El sustrato morfológico de la enfermedad cardiovascular es la placa aterosclerotica, dicha asociación entre aterosclerosis coronaria e infarto de miocardio fue descrita por primera vez en 19121, la presencia y extensión de las lesiones ateroescleróticas se correlacionan con los factores de riesgo cardiovascular: colesterol, triglicéridos, presión arterial y tabaquismo2.

En condiciones fisiológicas3, las células del endotelio vascular tienen propiedades antitrombóticas y fibrinolíticas que previenen la formación de trombos. La exposición a los factores de riesgo cardiovascular produce disfunción del endotelio y provoca una alteración de los mecanismos fisiológicos de protección cardiovascular esta alteración endotelial facilita la acumulación y la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y origina la infiltración de monocitos circulantes en el espacio subendotelial se diferencian a macrófagos, que captan lípidos transformándose en células espumosas (estría grasa) desencadenando una respuesta inflamatoria y fibroproliferativa crónica que hace progresar las lesiones ateroscleróticas. La rotura de las lesiones ateroscleróticas provoca los procesos de adhesión, activación y agregación de las plaquetas, y la formación del trombo (aterotrombosis).

En la adhesión plaquetar4 intervienen el colágeno y fibronectina, presentes en el subendotelio, a los que se adhiere la plaqueta a través de receptores específicos, el complejo GpIb/IX, con la participación del factor von Willebrand y la fibronectina. Tras la adhesión, la plaqueta sufre cambios morfológicos y por acción del colágeno, trombina, epinefrina y adenosina difosfato (ADP) se produce la activación plaquetar, con expresión de nuevos receptores y liberación de mediadores: ADP, serotonina, factor activador plaquetar (PAF) y tromboxano A2 (TXA2) esto provoca el aumento de la agregacion. La activación plaquetar conlleva la expresión de nuevos receptores como son las glucoproteínas de membrana GpIIb/IIIa, que provocan el aumento de la agregación de plaquetas, y por acción del fibrinógeno y la vitronectina, se estabiliza el agregado. El colágeno y epinefrina activan a las fosfolipasas de la membrana plaquetar, la fosfolipasa A2 actúa sobre la fosfatidilcolina liberando ácido araquidónico, el cual es metabolizado por la ciclooxigenasa con formación de derivados prostaglandínicos (PgG2 y H2). La acción de la enzima tromboxano-sintasa sobre la PgH2 induce la generación de TXA2, que tiene acción proagregante y vasoconstrictora. Las células endoteliales de la pared vascular sintetizarán prostaciclina (PgI2) a partir del ácido araquidónico, potente vasodilatador y antiagregante al estimular la adenilciclasa y promover un aumento de AMP cíclico en la plaqueta. Finalmente, la membrana plaquetar va a constituir la superficie sobre la que se producirán diversas reacciones que activan la coagulación.

En la tabla 1 y figura 1 se describen los diferentes fármacos antiagregantes, su mecanismo de acción y dosis recomendadas5.

Figura 1.

Mecanismo de acción de los diferentes antiagregantes.

(0.21MB).

Se hizo una búsqueda de ensayos clínicos para encontrar las evidencias disponibles del uso de aspirina en prevención primaria. La búsqueda se hizo por población (general y diabéticos), por tratamiento (aspirina) y por tipo de prevención (primaria). La búsqueda se realizó fundamentalmente en Science Citatión index y en Pubmed.

También se hizo una búsqueda para obtener información de algunos metaanálisis que han valorado el efecto de aspirina frente a placebo en prevención primaria.

Uno de los primeros metaanálisis lo publicaron Hart et al.15 en el año 2000, se incluyeron 5 ensayos clínicos (52.251 sujetos) en los que se utilizaron dosis de 75-650mg/día de AAS. En este metaanálisis no se observaron beneficios de AAS en la prevención de ictus pero sí se observó una reducción del 26% del riesgo de infarto agudo de miocardio (RR: 0,74, p<0,001). Hay que reseñar que el riesgo promedio de ictus en los 5 ensayos fue bajo, un 0,3% anual durante un promedio de 4,6 años. Por otra parte, en este mataánalisis se observó un incremento del riesgo de hemorragias cerebrales (RR: 1,35, p=0,03) pero sin diferencias en la mortalidad. Los autores del mataanálisis concluyen que el análisis del riesgo-beneficio de la AAS es complejo y debe balancearse entre el beneficio en la reducción del infarto de miocardio y el riesgo de episodios hemorrágicos mayores y que las preferencias individuales en este sentido deberían tenerse en cuenta.

Algo más tarde, en el año 2002 el Antithrombotic Trialists Collaboration16 publicó otro metaanálisis de ensayos realizados en pacientes de alto riesgo (la mayoría eran de prevención secundaria) en los que se valoraba la utilidad de alguna terapia antiagregante frente a placebo, alguno de estos ensayos incluyó sujetos en prevención primaria. En el conjunto de los ensayos clínicos en prevención primaria (104 ensayos y 20.000 pacientes) el riesgo de un evento CV de los sujetos del grupo placebo fue de un 10,2% y con la terapia antiagregante se observó una reducción significativa del riesgo del 26%. Hay que hacer referencia a que la terapia antiagregante no fue solo AAS pero esta fue con mucho la más utilizada en un rango de dosis de 75-150mg/día. Los autores de este metaanálisis concluyen que la terapia antiagregante con AAS a dosis de 75-150mg/día debería ser considerada siempre en pacientes de riesgo intermedio-alto (>2% anual).

En otro metaanálisis publicado en el 2006 por Berger et al17 se trataba de valorar si el efecto de AAS en prevención primaria era similar en hombres y mujeres. Se incluyeron 6 ensayos clínicos con 95.456 sujetos y una media de seguimiento de 6,4 años. En las mujeres (51.342) se observó una reducción significativa del 12% riesgo de eventos CV (p=0,003) y una reducción significativa del 17% (p=0,02) del riesgo de ictus, fundamentalmente del ictus isquémico (OR: 0,76, p=0,008) y no se observó beneficio en cuanto a la prevención del IAM ni en la mortalidad CV, por otra parte, en los hombres (44.114) se observó una reducción significativa del 14% del riesgo de eventos CV (p<0,01) y una reducción significativa del 32% del IAM (p<0,001) no observándose beneficios en cuanto a la prevención de ictus ni en la mortalidad CV.

Hay que reseñar que el riesgo medio de eventos CV en el grupo placebo de este metaanálisis fue del 2,65% en mujeres y del 4,82% en los hombres.

Aunque los resultados del metaanáalisis puedan sugerir diferencias en el efecto de la AAS en hombres y mujeres, el pequeño número de IAM observado en las mujeres y de ictus en los hombres sugiere que más estudios son necesarios para concluir que hay diferencias de género en el efecto de AAS.

Por otra parte, en este metaanálisis se observó un aumento del riesgo de sangrado con AAS tanto en hombres (OR: 1,72, p<0,001) como en mujeres (OR: 1,68, p<0,001).

Los autores del metaanálisis concluyen que el beneficio absoluto sería de 3 eventos CV prevenidos en las mujeres y 4 en los hombres por 1.000 sujetos tratados y el riesgo absoluto sería de 3 episodios de sangrados mayores en mujeres y 2,5 episodios en los hombres por 1.000 sujetos tratados. El balance del riesgo-beneficio de la AAS debería ser considerado tanto por los médicos como por los propios pacientes antes de tomar decisiones para usar AAS en prevención primaria de eventos CV en ambos sexos.

Más recientemente, en el año 2009 el Antithrombotic Trialists Collaboration18 publica otro metaanálisis que incluye datos de 6 estudios de prevención primaria que valoraban el efecto de AAS frente a placebo, este metaanálisis tuvo la gran ventaja metodológica de contar con los datos individuales de cada uno de los más de 95.000 sujetos incluidos, lo que permitió a los autores obtener información detallada sobre algunos aspectos que no pudieron ser evaluados en los metaanálisis previos. En prevención primaria con AAS se observó una reducción significativa del 12% del riesgo de eventos CV (p<0,0001) debida fundamentalmente a una reducción del riesgo de IAM fatal y no fatal (0,28 versus 0,34% anual, p<0,0001), no se observaron diferencias en la reducción del riesgo de ictus ni en la mortalidad CV. Por otra parte, se observó un mayor riesgo de hemorragias mayores gastrointestinales o intracraneales (0,10 versus 0,07% anual, p<0,0001).

Hay que hacer referencia a que en este metaanálisis el riesgo de cualquier evento en el grupo placebo fue de un 0,57% anual, con solo un 9% de sujetos participantes que tuvieran un riesgo mayor del 1% anual.

Los autores del metaanálisis concluyen que hoy día no estaría justificado el uso rutinario de AAS en prevención primaria en sujetos con riesgo bajo, pero que los datos del estudio podrían ayudarles a tomar sus propias decisiones.

También tenemos datos de metaanálisis realizados en pacientes diabéticos en prevención primaria19,20.

En el metaanálisis de De Berardis et al.19 se incluyeron datos de 6 ensayos clínicos y 10.117 pacientes con un rango de dosis de AAS de 100-650mg/día y el seguimiento osciló entre 3,6-10,1 años. No se observaron diferencias entre AAS y placebo en cuanto a la prevención de eventos CV ni en la mortalidad CV ni mortalidad total y tampoco hubo diferencias en el riesgo de algún tipo de hemorragia. En este metaanálisis, el riesgo medio de eventos del grupo placebo de un 13,7% y el riesgo de algún tipo de sangrado fue del 2,5%.

Los autores de este metaanálisis concluyen que no hay evidencias que soporten la recomendación del uso rutinario de AAS en prevención primaria en diabéticos y que las decisiones para su uso deben ser individualizadas valorando beneficios y riesgo de sangrados. Si se estima que la incidencia de cualquier evento en sujetos diabéticos oscila entre 10-20 por 1.000 personas/año y se asume según los datos de este estudio una reducción del 10%, 1.000 personas necesitarían ser tratadas durante un año para prevenir uno o 2 eventos cardiovasculares mayores. Por tanto, los beneficios esperados podrían no ser superiores al riesgo de sangrado en pacientes con riesgo bajo o en pacientes con alto riesgo de sangrado (>70 años).

En el metaanálisis de Zhang C et al.20, se incluyeron datos de 7 ensayos clínicos y 11.618 pacientes diabéticos, no se observaron beneficios con AAS ni en la prevención de eventos CV, ni en la mortalidad CV ni mortalidad total y tampoco en la prevención de ictus o IAM. Tampoco hubo un incremento significativo del riesgo de sangrado con AAS. Un análisis de metarregresión sugería que AAS podría reducir el riesgo de IAM en hombres y de ictus en mujeres.

En otro metaanálisis Calvin et al.21 comparaban el efecto de AAS en pacientes diabéticos y no diabéticos. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar el beneficio de la aspirina entre pacientes con DM y sin DM para mortalidad, IAM e ictus isquémico, los riesgos relativos de los pacientes diabéticos con respecto a los no diabéticos fueron 1,12 (95% IC 0,92–1,35), 1,19 (0,82–1,17), y 0,70 (0,25–1,97) respectivamente. Los autores llegaron a la conclusión que posiblemente el beneficio de la aspirina es similar en los diabéticos y en los no diabéticos.

Como conclusión, podríamos decir que la decisión de prescribir aspirina como prevención primaria debería hacerse de manera individualizada y tras una cuidadosa evaluación; se debe basar en el balance entre los beneficios esperados y el riesgo de episodios hemorrágicos graves. Asimismo, el efecto sumatorio de la terapia antiplaquetaria sobre la terapia estándar basada en antihipertensivos y estatinas en la prevención primaria debe seguir siendo estudiado y valorado.

En cuanto a los pacientes diabéticos, el papel de la terapia antiplaquetaria en la reducción del riesgo cardiovascular es una cuestión pendiente y todavía debe ser dilucidada.

Así como en prevención secundaria hay un consenso generalizado y esta aceptado el uso de aspirina en la prevención de la enfermedad CV, no ocurre lo mismo en el caso de la prevención primaria. Existe una cierta controversia y variabilidad en las directrices de las diferentes Sociedades Científicas en cuanto a que tablas de riesgo utilizar y que umbral de riesgo considerar para decidir a quién tratar e incluso en las dosis de aspirina a utilizar. Llama la atención la variabilidad de las directrices, cuando todas están basadas en los mismos estudios, diferentes ensayos clínicos y metaanálisis ya citados en esta revisión.

Se revisan a continuación las diferentes directrices recientemente publicadas para la población general y específicas para los pacientes diabéticos.

El riesgo de sangrado grave gastrointestinal con AAS, que continúa siendo el fármaco antiagregante de elección por ser el más estudiado y de menor coste, puede oscilar entre el 1,9% con dosis ≤ 100mg/día y el 3,7% con dosis ≥ 200mg/día según datos del estudio CURE31, siendo muy inferior el riesgo de hemorragia intracraneal (1/10.000 tratamientos año)32, por esto, la selección de pacientes candidatos a recibir antiagregación debe ajustarse entre el beneficio en la prevención de enfermedad CV obtenido y el riesgo de hemorragias que puede provocar.

Además, la valoración de riesgo de sangrado no está estandarizada de forma clara y se debe individualizar. Se han relacionado con riesgo de sangrado intestinal factores como edad avanzada, antecedentes de ulcera péptica, síntomas digestivos superiores, infección por Helicobacter pylori, empleo de AINES e hipertensión no controlada. Sin embargo, se ha descrito como la edad no se relaciona con riesgo de sangrado con el uso de dosis bajas de AAS33.

El cálculo del riesgo cardiovascular (RCV) evaluado por morbimortalidad o mortalidad total es fundamental a la hora de la prescripción de antiagregación. El nivel de RCV donde la protección es superior al riesgo de sangrado no está claramente delimitado ni consensuado, pero la mayoría de los autores y documentos de consenso lo sitúan en un RCV de morbimortalidad alto ≥ 20% a 10 años, equivalente a un RCV de mortalidad total (SCORE) ≥ 5%. Por debajo de un 15% de morbimortalidad CV (4% en SCORE) persisten las dudas del beneficio obtenido y no se recomienda de forma generalizada, en estos sujetos habría que tener en cuenta el riesgo de sangrado evaluado de forma individual para cada paciente.

Por otra parte, la correcta prescripción de AAS se debe realizar de forma adecuada informando de los beneficios esperados. El paciente debe conocer explícitamente que está tomando AAS a dosis bajas/reducidas, los efectos secundarios probables y las medicaciones concomitantes que pueden aumentar el riesgo de sangrado, si se realiza correctamente se reduce la probabilidad de iatrogenia inducida.

La asociación de protección gástrica rutinaria en la reducción de riesgo de sangrado gastrointestinal asociado a antiagregación no está claramente indicada, debido la ausencia de ensayos aleatorizados en el momento actual que respondan a esta cuestión, salvo en pacientes de riesgo elevado de sangrado: gastropatía previa, uso concomitante con AINES, anticoagulantes, otros antiagregantes asociados como clopidogrel, corticoides. Tampoco hay evidencias en cuanto a la sustitución de AAS por clopidogrel en pacientes con riesgo de sangrado.

En la prevención de hemorragia intracraneal también se debe valorar el control de la presión arterial PA previamente a la adicción de tratamiento antiagregante.

El coste efectividad de la prevención cardiovascular con AAS depende fundamentalmente del RCV de las poblaciones tratadas incluidas, por lo tanto se relaciona estrechamente con la correcta prescripción de la antiagregación.

En un estudio de excelente diseño, realizado en nuestro medio en 2006, el coste efectividad en prevención primaria de la administración de AAS a dosis bajas en pacientes con un RCV del 15% a 10 años es positivo, produciendo un ahorro económico neto teórico de 797€ (IC95%: 263-1.331), y si se tratase a toda la población española en RCV de forma correcta se produciría un ahorro teórico de 26,5 millones de euros y que empieza el primer año de tratamiento, y una disminución de costes por años de vida ganados y costes por años de vida ajustados por calidad de vida34.

Otro estudio europeo de cohortes reciente que ha incluido 10.000 pacientes con edad superior a 55 años, analiza el coste efectividad de AAS en prevención primaria CV, encontrando que es positivo en varones con un RCV de morbimortalidad a 10 años>10%, y>al 15% para mujeres, en estas, el ahorro de costes se produce más tarde que en varones35.

Dado el bajo coste de AAS en comparación al resto de antiagregantes la comparación es muy positiva para AAS, destacando adicionalmente la escasez de datos en este aspecto del resto de antiagregantes disponibles.

A efectos prácticos, podemos considerar que en población sana sin factores de riesgo cardiovascular no se recomienda la utilización de antiagregación. En población con FRCV y en ausencia de enfermedad CV establecida, se debe calcular siempre el RCV y valorar el riesgo de sangrado, en los pacientes con riesgo de mortalidad cardiovascular total a 10 años igual o superior al 5-6% o de morbimortalidad CV ≥ 15-20%, y que no presenten incremento de riesgo de sangrado se debería considerar y ofrecer a los pacientes la posibilidad de antiagregar con dosis bajas de aspirina.