISLGT2 vs comparadores activos (MF, SITA, y SU), muestra que en monoterapia reducen la HbA1c-0,79% (-0,96 a -0,62) vs placebo, asociados a otro hipoglicemiante -0,61% (-0,69 a -0,53) vs placebo, y al compararse con otro hipoglicemiante en monoterapia o en asociación vs placebo son similares con diferencias de HbA1c de 0,05% (-0,06 a 0,16) y 0,16% (0,32 a 0,00) respectivamente114.

Efectos en el peso. La pérdida de calorías secundaria a la glucosuria determina que todos los ISLGT2 produzcan baja de peso en forma independiente a su uso en monoterapia o en asociación114,115 (Tabla 8). La reducción inicial es mayor y se hace evidente después de aproximadamente 6 semanas de uso con -2,2 a -3,4Kg, siendo probable que en esto también influya la pérdida de líquidos por la diuresis osmótica que producen estos fármacos115. A los 6-12 meses de terapia la pérdida de peso se estabiliza en ∼-2kg, cifra considerada menor a la esperada, lo que sugiere que esta forma de tratamiento estimularía la ingesta calórica112,114.

Efectos en la presión arterial (PA). Con estos fármacos se produce una importante reducción de la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD)51 (Tabla 8). Un metaanálisis de 27 estudios aleatorizados que evaluaron el impacto de los ISLGT2 en la PA encontró una diferencia promedio de la PAS de -4,0mmHg y de la PAD -1,6mmHg, al compararlas con el valor inicial116. Resultados similares se han reportado en otros estudios114. Es probable que la disminución de la PA se deba a la diuresis osmótica, pero también la leve pérdida de peso puede contribuir. Se ha hecho notar que esta disminución de la PA no se asocia a aumento en la frecuencia cardíaca115.

En términos de seguridad, los estudios con DAPA, CANA y EMPA, han demostrado que son fármacos bien tolerados y con un perfil de seguridad favorable. Sus efectos adversos se relacionan principalmente con la glucosuria propia de su mecanismo de acción y son de carácter leve y muy rara vez obligan a abandonar el tratamiento111,114.

Hipoglicemia. El uso de estos compuestos se asocia con un bajo riesgo de hipoglicemia lo que se atribuye por una parte a su mecanismo de acción independiente de la insulina y a que la glucosuria se inicia por encima de los niveles glicémicos que producen síntomas hipoglicémicos117. El riesgo de hipoglicemia es similar o ligeramente mayor a placebo, similar a la MF y aumenta con uso concomitante de SU o insulina114,115.

Depleción de volumen. Los ISLGT2 causan una modesta diuresis osmótica y poliuria lo que puede provocar síntomas relacionados con depleción de volumen como hipotensión, síncope y falla renal. Estas condiciones pueden afectar especialmente a adultos mayores que no regulan adecuadamente la ingesta hídrica118, a pacientes con insuficiencia renal o quienes están en terapia concomitante con diuréticos de asa o con inhibidores del sistema renina-angiotensina aldosterona, situaciones en que hay que ser especialmente cuidadoso con el uso de estos fármacos51,111,119.

Infecciones genitourinarias. El efecto adverso más frecuente son las infecciones micóticas genitales y las infecciones urinarias (ITU)111. Un metaanálisis, que ha incluido la mayor cantidad de estudios clínicos, encontró con ISLGT2 un aumento significativo de infecciones micóticas (OR 5,06, IC95%=3,44-7,45) y de ITU(OR1,42, IC95%=1,06-1,90) vs comparadores activos114. Ambas infecciones suelen ser de carácter leve a moderado y revierten con terapia habitual120. Se presentan especialmente en etapas tempranas del tratamiento y no son recurrentes. El mayor riesgo de ITU es en mujeres y las infecciones micóticas se presentan más en mujeres con antecedentes de micosis genital y en hombres no circuncidados51,111.

Seguridad cardiovascular (CV). Los ISLGT2, más allá del control glicémico, modifican positivamente una serie de factores de riesgo CV como la PA, el peso, la hiperinsulinemia, albuminuria, adiposidad visceral y stress oxidativo, lo que representa un importante potencial para reducir la ECV del paciente con DM111,121. Por otro lado, su uso se asocia a pequeños aumentos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de baja densidad (LDL), con disminución de los triglicéridos, cuya importancia clínica no está establecida y que teóricamente podría opacar algunos de estos beneficios121. El impacto CV de estos fármacos está en evaluación con CANA (estudio CANVAS NCT0103262) y con DAPA (estudio DECLARE NCT01032629). Recientemente se publicaron los resultados del estudio de seguridad cardiovascular EMPA-REG122 que comparó EMPA vs placebo en pacientes DM2 de alto riesgo CV. No se encontraron diferencias entre los grupos en las tasas de IAM o ACV no fatal; sin embargo, con EMPA hubo una reducción significativa del 38% del riesgo relativo de muerte por causa CV, una reducción significativa del 32% en todas las causas de mortalidad, y una reducción significativa del 35% de hospitalización por IC, convirtiéndose en el primer estudio publicado con nuevos fármacos que demostró un impacto CV favorable en pacientes de alto riesgo vascular. Aún no hay una clara explicación para los resultados. Por un lado se piensa que el efecto de EMPA no es sobre la enfermedad ateroesclerótica, ya que de ser así habría disminuido el IAM y el ACV. Se cree que podría deberse a efectos asociados a la diuresis osmótica, lo que explicaría la disminución de IC y sus complicaciones asociadas que parecen dar cuenta de los mayores beneficios del estudio123. Se discute si es un efecto de clase, lo que probablemente se definirá con los resultados de los próximos estudios. Por otra parte estos resultados favorables son en un grupo de pacientes muy específicos, con enfermedad CV establecida, de manera que no son necesariamente extrapolables a todos los pacientes con DM2.

Uso en insuficiencia renal. Dado que el sitio de acción de los ISLGT2 es el riñón, estos fármacos requieren de una adecuada función renal para ser efectivos. No deben usarse con FG<45ml/min o diálisis51,115,123. Cada compuesto tiene un punto de corte para iniciar o ajustar dosis según función renal (Tabla 7). Se ha descrito una ligera y reversible disminución de la FG en las primeras semanas de terapia con ISLGT2 que, en la mayoría de los casos, no requiere suspensión del fármaco; sin embargo, se debe tener especial cuidado si existen condiciones que favorecen la depleción de volumen. El uso de estos fármacos se ha asociado a disminución de albuminuria, postulándose un posible rol protector renal que va más allá de lo esperado por la reducción de la glicemia y PA. Se explicaría por cambios asociados a la inhibición de la reabsorción tubular de Na+que resultan en disminución de la presión intraglomerular y por tanto de la hiperfiltración que es uno de los principales mecanismos responsables de la nefropatía DM102,104,121. Esta posibilidad está actualmente bajo investigación (CANVAS R, NCT01989754 y CREDENCE, NCT02065791).

Seguridad ósea. Está en evaluación si el uso de estos fármacos se asocia a alteraciones en el metabolismo óseo. Por su mecanismo de acción podrían alterar la absorción de calcio y fosfatos y tener consecuencias en el hueso. Hay antecedentes de aumento de fracturas óseas con DAPA en pacientes con insuficiencia renal114,124 y en un análisis de seguridad con CANA se habría encontrado un aparente aumento de la incidencia de fracturas frente a placebo125. Sin embargo, no se han encontrado alteraciones en marcadores de recambio óseo ni de densidad ósea con estos fármacos126. Se ha recomendado estar alertas125 y evaluar esta condición en los estudios clínicos. En el estudio EMPA-REG la tasa de fracturas fue baja e idéntica a placebo122.

Cetoacidosis (CAD). Se han informado algunos casos serios de CAD en pacientes en tratamiento con ISLGT2. Algunos reportes han sido en DM1 o LADA, condiciones en que el uso de estas drogas no está aprobado. Pero también se ha comunicado en DM2, y si bien en algunos casos se ha presentado en forma concomitante con una patología aguda, o reducción de la dosis de insulina, en otros no se ha logrado identificar un factor causal. La presentación de la cetoacidosis en DM2 puede ser atípica, con euglicemia, lo que dificulta su diagnóstico. La FDA127 ha alertado sobre este riesgo; sin embargo, un comité de expertos de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y del Colegio Americano de Endocrinólogos (AACE/ACE), concluyó que la incidencia de CAD es poco frecuente y el riesgo-beneficio favorece el uso de los ISGLT2 sin cambios en sus recomendaciones actuales123,128.

En suma los ISLGT2 son fármacos con un novedoso mecanismo de acción, bien tolerados y eficaces en el tratamiento de la DM2. No producen hipoglicemia y ofrecen beneficios adicionales tales como pérdida de peso, reducción de la presión arterial y aumento de HDL. Son el primer grupo de los nuevos fármacos en que uno de sus compuestos muestra beneficios CV en pacientes de alto riesgo vascular. A pesar que son los fármacos más recientemente aprobados para uso clínico han sido incorporados en las guías clínicas51,123 como monoterapia y especialmente como una interesante opción a considerar en segunda o tercera línea del algoritmo terapéutico de la DM2.