Introducción
La rápida aparición de nuevas vacunas supone un importante reto, ya que su incorporación a las pautas de vacunación sólo puede realizarse a costa de incrementar el número de inyecciones en una sola sesión (tabla 1). Para padres y proveedores esta situación roza los límites de lo aceptable1. Una estrategia frecuente para manejar la ansiedad derivada de administrar hasta tres inyectables en una sola visita (p. ej., DTPaHib, HB y meningococo C conjugado) consiste en aumentar el número de visitas, pero esta práctica implica generar oportunidades perdidas para vacunar y aumentar el riesgo de calendarios incompletos, además de molestias, costes e incertidumbre sobre la efectividad de estas pautas2,3.
La combinación de varios antígenos es la solución más razonable a este problema, y esta solución no supone una novedad. Las vacunas combinadas se han usado durante décadas y han conformado el núcleo más estable de las pautas de vacunación (tabla 2). Con todo, en los últimos 10 años se ha generado un abundante debate y una actividad investigadora4-7 cuyo objetivo ha sido identificar las ventajas y resolver los problemas de la combinación de un número progresivamente mayor de vacunas o antígenos en un solo inyectable (tablas 3 y 4), ya que con la tecnología disponible debemos utilizar inevitablemente la vía parenteral para su administración.
Complejidad técnica: interferencia química, biológica e inmunológica
Las vacunas combinadas son las que contienen, en un mismo producto, antígenos que previenen distintas enfermedades o que protegen contra diferentes serogrupos, serotipos o cepas de un mismo agente infeccioso; la combinación puede obtenerse durante la fabricación o mediante la mezcla extemporánea de los antígenos inmediatamente antes de su administración8,9.
El desarrollo de estas combinaciones es un proceso que requiere inversión, tiempo y capacidad técnica e investigadora. Los principales problemas residen en la incompatibilidad química y la interferencia biológica o inmunológica9,10. Por ejemplo, la incompatibilidad química entre el tiomersal y la VPI dificultó la introducción de vacunas combinadas de DTP o DTPa con VPI en el mercado de los EE.UU.; la progresiva desaparición del tiomersal de la formulación de las vacunas contribuyó de modo casual a la solución de este problema11. De forma similar, muchos conservantes inactivan los virus atenuados impidiendo la combinación de vacunas vivas e inactivadas. Otro problema observado ha sido la supresión de la respuesta frente al antígeno de interés cuando la proteína portadora es administrada en cantidades excesivas (carrier supression). Este efecto fue observado al administrar la vacuna frente a Hib conjugada con toxoide tetánico junto con vacuna DTP o DTPa y vacuna neumocócica conjugada con toxoide tetánico12. No se ha observado, sin embargo, con la vacuna neumocócica conjugada con toxoide diftérico modificado, disponible hoy en nuestro país. Estos problemas de interferencia han afectado de forma importante a las combinaciones de SRP-varicela13 y DTPaHib14, creando dificultades para su licencia15.
Un caso paradigmático ha sido el del menor nivel en los títulos de anticuerpos frente al componente Hib cuando el PRP conjugado se combina con otros antígenos, y muy especialmente con el componente pertussis acelular en la combinación DTPa16,17.
Con todo, se han descrito presentaciones con menor interferencia18,19 y, en general, aunque los títulos de anticuerpos anti-PRP obtenidos son de menor magnitud que cuando se administra la vacuna Hib conjugada por separado, la calidad de los anticuerpos producidos es elevada (avidez y capacidad de opsonización), se obtiene un importante estímulo y respuesta de memoria inmunológica17,20,21 y, a pesar de que no disponemos de datos suficientes sobre el efecto de las vacunas combinadas sobre la inmunidad en las mucosas, o el estado de portador, lo cierto es que la evolución de la enfermedad por H. influenzae tipo b, en los países que desde hace años utilizan vacunas combinadas basadas en DTPaHib, ha sido favorable y no se ha demostrado la trascendencia clínica de esta menor respuesta en los títulos de anticuerpos22.
Seguridad
No menos importante es la preocupación por la seguridad, tanto por la ocurrencia de reacciones adversas leves o moderadas23-25, fáciles de observar y cuantificar, como por aquellas más graves, derivadas de la interacción de la vacuna con el huésped o por interferencia inmunológica, cuyas consecuencias sólo será posible determinar a posteriori26.
Como norma general, la incidencia de efectos adversos refleja la que se produce con los componentes del producto, sin superar el perfil de complicaciones observado tras la administración separada de los componentes27. En ocasiones, la tasa de efectos locales ha sido menor con el producto combinado. Esto ha sucedido cuando se ha aumentado el volumen de líquido utilizado para diluir el producto combinado, pasando de los 0,5 ml habituales a 1 ml28.
La administración de una vacuna con seis o más antígenos distintos hará difícil que efectos adversos graves, raros pero posibles, puedan ser asociados a alguno de los componentes de la vacuna. Un escenario plausible será el de aquellos padres que, tras una reacción moderada o grave a una vacuna combinada, rechazarán la administración posterior de cualquiera de los antígenos porque será imposible descartar con certeza cuál fuera la causa de la reacción.
En otro orden de cosas, se ha sugerido que la administración combinada de antígenos vivos atenuados (SRP) estaría asociada a una mayor probabilidad de autismo y enfermedades inflamatorias crónicas intestinales, aconsejando, como solución, la vuelta a su administración por separado29. Sin embargo, varios estudios epidemiológicos han refutado estos supuestos, apoyando la seguridad y conveniencia de la administración de la combinación SRP30-32.
Carga antigénica
Relacionado con todo lo anterior es posible argumentar que la carga antigénica a la que se ven sometidos los lactantes en el caso de las vacunas combinadas es excesiva33. Frente a esta percepción, cabe contraponer el hecho de que los cambios en las pautas de vacunación han supuesto, de hecho, que la carga antigénica de los calendarios actuales34 sea menor. Por ejemplo, mientras la administración de la vacuna de la viruela supone la exposición a aproximadamente 200 antígenos y la vacuna de tos ferina de células enteras contiene alrededor de 3.000, el calendario que se maneja hoy en España de forma oficial expone a los lactantes a menos de 60 sustancias antigénicas (tabla 5).
Mantenimiento de almacén
Una de las ventajas que en teoría aporta la combinación de varios antígenos en un solo inyectable es la de simplificar los inventarios, pero es posible que no sea así. Por ejemplo, la disponibilidad de una vacuna combinada que contuviera HB-Hib no eliminaría la necesidad de mantener en existencia las dosis necesarias de cada uno de los componentes con objeto de inmunizar a aquellos niños, adolescentes o adultos que las precisen.
La combinación de la vacuna frente a la hepatitis B y A en una sola presentación ofrece indudables ventajas cuando se trata de inmunizar a adolescentes o a viajeros susceptibles a ambas enfermedades, pero no se adapta para su uso rutinario en menores de 2 años por la discordancia entre las pautas para cada antígeno. Éste es un ejemplo claro en el que esta vacuna supone una más en una nevera en la que ya habría dos formulaciones de VHB y otras dos de vacuna frente a la hepatitis A, con la complicación añadida de la diversidad de nomenclatura, formulaciones, posologías e indicaciones en función de la edad.
La combinación hexavalente DTPa-HB-Hib-VPI puede ser usada únicamente en la primovacunación de lactantes y requiere contar con la presentación adicional de la vacuna pentavalente DTPa-Hib-VPI administrada a los 18 meses. Cuando el calendario vacunal infantil incluye la administración de la VHB al recién nacido, la vacuna hexavalente no sólo no simplifica el inventario sino que lo complica, ya que o se administran antígenos extra innecesarios o se utilizan las dos presentaciones durante el primer año de vida. Precisaremos mantener existencias de vacuna de polio inactivada, Hib o VHB para aquellos casos en los que la vacuna combinada no hubiese sido de elección, caso de niños con contraindicaciones al componente pertussis, o de niños mayores de 5 años, adolescentes y adultos susceptibles o en situaciones especiales. Este escenario implica, aunque no es obligatoria, la sustitución de la VPO por la VPI en la inmunización infantil. No sería descabellado imaginar una situación en la que precisáramos mantener existencias de hasta cinco presentaciones distintas de polio (polio oral, VPI sola; DTPa-VPI; DTPa-Hib-VPI y DTPa-Hib-VPI-HB)35,36 .
Es muy posible que las vacunas combinadas no eliminen de los inventarios las vacunas existentes, sino que se sumen a ellas haciendo más compleja y sofisticada su gestión y aumentando la complejidad de las pautas de vacunación.
Correspondencia: Joan Puig-Barberà. Avda. Ferrandis Salvador, 50. 12100 Castellón. España. Correo electrónico: jpuigb@terra.es
