Objetivo. Estudiar la efectividad y tolerancia de la combinación de omeprazol, amoxicilina y claritromicina durante una semana sobre la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con ulcus péptico y gastritis crónica sintomática.
Diseño. Estudio de intervención.
Emplazamiento. Centro de salud urbano.
Pacientes. Se estudiaron prospectivamente 121 pacientes, diagnosticados por fibrogastroscopia y con infección por H. pylori demostrada mediante test de la ureasa, test del aliento, serología o biopsia. Trece padecían de ulcus gástrico, 54 de ulcus duodenal y 54 de gastritis crónica. Dos pacientes abandonaron el tratamiento por efectos secundarios, incluyéndose, no obstante, en el estudio (análisis por intención de tratar).
Intervenciones. Se empleó la combinación de omeprazol (20 mg/12 h), amoxicilina (1 g/12 h) y claritromicina (500 mg/12 h) durante una semana, sin prescribir ninguna medicación posteriormente. Se evaluó sistemáticamente el cumplimiento terapéutico (recuento de comprimidos y entrevista) y los efectos secundarios. Posteriormente (4-8 semanas), test del aliento con urea C-14 para verificar la erradicación.
Resultados. La edad media fue de 47 años (DE, 14,5), con un 54% de mujeres. La erradicación se constató en el 80,2% de los casos (IC del 95%, 73,1-87,3%). Los ES fueron en todos los casos leves o moderados, siendo los más frecuentes disgeusia (67%), náuseas (18%) y diarreas (17%).
Conclusiones. La triple terapia con omeprazol, amoxicilina y claritromicina durante una semana tiene una buena eficacia en la erradicación de H. pylori, notoria sencillez de aplicación y escasa incidencia de efectos secundarios relevantes.
Objective. To study the effectiveness and tolerance of the combination of omeprazole, clarithromycin and amoxycillin taken for a week on the eradication of Helicobacter pylori (HP) in patients with peptic ulcer and symptomatic chronic gastritis.
Design. Intervention study.
Setting. Urban health centre.
Patients. 121 patients, diagnosed by fibrogastroscopy and with an HP infection demonstrated by the urease test, breath test, serology or biopsy, were studied prospectively. 13 suffered from a gastric ulcer, 54 from duodenal ulcer and 54 from chronic gastritis. Two patients stopped treatment because of side-effects, but were included in the study (analysis by treatment intention).
Interventions. The combination of omeprazole (20 mg/12 hours), amoxycillin (1 gr/12 hours) and clarithromycin (500 mg/12 hours) was administered for a week. No medication was prescribed afterwards. Therapeutic compliance (count of tablets and interview) and side-effects were systematically evaluated. Four to eight weeks later patients took a breath test with Urea C14 to confirm eradication.
Results. Average age was 47 (SD 14.5); 54% were women. Eradication was confirmed in 80.2% of cases (CI 95%; 73.1-87.3). Side-effects were light or moderate in all cases: the most common were dysgeusia (67%), nausea (18%) and diarrhoea (17%).
Conclusions. The triple therapy of omeprazole, amoxycillin and clarithromycin for a week is efficacious in eradicating HP. It is extremely easy to apply, and there are few relevant side-effects.
Introducción
En el momento actual es incuestionable que todos los pacientes con ulcus péptico asociado a infección por Helicobacter pylori deben recibir tratamiento erradicador1,2. Asimismo, los pacientes con linfomas gástricos tipo MALT (gastric mucosa associated lymphoid tissue) también pueden beneficiarse de dicha alternativa terapéutica2. Aunque la infección se acompaña invariablemente de gastritis crónica antral, la erradicación de H. pylori en esta circunstancia no está claramente establecida. No obstante, cada vez son más los autores y consensos que recomiendan dicha alternativa, especialmente si existen anormalidades macroscópicas severas2 o se constata un patrón de gastritis crónica activa3.
No disponemos en la actualidad de una pauta erradicadora ideal, aunque parece bastante claro que las combinaciones terapéuticas deben caracterizarse4 por ser efectivas (con tasas de erradicación de al menos un 80%2, siendo óptimas alrededor de un 90%4), simples, tolerables y con una adecuada adhesión. Es por todo ello que la triple terapia «clásica» (bismuto, metronidazol y amoxicilina o tetraciclina) se ha visto desplazada recientemente, a pesar de su elevada tasa de erradicación5, por nuevas terapias que combinan un inhibidor de la bomba de protones con 2 antibióticos (generalmente claritromicina, asociada a un imidazol o amoxicilina), pautas que parece ser que proporcionan buenos resultados con tan sólo una semana de tratamiento6. No obstante, todavía es frecuente el uso de pautas erradicadoras de escasa efectividad, sobre todo entre los médicos de familia7. Este hecho es especialmente relevante, ya que la mayor parte de los tratamientos erradicadores deberían ser asumidos por la atención primaria6, debido a la alta prevalencia de las enfermedades asociadas a la infección por H. pylori.
El presente trabajo trata de valorar la efectividad y tolerancia de una combinación de omeprazol, claritromicina y amoxicilina durante una semana sobre la erradicación de H. pylori en el ámbito específico de la atención primaria.
Material y método
Se llevó a cabo un estudio de intervención, sin grupo de control, puesto que el objetivo del estudio fue comprobar, en el ámbito de la atención primaria, la efectividad y tolerancia del tratamiento estudiado. Fue realizado en un centro de salud urbano, ubicado en la ciudad de Barcelona, en el período comprendido entre el 1 de marzo de 1996 y el 30 de septiembre de 1997, incluyéndose de manera consecutiva a los pacientes diagnosticados de ulcus péptico y gastritis crónica antral sintomática que acudieron a la consulta, que cumplían todos los criterios de inclusión y no presentaban ninguno de los de exclusión.
Se consideraron criterios de inclusión los siguientes: a) tener una edad igual o superior a 18 años; b) diagnóstico endoscópico de ulcus gástrico (junto con criterios biópsicos de benignidad), gastritis crónica antral (confirmado mediante anatomía patológica) o ulcus duodenal (en este caso se incluyeron asimismo los pacientes con endoscopia reciente, inferior a un año); c) infección por H. pylori demostrada mediante test rápido de la ureasa, test del aliento con urea marcada con C-14, serología cuantitativa tipo IgG (sólo en pacientes con ulcus duodenal) o biopsia, dada la parecida sensibilidad y especificidad de los métodos diagnósticos utilizados8, y d) aceptación de recibir el tratamiento y los posteriores controles.
Los criterios de exclusión fueron: a) tratamiento con omeprazol, antibióticos o compuestos de bismuto en los 30 días previos a la realización de la prueba diagnóstica de la infección1; b) ingesta de antiinflamatorios no esteroides en el mismo período que el supuesto anterior y hasta la finalización del tratamiento erradicador; c) cirugía gástrica previa; d) gestación o lactancia; e) alergia a alguno de los fármacos utilizados en el tratamiento estudiado; f) existencia simultánea de ulcus duodenal y ulcus gástrico, y g) no presentar enfermedades graves asociadas (insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensadas, cirrosis hepática, insuficiencia renal, accidentes cerebrovasculares con secuelas importantes y neoplasias).
La recogida de los datos se llevó a cabo mediante un protocolo prospectivo estandarizado, en el que se hizo constar en visitas sucesivas los siguientes datos:
Edad, sexo y tiempo de evolución (en años) de las patologías estudiadas.
Tipo de patología asociada a la infección por H. pylori (ulcus duodenal, ulcus gástrico, gastritis crónica antral sin ulcus), método diagnóstico utilizado (test rápido de la ureasa, test del aliento, serología IGG o biopsia), diagnóstico biópsico en el caso de las gastritis crónicas (presencia de un infiltrado crónico constituido por linfocitos, monocitos y células plasmáticas, considerándose como gastritis crónica activa en función de la presencia de polinucleares) y existencia de antecedentes previos de ulcus péptico o gastritis crónica.
Pauta erradicadora utilizada
Se utilizó la combinación de omeprazol (cápsulas), 20 mg/12 h; claritromicina (comprimidos), 500 mg/12 h, y amoxicilina (comprimidos), 1 g/12 h durante 7 días, no prescribiéndose con posterioridad otros fármacos. La pauta posológica se entregó por escrito junto con el tratamiento, especificándose que los medicamentos debían administrarse simultáneamente en 2 tomas. No se advirtió acerca de los posibles efectos secundarios del tratamiento para evitar sesgos en la posterior valoración.
Cumplimentación del tratamiento
Mediante recuento de comprimidos y entrevista al paciente, cuantificándose el resultado en forma de porcentaje sobre el total de comprimidos prescritos. En caso de que hubiera discrepancias entre la entrevista y el recuento de comprimidos, se valoró solamente el último caso. Dado que la presentación de los envases de claritromicina y amoxicilina es superior al número de comprimidos precisos para completar la pauta de 7 días, se consideró como adecuada la adhesión al tratamiento si ésta estaba comprendida entre el 93-107% de todos los comprimidos prescritos, es decir, si los pacientes habían ingerido como máximo una toma por encima o por debajo de las previstas en la pauta de 7 días. Los pacientes con una ingesta inferior al 93% fueron incluidos en el estudio (análisis por intención de tratar), caso que no se consideró si tomaron más del 107% del total de los comprimidos prescritos, al considerarse que la pauta excedía los 7 días previstos.
Efectos secundarios del tratamiento
Se preguntó específicamente por la presencia de los siguientes efectos secundarios: a) dolor abdominal (sólo en el caso de que el paciente no tuviera epigastralgia al iniciar el tratamiento erradicador), náuseas, estomatitis, cefalea, disgeusia, reacciones alérgicas y candidiasis genital, valorados como leves si el paciente los presentó y no acudió durante el tratamiento al médico, moderados si precisó asistencia médica, y graves si pusieron en peligro la vida del paciente9; b) diarrea, definida como leve (menos de 5 deposiciones al día), moderada (5-10) y grave (más de 10); c) vómitos, catalogados como leves (1-2 al día), moderados (3-4) y graves (más de 4), y d) otros efectos secundarios (en este caso sólo se valoró si los pacientes los habían presentado). Asimismo se recogió si el paciente abandonó el tratamiento por los efectos secundarios antes de consumir por lo menos un 93% del total de los comprimidos prescritos.
Comprobación de la erradicación
Se llevó a cabo a las 4-8 semanas de finalizar el tratamiento erradicador, mediante test del aliento con urea marcada con C-14, con el objeto de respetar un margen mínimo de 4 semanas sin tratamiento con omeprazol, debido al efecto de aclaramiento que dicho fármaco puede producir sobre H. pylori, originando falsos negativos10 en los resultados del test del aliento. Los profesionales que evaluaron la erradicación desconocían el tratamiento administrado, interpretándose los resultados en función de los criterios de referencia del servicio de medicina nuclear.
Los datos fueron almacenados mediante el programa dBASE III+, realizándose la estadística descriptiva mediante el paquete estadístico SPSS, versión 6.1.2.
Resultados
Completaron totalmente el estudio un total de 121 pacientes. En 3 pacientes no se pudo comprobar la erradicación, en un caso por negativa (el paciente adujo que se encontraba asintomático) y en 2 casos por pérdida (en uno de ellos se constató un cambio de domicilio fuera de la ciudad). Estos 3 casos no fueron incluidos en el análisis, al no poderse valorar la variable de respuesta (erradicación).
Las características de los pacientes se describen en la tabla 1. La edad media fue de 47 años, con un 46,3% de varones. Presentaban antecedentes de ulcus péptico o gastritis crónica el 75,2% de los pacientes, con una duración media de la enfermedad de 6,4 años. Trece pacientes padecían de ulcus gástrico, 54 de ulcus duodenal y 54 de gastritis crónica antral. El diagnóstico de la infección se realizó mediante fibrogastroscopia más test rápido de la ureasa en un 63,6% de los casos, serología IgG en el 24,8, test del aliento con C-14 en el 9,1 y biopsia o cultivo en el 2,5. Las biopsias, en el caso de las gastritis crónicas, mostraron un patrón de gastritis crónica activa en el 79,6% de los pacientes (43 casos).
La adhesión al tratamiento fue del 100% en 102 pacientes (84,3%), del 101-107 en 9 pacientes (7,4%) y del 93-99% en 8 (6,6%). No completaron el 93% del tratamiento 2 pacientes (un caso tomó el 29% de los comprimidos y otro el 71%), incluyéndose asimismo en el estudio (análisis por intención de tratar). La causa del abandono fue en ambos casos los efectos secundarios (en un caso candidiasis vaginal y en el otro disgeusia). Los efectos secundarios se detallan en la tabla 2. Presentaron algún efecto secundario el 81,8% de los pacientes. Si se excluye la disgeusia, dicha proporción disminuye al 49,6%. Mayoritariamente fueron leves, destacando por su frecuencia la disgeusia, que se manifestó en el 67% de los pacientes. Ningún paciente presentó efectos secundarios graves.
En un total de 97 pacientes se comprobó la erradicación, cifra que supuso un porcentaje del 80,2% (IC del 95%, 73,1-87,3). Si el análisis se hubiera realizado por protocolo, dicha proporción habría sido del 80,7% (96 pacientes erradicados sobre un total de 119). La erradicación se constató en 8 de los 13 ulcus gástricos (61,5%), en 45 de los 54 ulcus duodenales (83,3%) y en 44 de las 54 gastritis crónicas (81,5%).
Discusión
Los prometedores resultados de la combinación de omeprazol (20 mg/12 h), amoxicilina (1 g/12 h) y claritromicina (500 mg/12 h) durante una semana, publicados11,12 durante el año 1995, junto con los inconvenientes13 de la triple terapia «clásica» (complejidad, efectos secundarios y resistencias al metronidazol), motivaron a nuestro grupo a ensayar dicha pauta en el ámbito de la atención primaria, bajo una doble óptica. Por un lado, valorar la efectividad en un grupo de pacientes más representativo de la población general que los pacientes de las consultas hospitalarias14 y por otro lado ensayar la mencionada combinación en nuestro medio, dado que en la fecha de inicio de nuestro estudio (marzo de 1996) no se habían publicado resultados de la efectividad de la pauta analizada en nuestro país. Con posterioridad, se han publicado varios estudios15-17 que han confirmado las buenas expectativas.
Aunque el diseño, debido a la ausencia de un grupo de control, no permite atribuir con certeza la erradicación de H. pylori al tratamiento estudiado, la escasa proporción de pacientes que erradican el germen de manera espontánea proporciona verosimilitud a dicha hipótesis. En la actualidad, la tendencia es comparar entre sí diversas pautas erradicadoras o estudiar el éxito de la terapia erradicadora sin grupo de control, como en nuestro caso, puesto que ha quedado sobradamente demostrado que los tratamientos antibióticos son capaces de erradicar al germen. Además, es difícilmente justificable privar de un beneficio terapéutico a los pacientes de un grupo de control, máxime cuando han quedado patentes en los últimos años las grandes ventajas de la erradicación. Otra limitación es su diseño abierto, aunque el responsable de la lectura de la prueba del aliento desconocía el tratamiento administrado y la variable de respuesta (erradicación) difícilmente puede inducir sesgos.
Los resultados del estudio, con una proporción de pacientes erradicados del 80,2%, han sido inferiores a los de otros trabajos con la misma pauta en nuestro medio15-17, que presentaron una proporción de sujetos erradicados alrededor del 90%. No obstante, los resultados se mantienen dentro de los márgenes recomendados en el consenso europeo de Maastricht2. La comparación con los principales estudios publicados hasta la fecha con la misma pauta (tabla 3) muestra también un porcentaje de sujetos erradicados inferior a la mayoría de los estudios11,12,15-18. Debe reseñarse que nuestro estudio es el que tiene, después del de Gisbert et al16, mayor número de efectivos, hecho que refuerza la validez de la proporción de sujetos erradicados observada en nuestro trabajo. Aunque en nuestro estudio no se han realizado estudios microbiológicos de la sensibilidad de los antibióticos utilizados, las diferencias podrían explicarse por presentar nuestra población una superior proporción de resistencias a los antibióticos utilizados. No obstante, la amoxicilina no suele presentar resistencias19 y el papel de las resistencias de la claritromicina sobre el éxito de la erradicación es controvertido20,21. Prolongar la terapia con omeprazol, amoxicilina y claritromicina más de una semana no aporta ventajas significativas22, aunque la proporción de pacientes erradicados es algo superior, a expensas de un peor cumplimiento terapéutico. Asimismo, otros autores coinciden en señalar que basta una semana de tratamiento16,17, incluso para garantizar la cicatrización ulcerosa, por lo que no sería preciso prolongar la terapia con omeprazol tras completar el tratamiento antibiótico.
Se ha observado una correcta adhesión al tratamiento, atribuible a la simplicidad terapéutica (sólo 2 tomas al día) y a la ausencia de efectos secundarios graves. La proporción de pacientes que presentaron efectos secundarios ha sido superior en nuestro estudio respecto a otros similares16,22. Atribuimos esta diferencia a la metodología utilizada para recoger dichos episodios, más exhaustiva que en otros casos.
Los resultados del estudio parecen indicar que la terapia con omeprazol, amoxicilina y claritromicina durante una semana tiene una buena eficacia en la erradicación de H. pylori. Los efectos secundarios relevantes han sido escasos. Este hecho, unido a la sencillez de aplicación, ha determinado una buena adhesión terapéutica. Posiblemente, tanto la pauta ensayada en nuestro trabajo como la combinación de omeprazol con claritromicina y metronidazol23 sean las alternativas terapéuticas más recomendables2,6, reservando la triple terapia «clásica» para el caso de que estos regímenes no consigan la erradicación.
Agradecimientos
A la Dra. I. Danés y al Dr. A. Vallano, del Servei de Farmacologia Clínica del Hospital General Vall d' Hebron (Barcelona), por su ayuda en la revisión del presente trabajo.
