La enfermedad aterotrombótica (coronaria, cerebrovascular y de la circulación arterial periférica) es una de las principales causas de morbimortalidad, y en su prevención y tratamiento se utilizan antiagregantes plaquetarios, salvo contraindicación o cambio a una situación cardioembólica, en la que se precisaría la anticoagulación1.

La terapia antiagregante dual (TAAD) con asociación de antiagregantes con mecanismo de acción complementario, combinando clopidogrel o similar y ácido acetilsalicílico (AAS), se demostró útil en cuanto a la prevención y el tratamiento de eventos coronarios (SCASEST2, ACTP3, y en pacientes con SCACEST fibrinolisados4).

La utilización de TAAD para la prevención de eventos cerebrovasculares (ACV o AIT recurrente) de origen no cardioembólico no parece aportar beneficios frente a la monoterapia5,6, aunque en algún estudio7 ha demostrado ser superior a esta a corto plazo.

La revisión de la evidencia muestra que no existe unanimidad a la hora de considerar sus posibles beneficios. No obstante, en la práctica habitual se siguen instaurando tratamientos con dicha pauta, con frecuencia sobrepasando ampliamente el tiempo recomendado de uso.

Independientemente de su efectividad, la literatura muestra un importante grado de preocupación por los posibles efectos secundarios de este tratamiento, particularmente en lo que se refiere a la aparición de hemorragias mayores, habitualmente de origen digestivo o intracraneal. Por este motivo se ha discutido igualmente la conveniencia de asociar a la TAAD fármacos que pudieran minimizar el riesgo de sangrado digestivo.

Aunque de menor importancia, la posibilidad de aparición de anemia (o empeoramiento de la existente) en los pacientes tratados con la combinación de clopidogrel y AAS puede ser un factor limitante de dicho tratamiento y una complicación no despreciable en pacientes cuyo estado de salud general no es óptimo.

Con este planteamiento, el objetivo del presente estudio es analizar la variación de los niveles de hemoglobina (Hb) en pacientes sometidos a TAAD durante más de 6 meses.

Se realizó un estudio observacional, longitudinal, retrospectivo. Fueron incluidos todos los pacientes mayores de 18 años que se encontraban con tratamiento combinado de clopidogrel y AAS, independientemente del motivo del mismo (neurológico, cardiovascular), y que llevaban al menos 6 meses con dicho tratamiento, pertenecientes a los servicios de Atención Primaria de Ribadavia y O Carballiño (Ourense). Dichos servicios prestan asistencia a una población de 40.344 personas. Dado que, en nuestro sistema sanitario, la prescripción de clopidogrel está sometida a visado farmacéutico, los pacientes fueron identificados a través del procedimiento de visado por sus farmacéuticos de Atención Primaria, solicitándose el permiso para su inclusión en el estudio. La recogida de datos se realizó entre los meses de febrero y mayo de 2014.

De cada paciente incluido se registraron las variables demográficas y clínicas reflejadas en la tabla 1. Se definió el riesgo previo de anemización como la existencia de enfermedad y/o tratamiento que, a juicio de los investigadores, pudieran desembocar en la aparición de una anemia (enfermedades del tubo digestivo, neoplasias, insuficiencia renal crónica, uso crónico de fármacos con potencial anemizante, hipotiroidismo, enfermedades hematológicas que cursan con anemia, enfermedades inflamatorias crónicas). La presencia de hemorragia se consideró en función de su registro en la historia clínica del paciente, aunque dadas las características del estudio no se diferenció en función de su intensidad. Se consideró anemia en varones un valor de Hb menor de 13g/dl, y en mujeres, menor de 12g/dl8.

Se determinó la concentración de Hb antes del inicio del tratamiento y tras un periodo mínimo de 6 meses del mismo, aprovechando los controles analíticos realizados por cualquier causa. Se calculó la diferencia entre ambos valores, constituyendo la variable diferencia de Hb. Cada paciente actuó como su propio control.

La determinación de Hb que se consideró como pretratamiento fue la disponible antes del inicio del mismo. En caso de ingreso hospitalario se usó la obtenida en dicho momento. Todos los análisis se realizaron en el laboratorio central del Complexo Hospitalario Universitario de Ourense.

Por un muestreo previo se determinó la desviación estándar (DE) de la Hb en la población pretratamiento (0,76) y postratamiento (1,65). El coeficiente de correlación calculado entre ambas distribuciones fue de 0,72. Aceptando como significativa una diferencia de 0,5g/dl de Hb, con un nivel de confianza del 95% y una potencia del 90%, se estimó un tamaño muestral mínimo necesario de 63 pacientes.

Se solicitó y obtuvo el dictamen favorable del Comité Autonómico de Ética de la Investigación de Galicia (ref. 124/2014).

El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS® v. 15. Para la descripción de las variables demográficas y clínicas se emplearon medidas de tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas (media y DE), y frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas.

El análisis bivariable se realizó mediante la comparación de proporciones y medias (Chi cuadrado y t de Student para medias apareadas). La variable presencia de anemia postratamiento se consideró variable dependiente en un análisis de regresión logística. Como variables independientes se incluyeron las que habían sido significativas en el análisis bivariable (edad, meses de uso de la TAAD, sexo, existencia de motivos de disminución de Hb y aparición de hemorragias durante el tratamiento), además de la utilización de fármacos inhibidores de la secreción ácida gástrica, esta por motivos teóricos. Se analizó mediante el método de pasos hacia atrás. Se consideraron significativos valores de p<0,05.

Fueron incluidos 122 pacientes, 92 varones (75,4%). La media de la edad era de 74,5 (DE 9,9) años, sin diferencias en función del sexo. La tabla 1 muestra los valores de las diferentes variables registradas.

La comparación de medias para muestras apareadas mostró una diferencia significativa (diferencia de medias 1,5 [DE 1,6] g/dl; IC95% de la diferencia 1,2-1,8; p<0,001) entre los valores de Hb pre y postratamiento. El análisis estratificado según existieran o no hemorragias a lo largo del tratamiento mostró que la diferencia se mantenía en ambos grupos, siendo de 3,1 (DE 2,1) g/dl (IC95% 2,2-4,0; p<0,001) si habían aparecido hemorragias, y de 1,1 (DE 1,2) g/dl (IC95% 0,9-1,3; p<0,001) en caso de no constar hemorragias en el seguimiento.

El análisis bivariable mostró los resultados que se ofrecen en tabla 2.

La regresión logística considerando como variable dependiente la aparición de anemia postratamiento ofrecía los resultados presentados en la tabla 3.

Los resultados de este estudio muestran que el número de pacientes con diagnóstico de anemia se multiplicó por 5 durante el tratamiento con TAAD, siendo la edad, la existencia de causas concomitantes de aparición de anemia y, sobre todo, la presencia de hemorragias en el seguimiento los factores asociados a la aparición de anemia, entre los analizados. Por el contrario, la cifra previa de Hb al comienzo del TAAD se asocia de forma inversa a esta situación.

Hasta donde ha sido posible revisar, este es el primer estudio que analiza la relación entre el uso de TAAD y la aparición de anemia, habiéndose centrado todos los análisis de seguridad publicados en la aparición de hemorragias graves9,10.

El estudio CREDO11 consideró el descenso de Hb mayor de 4g/dl sin sangrado evidente como criterio de hemorragia menor, pero sin considerar el diagnóstico clínico de anemia basado en la concentración previa y posterior de Hb. Aunque sus autores constatan un porcentaje de hemorragias muy inferior al registrado aquí (7,6 frente a 19,7%), la diferencia de criterios a la hora de interpretar el sangrado no hace posible la comparación.

La presencia de anemia en los pacientes sometidos a TAAD puede explicarse, entre otras causas, por la posibilidad de pérdidas sanguíneas, bien a partir de sangrados mayores, bien a partir de pérdidas menores originadas en el aparato digestivo.

El uso de dosis bajas de AAS se asocia a un incremento de casi 2 veces en el riesgo de sangrado en el tracto intestinal superior comparado con la no utilización del mismo. En el caso de que exista asociación con clopidogrel, el riesgo se incrementa más todavía12,13.

La existencia de hemorragias en los pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo con TAAD se analizó en el estudio CHARISMA, mostrando un riesgo de sangrado mayor (0,8% en términos absolutos) solo durante el primer año14. Sin embargo, en ese mismo estudio se demostró un incremento de la mortalidad asociado a los sangrados moderados.

Bhatt et al.15 encontraron un incremento moderado de las hemorragias, aunque, como la mayoría de los autores, no estudiaron la aparición de anemia a lo largo de su seguimiento. En general, se acepta que el uso combinado se asocia a un alto riesgo de sangrado intestinal, mayor incluso que la suma de los de ambos fármacos por separado16, lo que podría explicar la aparición de la anemia en un plazo de tiempo suficientemente prolongado.

Otra posible causa de la presencia de anemia sería la aplásica. Está descrita la aparición de este tipo de anemia asociada al uso de clopidogrel, pero los datos reflejados en la literatura no avalan una incidencia mayor del 1%, con lo que no parece coherente aceptar que los casos encontrados en este seguimiento puedan ser atribuidos a dicho efecto secundario17.

Por otra parte, el descenso de la Hb se mantiene aunque se excluyan los pacientes en los que no figuran registros de hemorragias en el seguimiento, lo que hace suponer que fueron las pérdidas digestivas menores las causantes del descenso. Sin embargo, el uso de fármacos inhibidores de la secreción ácida gástrica no demuestra asociación con una menor proporción de anemias en el seguimiento. Cabe considerar que la situación general del paciente, no analizada en este estudio, puede haber sido un factor determinante en el resultado final.

Esta situación conlleva incluso un incremento del riesgo para el paciente, más allá del descenso de la Hb, puesto que la existencia de anemia parece limitar la efectividad de clopidogrel18, lo que se sumaría a la reducción del margen beneficio/riesgo que supone la aparición de hemorragias, como encontró Bowry et al.9 en un metaanálisis de ensayos clínicos con TAAD.

Es necesario analizar estos resultados teniendo en cuenta las limitaciones del estudio. El hecho de que sea un análisis retrospectivo puede hacer que existan errores en los datos registrados. Por otra parte, no se determinaron otros predictores de hemorragias como, por ejemplo, la función renal. Igualmente, no se determinaron las posibles enfermedades aparecidas en el paciente a lo largo del seguimiento y que podían influir en la aparición de anemia, aunque se registraron las existentes al inicio del mismo.

Entendemos que realizar un seguimiento prospectivo con la finalidad de determinar la aparición de anemia en pacientes sometidos a TAAD permitiría conocer de forma precisa el potencial de la asociación para producir este efecto secundario.

En conclusión, parece necesario, a la hora de valorar la asociación de ambos fármacos, analizar la situación hematológica del paciente previamente a la instauración del tratamiento, así como supervisar de forma estrecha la posible aparición de anemia en estas personas, independientemente de que presenten episodios hemorrágicos o no.

Los autores declaran la no existencia de conflicto de intereses.