Seis grandes ensayos clínicos evaluaron la eficacia y la seguridad de los regímenes hipofraccionados en el cáncer de mama, y su rendimiento en comparación con el fraccionamiento estándar11–18. En el estudio del Hospital Royal Marsden se aleatorizaron 1.410 mujeres con tumores pT1-3pN0-1 M0, a recibir un régimen de 50 Gy en 25 fracciones, 39 Gy en 13 fracciones o 42,9 Gy en 13 fracciones. Todas las participantes recibieron una cirugía conservadora, aunque la cirugía axilar varió notablemente (vaciamiento axilar [VA] de los niveles II/III, biopsia de ganglio centinela o ninguna cirugía axilar). Con un seguimiento a 10 años, la tasa de RL ipsilateral de los regímenes hipofraccionados fue similar a la del fraccionamiento estándar: 12,1% con 50 Gy vs. 14,8% con 39 Gy vs. 9,6% con 42,9 Gy. Llamativamente, hubo una diferencia significativa en la probabilidad de RL ipsilateral entre los regímenes de 39 Gy y 42,9 Gy (p < 0,027), pero no entre los otros regímenes analizados. En este estudio, la mortalidad no fue un desenlace evaluado11.

Los resultados a 10 años del estudio «canadiense», que incluyó 1.234 mujeres con tumores pT1-2pN0M0, que recibieron una cirugía conservadora y VA, y aleatorizadas a recibir 42,5 Gy en 16 fracciones vs. 50 Gy en 25 fracciones, mostraron que la tasa de RL fue similar en los 2 regímenes: 6,7% con 50 Gy vs. 6,2% con 42,5 Gy (no inferioridad: p < 0,001). En el análisis por subgrupos la igualdad se mantuvo, con excepción de las pacientes con tumores de alto grado, en donde el hipofraccionamiento fue inferior en cuanto a control local (HR 3,08; IC 95%: 1,22–7,76). La tasa de supervivencia global (SG) fue de 84,4 vs. 84,6% para los grupos control y comparación, respectivamente (p = 0,79). Dado que en este estudio todas las pacientes tenían tumores < 5 cm y ganglios negativos, no se planeó el boost en el lecho tumoral ni la irradiación ganglionar12.

Haviland, et al.13 publicaron en un mismo documento los resultados del seguimiento a 10 años de los estudios START-A y B14–16, que compararon el régimen estándar con los regímenes hipofraccionados de 41,6 Gy y 39 Gy en 13 fracciones (START-A), y 40 Gy en 15 fracciones (START-B). En total, ambos estudios incluyeron 4.451 mujeres con tumores pT1-3pN0-1 M0, que recibieron en su mayoría cirugías conservadoras (A: 85% y B: 82%). Solo un pequeño porcentaje de las pacientes recibió irradiación de la fosa supraclavicular o de la cadena axilar ipsilateral (A: 14% y B: 7%), y boost secuencial del lecho tumoral (A: 61% y B: 43%). En el START-A, las recaídas locorregionales y a distancia, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la SG no difirieron entre los 3 regímenes. En el START-B, aunque la proporción de las pacientes con recaídas locorregionales fue similar en los 2 esquemas de tratamiento, el régimen de 40 Gy ofreció una ventaja inesperada en SLE a expensas de una menor tasa de recurrencia a distancia: 16,0% para el régimen estándar vs. 12,3% para el hipofraccionado (p = 0,014), lo que se tradujo en un beneficio significativo en SG (p = 0,042)13.

Recientemente, se publicaron los resultados del seguimiento a largo plazo del DBCG HYPO, un estudio que incluyó pacientes > 40 años con cáncer de mama temprano (pT1-2pN0-micM0) o con CDIS. Aquí se aleatorizaron 1.854 pacientes a recibir un régimen estándar de 50 Gy en 25 fracciones vs. 40 Gy en 15 fracciones, después de una cirugía conservadora. El 23,1% recibió un boost secuencial del lecho tumoral, pero ninguna un campo adicional de irradiación ganglionar. A 9 años, el régimen hipofraccionado demostró ser no inferior al fraccionamiento estándar en recurrencia locorregional y SG, con tasas cercanas al 3% (carcinoma invasivo: p = 0,41; CDIS: p = 0,53) y 93% (general: p = 0,93), respectivamente, para ambos grupos de tratamiento. Igualmente, el efecto sobre la piel de los 2 esquemas fue similar (telangiectasias, despigmentación, apariencia de la herida, edema, induración, etc.), así como la aparición de enfermedad cardíaca o pulmonar, que fue muy rara y no se vio influenciada por el tipo de fraccionamiento administrado17.

Existe un sexto estudio, de Wang et al.18 que es ligeramente diferente a los 5 anteriores porque incluyó un 3,3% de las pacientes con estadios clínicos avanzados (pj. pN2 o pN3), algunas de las cuales recibieron también irradiación ganglionar supra/infraclavicular (3,6%) y axilar (0,3%). En contraste con los 5 estudios previamente mencionados, todas las participantes recibieron un boost secuencial del lecho tumoral. Este ECC aleatorizó 734 pacientes con tumores pT1-2pN0-3 M0 y antecedente de cirugía conservadora, a recibir un régimen estándar de 50 Gy en 25 fracciones, o un esquema hipofraccionado de 43,5 Gy en 15 fracciones. Con una mediana de seguimiento mayor a 70 meses, el régimen hipofraccionado demostró ser no inferior al fraccionamiento estándar en recurrencia locorregional (p = 0,75), SLE (p = 0,42) y SG (p = 0,68). Tampoco hubo diferencias entre los grupos en cuanto a resultados cosméticos pos RT (p = 0,55), o toxicidad aguda o tardía, aunque hubo menos toxicidad aguda en la piel grado 2–3 con el esquema acortado (p = 0,01).

Estos 6 ECC muestran la seguridad oncológica de los regímenes hipofraccionados en comparación con el fraccionamiento estándar (tabla 2), y aunque no se detallan en este artículo, los resultados cosméticos tras el seguimiento a largo plazo son similares, pero con menor toxicidad en la piel para los regímenes acortados19–21. La preocupación sobre la posible toxicidad tardía (cardíaca, pulmonar, ósea, etc.) asociada al hipofraccionamiento se ha venido diluyendo con los últimos reportes que confirman su seguridad21–23. Sin embargo, dado que en estos estudios la mayoría de las pacientes tenían más de 50 años, tumores tempranos y manejo con cirugía conservadora, existe controversia en cuanto a si sus resultados son aplicables a las pacientes con tumores localmente avanzados o en quienes se realiza mastectomía. De hecho, en la guía de 2011 de la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO, por sus siglas en inglés) solo se soportaba el hipofraccionamiento para las pacientes con tumores T1-2N0M0 y > 50 años, aunque no se hacía referencia al tipo de cirugía de la mama24.

En la reunión de ASTRO de 2017, se presentaron los resultados preliminares del estudio de Sun et al.25, que incluyó un grupo distinto de mujeres con tumores localmente avanzados (pT3-4pN2-ypN + M0) y un mayor riesgo de recurrencia. Este ECC, actualizado en 2019, incluyó 820 participantes y las aleatorizó a recibir un régimen de 43,5 Gy en 15 fracciones vs. 50 Gy en 25 fracciones. Todas las pacientes recibieron una mastectomía y VA, lo que es sustancialmente diferente a lo realizado en los 6 estudios previamente mencionados. La RT se administró a la pared costal, la fosa supraclavicular y el nivel III axilar. Ninguna paciente recibió RT de los niveles I y II de la axila o de la cadena mamaria interna. A 5 años, no hubo diferencias entre los grupos en recurrencia locorregional (estándar 8,1% vs. hipofraccionado 8,3%; no inferioridad: p < 0,0001), SG (estándar 86% vs. hipofraccionado 84%; p = 0,52) o toxicidad aguda o tardía. Llamativamente, menos pacientes en el esquema acortado tuvieron toxicidad aguda cutánea grado 3 (p < 0,0001)26 (tabla 3).

Aún faltan datos concluyentes que procedan de ECC consistentes y con seguimiento a largo plazo, que evalúen específicamente el hipofraccionamiento en las pacientes que reciben un campo adicional de irradiación ganglionar, particularmente en la cadena mamaria interna. Por el momento, la evidencia no parece mostrar un empeoramiento de los resultados oncológicos o de la toxicidad aguda o tardía (cutánea, pulmonar, cardíaca, neurológica, de los tejidos de la pared del tórax o de las extremidades superiores, etc.). Los datos de los estudios que hay en curso, y que evalúan técnicas de RT más modernas, están llamados a dilucidar este asunto27.

Conviene resaltar que aunque los estudios anteriormente citados excluyeron a las pacientes con reconstrucción mamaria inmediata, no se ha logrado demostrar que el hipofraccionamiento empeore los desenlaces oncológicos o estéticos de este grupo de pacientes. De hecho, los esquemas acortados disminuyen los efectos de la RT en los tejidos sanos, limitando así la fibrosis y mejorando los resultados cosméticos28. Se esperan los reportes de 2 ECC que están analizando específicamente el papel del hipofraccionamiento en este escenario, el Alliance 221.505 y el del Dana-Faber Cancer Institute (NCT03422003)29,30.

Desde 2011 se conocen los resultados preliminares del FAST, un estudio piloto que fue diseñado para evaluar si 2 esquemas hipofraccionados extremos de 28,5 Gy o 30 Gy (una fracción/semana, durante 5 semanas) eran equivalentes al fraccionamiento estándar en cuanto a eventos adversos tardíos en los tejidos de la mama: el edema, la induración, la contracción tisular, las telangiectasias, etc. Aunque este estudio no tuvo el poder estadístico para calcular diferencias en otros desenlaces como control local o supervivencia, a 9,9 años los 3 esquemas fueron numéricamente similares en recurrencia tumoral ipsilateral: 50 Gy: 3, 30 Gy: 4, 28,5 Gy: 4 (n = 11); y mortalidad: 50 Gy: 30, 30 Gy: 33, 28,5 Gy: 33 (n = 96)31,32.

Al inicio de la pandemia por el nuevo coronavirus, cuando más esperados eran sus resultados, se publicó el informe del FAST-Foward, el primer ECC que estableció la seguridad del hipofraccionamiento extremo para las pacientes con tumores pT1-3pN0-1 M0 que recibieron una cirugía conservadora o mastectomía, y biopsia de ganglio centinela o VA. El FAST-Foward comparó 2 esquemas de hipofraccionamiento extremo (27 Gy o 26 Gy en 5 fracciones durante una semana) con el hipofraccionamiento tradicional (40 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas). Aunque cerca del 75% de las participantes recibió un boost en el lecho tumoral, ninguna recibió RT ganglionar. En total, se aleatorizaron 4.096 pacientes. Con un seguimiento mayor a 70 meses, los hipofraccionamientos extremos demostraron ser no inferiores al hipofraccionamiento tradicional en control local. No obstante, el régimen de 27 Gy mostró un incremento en el edema, la distorsión, la induración, la contractura de la piel y de los tejidos de la mama/pared del tórax, en comparación con el de 40 Gy. Aún se encuentran pendientes los resultados de supervivencia. Es importante tener en cuenta que si bien este estudio incluyó a pacientes con tamaños tumorales > 5 cm y axila N1, solo el 1,8 y 18,5% de todas las pacientes tenían tumores T3 y metástasis axilares, respectivamente. Adicionalmente, aunque se permitió la inclusión de las pacientes que recibieron una reconstrucción mamaria inmediata, menos del 1% de las participantes recibieron esta intervención33 (tabla 4).

Hay en curso un subestudio de FAST-Foward que está evaluando los mismos esquemas de hipofraccionamiento extremo en las pacientes que requieren RT axilar o de la fosa supraclavicular34. Es necesario esperar sus resultados antes de poder extrapolar los hallazgos del FAST-Foward a este grupo específico de pacientes.

En un esfuerzo mancomunado por formular oportunamente sugerencias sobre el uso de la RT hipofraccionada (tradicional y extrema) en el cáncer de mama, diferentes sociedades científicas y expertos internacionales publicaron las siguientes recomendaciones9,10:

• a)

  Suministrar hipofraccionamiento extremo (5 fracciones) a aquellas pacientes con ganglios negativos, pero que requieran RT (sin boost). Las opciones incluyen 28-30 Gy en 5 fracciones, una vez por semana durante 5 semanas, o 26 Gy en 5 fracciones diarias durante una semana.

• b)

  Se debe considerar la RT hipofraccionada en todas las pacientes que requieran irradiación de toda la mama, la pared del tórax o los ganglios linfáticos (40 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas). Sin embargo, frente a la irradiación de las cadenas ganglionares, es importante recordar que aunque la evidencia actualmente disponible parece mostrar su equivalencia con la RT estándar, aún falta confirmar estos hallazgos con grandes ECC27.