En 1994 el dolor neuropático fue oficialmente definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain [IASP]) como el «dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso». Esta definición fue ampliamente criticada, principalmente debido a la inclusión de los términos «disfunción» y «sistema nervioso», que fueron considerados demasiado indeterminados o poco precisos por muchos expertos. En este contexto, el grupo de interés especial en dolor neuropático de la IASP (NeuPSIG, por sus siglas en inglés, Special Interest Group on Neuropathic Pain) propuso una nueva definición en 2008, que recibió el respaldo de la IASP en 2011. Según esta nueva definición, el dolor neuropático es el «dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial»1. En más de la mitad de los casos se localiza y afecta un área específica, claramente circunscrito a una zona del cuerpo (y hablamos de dolor neuropático localizado [DNL])2.

Por su elevada intensidad, cronicidad, capacidad de alterar de forma importante la calidad de vida del paciente y por el alto coste que genera, representa un problema sociosanitario de gran envergadura, que atañe a un grupo importante de población (5-8%), tanto en medio hospitalario como en Atención Primaria3–5. A esto se le suma la frecuente comorbilidad en forma de alteraciones del sueño, cansancio o pérdida de concentración, y que puede afectar considerablemente el estado de ánimo, la personalidad y las relaciones familiares y sociales del paciente. Todo ello, junto a la dificultad en el tratamiento, bien por falta de respuesta analgésica o por mala tolerabilidad a los analgésicos utilizados, complica el cuadro clínico6–7. Diferentes publicaciones refieren además que la mayoría de estos pacientes se encuentran infratratados, lo que aumenta el coste sanitario y la frustración de los profesionales y los pacientes8.

El diagnóstico es prioritario para iniciar un adecuado tratamiento y, aunque no sea dificultoso, requiere un mínimo de tiempo y experiencia. La frecuente y florida sintomatología neurológica, relacionada tanto con hipersensibilidad como hiposensibilidad (parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia, zonas entumecidas e incluso paresias…) tienen que hacer sospechar un cuadro de dolor neuropático (fig. 1). Hoy en día la disponibilidad de algunos cuestionarios fáciles específicos para dolor neuropático periférico ha ayudado en este sentido9–10. La diversidad de cuadros clínicos que pueden cursar con un componente de dolor neuropático, sobre todo a nivel periférico, quedan descritos en las tablas 1 y 210–11.

Figura 1.

Diagrama de flujo para el diagnóstico de dolor neuropático.

Adaptada de Alcántara Montero10.

(0.25MB).

Numerosas recomendaciones terapéuticas para el dolor neuropático se han propuesto en la última década12–16. El NeuPSIG de la IASP publicó en 2015 una guía para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático basada en una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos publicados y no publicados17, excluyendo la neuralgia del trigémino para la cual han sido publicadas guías específicas18–19. Dichas recomendaciones incluyeron estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego con fármacos utilizados por vía oral o tópica en dosis repetidas, excepto para aquellos agentes con eficacia a largo plazo después de una única aplicación (por ejemplo, parches de capsaicina al 8%), y se utilizó el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. En esta revisión resumiremos las principales recomendaciones de estas guías, los nuevos medicamentos en desarrollo, y los nuevos retos que se presentan en el manejo terapéutico del dolor neuropático.

Estudios con otros antiepilépticos distintos de los ligandos α2-δ de los canales de calcio (por ejemplo, topiramato, oxcarbazepina, carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, valproato, lacosamida, levetiracetam) han reportado resultados negativos, débiles o inconsistentes40–42, aunque medicamentos como la oxcarbazepina son probablemente efectivos en subgrupos de pacientes43. Los cannabinoides oromucosos (2,7mg delta-9-tetrahidro-cannabinol/2,5mg cannabidiol) han reportado una eficacia variable, particularmente en el dolor asociado a la esclerosis múltiple, pero varios ensayos clínicos no publicados fueron negativos en los objetivos primarios. Los resultados para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonistas de los receptores NMDA, mexiletina y clonidina tópica han sido generalmente inconsistentes o negativos17.

Se están desarrollando actualmente más de 100 moléculas que actúan en dianas específicas de potencial interés para el dolor44. En ellas están incluidas los antagonistas específicos de las isoformas de los canales de sodio, antagonistas de receptores vaniloides, agonistas de los canales de potasio, antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato/NMDA o nuevos moduladores de los receptores NMDA, nuevos agonistas de receptores opioides, antagonistas del receptor H3 de la histamina, moduladores serotoninérgicos, agonistas nicotínicos, agonistas adrenérgicos, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, antagonistas de los receptores de la orexina, antagonistas de los receptores de la angiotensina tipo II, agonistas del receptor I2 de imidazolinas, inhibidores de la apoptosis, agonistas del receptor cannabinoide CB2, antagonistas selectivos del receptor sigma-1, inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos, moléculas antifactor de crecimiento nervioso, terapia genética, etc.44.

Como se ha comentado anteriormente, en los últimos años el número de estudios de investigación dedicados al dolor neuropático ha aumentado de forma considerable permitiendo el desarrollo de múltiples moléculas que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas. Desafortunadamente la mayoría de estos fármacos potencialmente nuevos están en desarrollo preclínico temprano o han fracasado en los ensayos clínicos, aunque queda esperanza para algunos de ellos, como los antagonistas específicos de algunos subtipos de canales de sodio, antagonistas selectivos del receptor sigma-1, antagonistas de los receptores tipo 2 de la angiotensina II, etc.44. Una de las razones de estos resultados decepcionantes es el pobre valor predictivo de los modelos animales de dolor neuropático, lo que dificulta la extrapolación de los mecanismos descubiertos en los animales a los humanos. Este problema puede deberse a la naturaleza de los modelos en sí mismos (en general no replican completamente la enfermedad, siendo esencialmente modelos de síntomas), la naturaleza del comportamiento estudiado en los animales (el dolor evocado generalmente se estudia en los animales, mientras que el dolor espontáneo generalmente se evalúa en ensayos clínicos) y el sexo (predominio masculino en la investigación preclínica, mientras que ambos sexos están representados en la investigación clínica)45. Otras posibles explicaciones incluyen el hecho de que los mecanismos celulares y moleculares descritos en modelos animales de neuropatía afectan principalmente a los nervios sensoriales o la médula espinal, existiendo pocos estudios que investiguen los mecanismos cerebrales45. Estos problemas han llevado a varios científicos a proponer mejoras en la investigación preclínica sobre analgésicos. Los cambios sugeridos incluyen el refinamiento de las pruebas de comportamiento, el uso de modelos etológicos animales, la consideración de ambos sexos, la evaluación de condiciones comórbidas (como la ansiedad o los problemas cognitivos), el uso de la evaluación doble ciego y las investigaciones más exhaustivas de los efectos adversos45. Sin embargo, otra razón de las dificultades para extrapolar los hallazgos obtenidos en animales al dolor neuropático clínico en humanos se relaciona con las limitaciones de la investigación clínica.

Las disfunciones de los sistemas nociceptivos relacionados con una lesión neurológica confieren cualidades específicas de dolor que justifican la consideración del dolor neuropático como una entidad clínica, la cual ha demostrado ser multidimensional46. En particular, los estudios basados en cuestionarios de evaluación o pruebas sensoriales cuantitativas han proporcionado evidencia de la existencia de distintos subgrupos de pacientes en función de sus perfiles sensoriales (fenotipos), que se pueden observar en los síndromes de dolor neuropático y son independientes de la etiología47–48. Una de las hipótesis planteadas es que estos perfiles fenotípicos pueden ser sustitutos de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que no pueden explorarse directamente en los seres humanos. Varios estudios experimentales en pacientes con diversos tipos de lesiones nerviosas periféricas o centrales han demostrado correlaciones entre síntomas o combinaciones de síntomas (por ejemplo, dolor ardiente-quemante, dolor paroxístico) y marcadores objetivos de lesiones nerviosas49.

En la última década la mayoría de los expertos en dolor han defendido un enfoque terapéutico para el dolor neuropático basado en perfiles clínicos, valorando comorbilidades, como presencia de depresión, antecedentes de abuso de drogas, etc. Actualmente se acepta ampliamente que este enfoque personalizado debería reemplazar cada vez más la categorización tradicional del dolor neuropático basada en la etiología, el cual es responsable del fracaso del tratamiento en muchos pacientes48.

De acuerdo con estas hipótesis, varios estudios basados en cuestionarios de evaluación o pruebas sensoriales cuantitativas han demostrado que los diferentes analgésicos no actúan de manera uniforme sobre el dolor, sino que actúan de manera preferencial sobre signos o síntomas específicos, o combinaciones de signos y síntomas48–49. Otros estudios han sugerido que la respuesta a los fármacos para el dolor neuropático se puede predecir a partir de fenotipos clínicos. Un ejemplo de la relevancia de este enfoque lo proporciona el estudio realizado por Demant et al.43. Estos autores evaluaron el efecto del bloqueador de canales de sodio oxcarbazepina en pacientes con dolor neuropático periférico estratificado en función del fenotipo clínico. Un fenotipo, el fenotipo «nociceptor irritable», se caracterizó principalmente por un déficit térmico limitado en el área dolorosa, mientras que otro, el fenotipo del «dolor de desaferenciación» se caracterizó por un déficit térmico grave. El estudio encontró que los efectos de la oxcarbazepina fueron significativamente más fuertes contra el primero de estos fenotipos que contra el segundo43. Otro ejemplo interesante lo proporciona un estudio en tres centros sobre la administración repetida de BTX-A en pacientes con dolor neuropático periférico multietiológico, que mostró que la presencia o intensidad de alodinia al inicio del estudio se asoció con una respuesta significativamente más fuerte al fármaco activo39.

Desafortunadamente este enfoque terapéutico prometedor sigue siendo marginal, y la mayoría de los otros ejemplos de su utilidad potencial se basan en análisis post hoc49. Todavía se requieren ensayos multicéntricos a gran escala para proporcionar una demostración convincente de la relevancia de este enfoque para evaluar la eficacia de los fármacos que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas en el dolor neuropático. También se requieren estudios que evalúen otros tipos de medidas de predicción. Un área de investigación prometedora a este respecto es el desarrollo de estudios terapéuticos utilizando el genotipado de pacientes. Por ejemplo, un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo que utilizó un nuevo antagonista del canal de sodio Nav1.7 administrado como medicamento tópico en pacientes con neuralgia posherpética informó que solo los pacientes portadores del polimorfismo Nav1.7 R1150W respondían al fármaco50.

Para obtener un mayor conocimiento de los predictores de respuesta farmacológica, los ensayos clínicos futuros deberían obtener una descripción detallada del dolor del paciente de forma individual, incluyendo descriptores del dolor, signos sensoriales y factores psicosociales, e informar si alguno de estos factores está relacionado con el efecto. Esto podría generar hipótesis para ser examinadas en futuros ensayos clínicos, así como en revisiones sistemáticas y metaanálisis.

La mayor parte de las guías de práctica clínica consultadas coinciden en señalar que los antidepresivos tricíclicos (particularmente amitriptilina), duales (particularmente duloxetina) y los antiepilépticos gabapentina/pregabalina, constituyen los fármacos de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático (recomendación fuerte según el sistema GRADE), siendo el tramadol, los apósitos de lidocaína al 5% y parches de capsaicina al 8% fármacos de segunda línea (recomendación débil según el sistema GRADE), mientras que los opioides potentes constituirían una tercera línea de tratamiento (recomendación débil según el sistema GRADE) (fig. 2).

Por otro lado, la expansión del conocimiento en el dolor neuropático ha generado una serie de desafíos, como el desarrollo de nuevos fármacos basados en mecanismos fisiopatológicos investigados en animales, y el desarrollo de planteamientos terapéuticos óptimos en ensayos clínicos, más basados en enfoques personalizados que etiológicos.

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.