Introducción
Veinte años después de que Warren y Marshall describieran la infección por Helicobacter pylori y su relación con la gastritis crónica y la úlcera péptica1, se ha demostrado de manera inequívoca que el tratamiento de erradicación disminuye la recidiva de la úlcera2 y sus complicaciones3. Esto se asocia con una mejor calidad de vida y una disminución de los costes que es más evidente a largo plazo4,5.
El tratamiento de erradicación aceptado por las diferentes reuniones de consenso es el que combina un inhibidor de la bomba de protones (IBP) junto con amoxicilina y claritromicina administrados cada 12 h6,7. La duración del tratamiento es más controvertida, ya que mientras en Europa se recomiendan 7 días de tratamiento6,7, en Estados Unidos se recomiendan de 10 a 148.
El incremento en la duración del tratamiento triple (10 o 14 días) comporta un discreto incremento en la eficacia. Sin embargo, una reciente revisión señalaba que sólo el tratamiento de 14 días era significativamente superior al de 7 días9. Además, el discreto incremento de la eficacia no compensaba el marcado aumento de costes que suponía alargar el tratamiento, por lo que 7 días parecía la duración más coste-efectiva10.
Sin embargo, los datos previos podrían no ser aplicables al escenario actual. La eficacia del tratamiento triple durante 7 días parece estar disminuyendo en buena parte debido a la resistencia de H. pylori a la claritromicina11,12, lo que obligaría a replantear la duración idónea del tratamiento de erradicación.
Recientemente se han publicado diferentes estudios que introducen nuevos elementos en este debate13,14. Uno de ellos, realizado en nuestro medio, confirma los estudios previos que indicaban que la eficacia del tratamiento de erradicación no es igual en pacientes con úlcera péptica que con dispepsia funcional, es decir, con síntomas dispépticos y fibrogastroscopia normal. Así, el tratamiento de erradicación con un IBP, claritromicina y amoxicilina durante 7 días puede ser considerado suficientemente eficaz en pacientes con úlcera péptica (un 86% de curaciones), pero no en los que tienen dispepsia funcional (73%). Por el contrario, con 10 días de tratamiento se obtienen tasas de curación superiores al 80%, independientemente de la enfermedad de base del paciente13.
Además, la II Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por H. pylori, realizada recientemente en Sevilla, recomienda la estrategia «test and treat», consistente en la detección de H. pylori por un método no invasivo y tratamiento de erradicación si éste es positivo, como primera aproximación en los pacientes con dispepsia no investigada siempre y cuando no presenten síntomas de alarma y tengan una edad < 50 años6. Esta situación comportaría realizar el diagnóstico de la infección por H. pylori y el tratamiento de erradicación sin efectuar una endoscopia previa para diferenciar entre úlcera péptica y dispepsia funcional.
Por ello, la duración del tratamiento erradicador tiene especial importancia si se emplea dicha estrategia. Por tanto, deberemos tener en cuenta la diferente eficacia del tratamiento erradicador en pacientes con úlcera péptica o dispepsia funcional y que los pacientes con dispepsia no investigada presentan en su mayoría una dispepsia funcional, mientras que tan sólo una tercera parte presenta una enfermedad ulcerosa15,16.
En este contexto, el objetivo de este estudio es determinar, mediante una evaluación económica, la duración más coste-efectiva del tratamiento de erradicación de H. pylori en función de la enfermedad de base del paciente, poniendo especial énfasis en la duración del tratamiento si se aplica una estrategia «test and treat».
Métodos
Se diseñó un árbol de decisión para comparar la relación coste-efectividad de las 2 estrategias analizadas. Este método cuantitativo permite determinar la mejor estrategia en situaciones de incertidumbre y consiste en 4 pasos:
1. Crear un árbol de decisión en el que se identifiquen las diferentes alternativas clínicas analizadas.
2. Asignar las probabilidades de cada estrategia basadas en la evidencia científica publicada y los costes de cada estrategia de tratamiento.
3. Determinar la mejor estrategia en las condiciones basales.
4. El análisis de sensibilidad que consiste en valorar la estabilidad de las conclusiones al hacer variar las probabilidades asumidas y los costes dentro del rango de valores posibles.
Participantes
Pacientes a los que se les indica tratamiento de erradicación en el ámbito de atención primaria, bien por sintomatología dispéptica, investigada o no por endoscopia, o bien, por presentar enfermedad ulcerosa.
Horizonte temporal y emplazamiento
Atención primaria del Sistema Nacional de Salud con un horizonte temporal de 2 años.
Análisis de decisión
Mediante el análisis de decisión se evaluaron los costes adicionales (o el ahorro) de las diferentes duraciones del tratamiento erradicador de H. pylori. El árbol de decisión incluía las probabilidades de los eventos clínicos que pueden ocurrir durante y tras el tratamiento, incluidas las estrategias secundarias para evaluar y tratar los fracasos del tratamiento erradicador inicial (fig. 1).
FIGURA 1 Árbol de decisión. Hp: Helicobacter pylori ; + vo: positivo; vo: negativo; TT7: tratamiento triple 7 días; TT10: tratamiento triple 10 días; IBP: inhibidor de la bomba de protones; OBTM: tratamiento de rescate con omeprazol, bismuto, tetraciclina y metronidazol; 4s: cuatro semanas; H2B: antagonistas receptor 2 histamina; endosc: endoscopia digestiva alta; hist: histología.
Se realizó la comparación entre 2 estrategias de tratamiento de erradicación con triple terapia (rabeprazol 20 mg cada 12 h, claritromicina 500 mg/12 h y amoxicilina 1 g/12 h) durante 7 días (estrategia 1) y la misma pauta de tratamiento durante 10 días (estrategia 2). En ambas estrategias, una vez finalizado el tratamiento se comprobó la erradicación mediante la realización de una prueba no invasiva (test del aliento con urea marcada con C13 TAU C13) en los pacientes con dispepsia o úlcera duodenal. La comprobación de la erradicación se realizó mediante una endoscopia digestiva en los pacientes con úlcera gástrica. A los pacientes en los que el tratamiento de erradicación fracasó se les indicó un segundo tratamiento de erradicación con terapia cuádruple con omeprazol 20 mg/12 h, metronidazol 500 mg/8 h, tetraciclina 500 mg/6 h y subcitrato de bismuto 120 mg/6 h. Tras 2 fracasos del tratamiento erradicador se asumió que el paciente recibiría tratamiento de mantenimiento con IBP. Los pacientes que volvían a presentar clínica dispéptica después de un resultado negativo del TAU C13 tras el tratamiento erradicador (bien por recidiva ulcerosa, por recidiva de su dispepsia funcional o bien por reflujo gastroesofágico) realizaron un tratamiento de 4 semanas con un IBP. En el caso de persistir la sintomatología, se realizó un tratamiento con antagonistas H2 en espera de realizar una nueva endoscopia digestiva.
Probabilidades y costes
Tanto los valores basales de las asunciones como el rango de variación de éstas se obtuvieron de la literatura médica. Se han priorizado los datos de estudios realizados en nuestro medio para poder dar mayor validez y aplicabilidad a los resultados obtenidos. Los rangos de variación de las asunciones corresponden a los diferentes valores sobre una misma asunción que están publicados en la literatura médica. En la tabla 1 pueden observarse con detalle los valores basales y los rangos de las asunciones utilizadas en este estudio17-24.
La eficacia del tratamiento erradicador durante 7 y 10 días se analizó separadamente en pacientes con dispepsia ulcerosa o con dispepsia funcional teniendo en cuenta los resultados tanto por intención de tratar como por protocolo. Los resultados de la eficacia de la terapia triple durante 7 y 10 días en pacientes con dispepsia ulcerosa o dispepsia funcional se han extraído de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego realizado recientemente en nuestro medio13. Los porcentajes de erradicación durante 7 y 10 fueron, respectivamente, el 86 y el 89% para la úlcera péptica y el 73 y el 91% para la dispepsia funcional. El IBP que se ha utilizado de referencia para calcular el precio basal de la pauta triple, tanto de 7 como de 10 días, ha sido rabeprazol, al ser el utilizado en dicho estudio13.
Dado que las reuniones de consenso recientes recomiendan la realización de una estrategia «test and treat» en pacientes con dispepsia de reciente aparición (dispepsia no investigada), se ha evaluado la duración ideal del tratamiento en pacientes con esta entidad. De acuerdo con los datos de la literatura médica, los pacientes con dispepsia no investigada e infección por H. pylori presentan una úlcera en el 30% de los casos, mientras que el 70% restante tendrá una dispepsia funcional16.
Por otra parte, los costes de los recursos se han extraído tanto de los costes estipulados en el Diari Oficial de la Generalitat de Catalunya25 como de un trabajo reciente realizado por Lanas et al26 en nuestro país sobre el impacto económico de los efectos secundarios gastrointestinales asociados con antiinflamatorios no esteroideos. Los costes de los fármacos son los que marca el Vademécum Internacional del año 2005, y como rango se han utilizado los valores máximos y mínimos recogidos en él. Los valores completos de los costes de los recursos que tienen influencia en cada una de las estrategias, así como los rangos utilizados en el análisis de sensibilidad, se muestran en la tabla 225,26.
Los costes indirectos no se incluyeron debido a que no se dispone de información primaria ni secundaria para poder incluirlos. Los costes indirectos aumentan paralelamente con el aumento del número de visitas o procedimientos que se realizan, de modo que el efecto de los costes indirectos en los cálculos sería similar al de aumentar el coste de las visitas médicas en el análisis de sensibilidad.
Análisis
El coste total se calculó mediante el árbol de decisión, con la asignación de unas probabilidades a las asunciones y teniendo presente el valor de los costes en cada estrategia; se utilizó una hoja de cálculo (Microsoft Excel XP). Los cálculos se realizaron sobre una muestra hipotética de 100 pacientes en cada grupo.
Los resultados se analizaron en función de la variable «coste incremental por paciente curado», expresada como el incremento de los costes entre 7 y 10 días de tratamiento erradicador dividido por el incremento de la eficacia entre ambas duraciones del tratamiento de erradicación de la infección por H. pylori. El intervalo de confianza (IC) del 95% de esta variable se estimó mediante la utilización de técnicas de remuestreo (bootstrap) y la realización de 1.000 repeticiones.
El análisis de sensibilidad se realizó mediante la variación del valor de todas y cada una de las asunciones y de todos los costes de los recursos que influyen en el árbol de decisión, dentro del rango de valores obtenido en la literatura médica (análisis univariable). Las variables que demostraron mayor influencia en los resultados, es decir, las que tenían mayor potencia para variar el incremento de costes, se incluyeron en un análisis bivariable.
Resultados
En los pacientes con úlcera péptica, el coste por paciente con 7 días de tratamiento es de 287,8 € y con 10 días es de 302,5 €; la curación es del 99,4 y el 99,5%, respectivamente. El coste incremental por paciente curado al pasar de 7 a 10 días de tratamiento es de 147 € (IC del 95%, 121,3-162,7).
En los pacientes con dispepsia funcional, el coste por paciente con 7 días de tratamiento es de 305,3 €, mientras que el coste de 10 días de tratamiento es de 282,9 € y la curación es del 99 y el 99,57%, respectivamente. El coste incremental por paciente curado al pasar de 7 a 10 días de tratamiento es de 39,8 € (IC del 95%, 28,5 a 60,7).
Finalmente, en el grupo de dispepsia no investigada (el 70% de dispepsia funcional y el 30% de úlcera péptica16), los costes por paciente con terapia triple durante 7 días son de 295,9 €, mientras que con 10 días de tratamiento son 284,4 € y la curación es del 99,13 y el 99,55%, por lo que el coste incremental por paciente curado al aumentar la duración del tratamiento de 7 a 10 días es de 27,3 € (IC del 95%, 14,92 a 52,72).
El análisis de sensibilidad univariable demostró que ninguna de las variables utilizadas en el estudio modificó los resultados de éste al hacerlas variar dentro del rango de valores definido (tablas 1 y 2). Las variables que más influyeron en los resultados fueron la eficacia del tratamiento erradicador y el coste de éste. Así, siempre que la eficacia del tratamiento con un IBP, claritromicina y amoxicilina durante 10 días supere un 8,6% la eficacia del tratamiento con 7 días, 10 días de tratamiento es la estrategia más coste-efectiva, diferencia que se mantiene con independencia de la eficacia global del tratamiento erradicador.
El análisis de sensibilidad bivariable no modificó los resultados del estudio. Por ejemplo, en un hipotético escenario en el que el coste del tratamiento erradicador tomara los valores mínimos del rango definido (44,1 € para 7 días de tratamiento y 51,9 €para 10 días), el tratamiento de 10 días sería coste-efectivo si incrementara su eficacia en más de un 3,3% respecto a 7 días de tratamiento y no el 8,6% de la situación basal.
Discusión
La duración del tratamiento es uno de los puntos de controversia en lo que concierne al tratamiento de la infección por H. pylori y ha sido objeto de debate en todas las reuniones de consenso, tanto nacionales como internacionales, y en especial en la última reunión nacional celebrada en Sevilla en noviembre de 20046.
Un trabajo muy reciente realizado en nuestro medio confirma la evidencia científica recogida en estudios previos, que demuestra que la eficacia del tratamiento de erradicación no es igual en pacientes con úlcera péptica que en pacientes con dispepsia funcional (fibrogastroscopia normal). Así, el tratamiento de erradicación con un IBP, claritromicina y amoxicilina durante 7 días es suficientemente eficaz en pacientes con úlcera péptica (un 86% por protocolo), pero no en los que tienen dispepsia funcional (un 73% por protocolo). Por el contrario, con el tratamiento de 10 días se obtienen tasas de curación superiores al 80%, con independencia de la enfermedad de base del paciente13.
Cada vez resulta más evidente que la estrategia «test and treat» es el tratamiento de elección en pacientes con dispepsia no investigada. Esta estrategia consiste en realizar una prueba para H. pylori como primer estudio diagnóstico en pacientes con dispepsia y tratamiento erradicador si la prueba es positiva, obviando la realización de una endoscopia6. Ante la importante evidencia científica que apoya la eficacia de dicha estrategia, es previsible que su uso se generalice en los próximos años. Por ello, tiene especial importancia determinar de qué modo la diferente eficacia del tratamiento erradicador en pacientes con úlcera o dispepsia funcional afectará a la eficacia del tratamiento erradicador en pacientes con dispepsia no investigada. La mayoría de los pacientes con dispepsia no investigada presentará una dispepsia funcional, y tan sólo un pequeño porcentaje tendrá una enfermedad ulcerosa15,16. Las 3 aproximaciones a la dispepsia no investigada que han mostrado ser más eficaces son la realización de una endoscopia inicial, el tratamiento empírico antisecretor y la estrategia «test and treat». Esta última consiste en la realización de una prueba indirecta para la detección de H. pylori (serología o test del aliento) y un tratamiento si ésta es positiva, siempre y cuando el paciente no presente ningún signo de alarma y tenga una edad inferior al intervalo comprendido entre 45 y 55 años6,27. La estrategia «test and treat» parece ser la aproximación más coste-efectiva a la dispepsia no investigada por encima de la endoscopia inicial28 o el tratamiento antisecretor4,29.
La estrategia «test and treat» tiene mayor importancia en un medio como la atención primaria, donde hay una importante dificultad para el acceso a las pruebas diagnósticas y, en particular, a la endoscopia digestiva30,31.
Los resultados de este estudio ponen de manifiesto que 7 días es la duración más coste-efectiva si se trata de pacientes con enfermedad ulcerosa, mientras que el tratamiento de 10 días sería más coste-efectivo en los pacientes con dispepsia funcional o con dispepsia no investigada. Aunque la estabilidad de estos resultados es sólida y la única variable que podría hacerlos variar es la eficacia de la pauta erradicadora y el coste del tratamiento erradicador, hay algunos aspectos del estudio que vale la pena comentar.
En primer lugar, en este estudio hemos decidido utilizar rabeprazol como IBP en la pauta triple, al ser el IBP utilizado en el estudio que nos ha servido de referencia en la asunción de la eficacia de la erradicación13, a pesar de que no es el IBP más prescrito en atención primaria32. La evidencia científica demuestra que las pautas que contienen rabeprazol tienen una eficacia equivalente a las que utilizan otros IBP en el tratamiento de erradicación6,33. Por otra parte, aunque el coste del tratamiento erradicador incluido el rabeprazol como IBP es superior al coste derivado del mismo tratamiento si se incluye omeprazol, esta circunstancia no afecta a las conclusiones del estudio. Así, la disminuición del coste del tratamiento al cambiar rabeprazol por omeprazol es prácticamente la misma para los tratamientos de 7 o 10 días, de modo que, al mantenerse las diferencias de coste entre ambas pautas, los resultados del estudio no varían, tal como se muestra en el análisis de sensibilidad.
En segundo lugar, el cumplimiento del tratamiento y los efectos secundarios derivados de éste son 2 variables influidas por la duración del tratamiento. En este estudio no hemos tenido en cuenta los costes derivados de los efectos secundarios del tratamiento ya que, aunque algunos estudios implican mayores efectos secundarios cuanto mayor es la duración del tratamiento, las diferencias son mínimas y las complicaciones importantes derivadas del tratamiento erradicador son, en todos los casos, extremadamente raras y con una mínima influencia en los costes.
Y por último, teniendo presente que el marco del estudio es la atención primaria, hemos asumido que tras 2 fracasos del tratamiento erradicador realizaremos tratamiento de mantenimiento con un IBP y valoraremos la remisión del paciente a un centro especializado e intentaremos evitar el encarnizamiento terapéutico que supondrían las otras opciones de abordaje de este tipo de pacientes, como podrían ser realizar un tercer tratamiento basado en el antibiograma realizado tras una nueva endoscopia digestiva con cultivo, o un tercer tratamiento empírico.
En conclusión, en los pacientes dispépticos con endoscopia normal o en aquellos en los que se decida utilizar la estrategia «test and treat» como aproximación a su dispepsia y a los que se indique tratamiento erradicador, 10 días es la duración más coste-efectiva, mientras que en los pacientes en los que la endoscopia demuestra una enfermedad ulcerosa, 7 días sigue siendo la duración más coste-efectiva, ya que el leve incremento en la eficacia erradicadora de la pauta de 10 días no compensa el marcado incremento de costes que supone alargar el tratamiento a 10 días.
Lo conocido sobre el tema
* El tratamiento de erradicación de la infección por Helicobacter pylori es el que combina un inhibidor de la bomba de protones junto con amoxicilina y claritromicina administrados cada 12 h.
* La duración del tratamiento erradicador recomendada habitualmente es de 7 días.
* La eficacia del tratamiento triple durante 7 días parece estar disminuyendo en buena parte debido a la resistencia de Helicobacter pylori a la claritromicina.
Qué aporta este estudio
* La duración del tratamiento debe adecuarse en función de la enfermedad que vayamos a tratar (enfermedad ulcerosa o dispepsia funcional).
* Siete días es la duración más coste-efectiva para el tratamiento de pacientes con enfermedad ulcerosa.
* Diez días de tratamiento es la duración más coste-efectiva en caso de que tratemos a pacientes con dispepsia funcional o utilicemos la estrategia «test and treat» como aproximación inicial al tratamiento del paciente con dispepsia.
Esquema general del estudio
Estudio de coste-efectividad con un horizonte temporal de 2 años.
Correspondencia:
Dr. E. Gené.
Servei d'Urgències. Hospital de Sabadell. Institut Universitari Parc Taulí (UAB).
Parc Taulí, s/n. 08208 Sabadell. Barcelona. España.
Correo electrónico: 29833egt@comb.es
Manuscrito recibido el 29-11-2005.
Manuscrito aceptado para su publicación el 24-4-2006.
