Objetivos: Las mutaciones patogénicas del gen leucine-rich repeat kinase-2 (LRRK2) son la causa más frecuente de enfermedad de Parkinson (EP) familiar, pero su penetrancia es incompleta y se desconocen los factores que determinan su expresión. Recientemente se ha sugerido una implicación del sistema glinfático y de la acuaporina-4 (AQP-4), en el desarrollo de la EP. El presente trabajo tiene el objetivo de explorar el rol de polimorfismos del gen AQP-4 como modificador de la penetrancia de la EP asociada a LRRK2.

Material y métodos: Se analizaron datos basales de 301 portadores de variantes patogénicas en LRRK2 de la cohorte Parkinson’s Progression Markers Initiative. Se exploró la asociación entre la frecuencia de 5 single nucleotide polymorphisms de AQP4 (rs9951307, rs3763043, rs3875089, rs491148, rs335929) y la presencia de la enfermedad mediante regresiones logísticas, ajustando por edad y sexo, o pruebas exactas para frecuencias < 5.

Resultados: 127 (42,2%) portadores de variantes patogénicas LRRK2 eran asintomáticos y 174 (57,8%) tenían EP. No había diferencias entre los grupos en edad (63,5 [9,5] vs. 62,2 [7,5], p = 0,21) ni en número de mujeres (52,0% vs. 55,7%, p = 0,52). Ser portador de 2 alelos minoritarios de rs9951307-GG, comparado con portar 0 ó 1, mostró un efecto protector para EP (OR = 0,268, IC95% [0,106-0,676]; p = 0,005). Se observó el patrón opuesto para rs335929 en una submuestra (n = 118): los portadores de 2 alelos minoritarios (CC) mostraron mayor riesgo de EP (exacta de Fisher p = 0,042).

Conclusión: Los polimorfismos de la AQP4, que modulan la eficacia del sistema glinfático, pueden asociarse al riesgo de manifestar EP en portadores de LRRK2.