Introducción
El mesotelioma peritoneal maligno es la neoplasia primaria más común de la serosa peritoneal. El primer caso descrito en la literatura fue recogido por Rokitanski, Golgi y Lanceraeaux con el término endotelioma primitivo1. El término mesotelioma se lo debemos a Maximov en 19272. Se trata de una afección sumamente rara, con una incidencia de 2,2 por millón de habitantes y año3. Hasta el año 2000, en España solamente hay publicados 30 casos4. Wagner et al5 establecieron en 1960 su relación con la exposición prolongada al asbesto.
La enfermedad generalmente queda limitada a la cavidad abdominal durante toda su evolución, presenta un alto grado de agresividad local y es rara su diseminación ganglionar y/o a distancia; la muerte se debe casi siempre a la progresión de la enfermedad en el abdomen.
La enfermedad tiene una expresión clínica inespecífica, y se llega al diagnóstico por el estudio histológico. Existe un amplio espectro de tipos histológicos de mesotelioma maligno, desde los bien diferenciados epiteliales a las variantes pobremente diferenciadas sarcomatosas.
Su pronóstico con el enfoque de tratamiento tradicional, con diferentes esquemas de quimioterapia sistémica, es nefasto, con medianas de supervivencia de 4 a 12 meses6. La quimioterapia sistémica no ha demostrado ser eficaz en esta patología. Ocasionalmente se han descrito casos de supervivencia a largo plazo en pacientes sometidos a tratamiento intensivo combinado con cirugía citorreductora, quimioetrapia intraperitoneal adyuvante postoperatoria y radioterapia de la totalidad de la cavidad abdominal7,8. La muerte del paciente se produce por progresión de la enfermedad confinada a la cavidad abdominopelviana por imposibilidad para mantener una adecuada función gastrointestinal, con inanición y oclusión intestinal terminal.
La aplicación de una nueva triple terapia combinada mediante cirugía citorreductora, junto con quimioterapia intraperitoneal perioperatoria, quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica (QIIH) seguida de quimioterapia intraperitoneal postoperatoria precoz (QIPP), está posibilitando buenos resultados, con largas supervivencias e incluso en ocasiones con intención curativa9.
En la revisión de la bibliografía nacional destaca que son pocos los casos comunicados, siempre en forma de notas clínicas o cartas al director, con aportaciones de 1 o 2 pacientes incluso en instituciones de reconocida trayectoria en el tiempo y de volumen clinicoasistencial10-14. Estos pacientes han sido tratados con enfoques tradicionales, con cirugías paliativas y diferentes esquemas de quimioterapia sistémica, con medianas de supervivencia menores de 12 meses. Sólo más recientemente se ha publicado un caso de tratamiento con cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal postoperatoria precoz15. Se presenta nuestra serie personal tratada con la nueva triple terapia combinada.
Material y método
Entre diciembre de 1998 y diciembre de 2005, se han realizado 78 citorreducciones en 50 pacientes en nuestro Programa de Carcinomatosis Peritoneal de la Policlínica San José de Vitoria, por diversa causa, de las que en 11 ocasiones en 7 pacientes un mesotelioma peritoneal maligno primario era la causa de la enfermedad abdominal difusa. Se estudia a este grupo de pacientes.
Todos los pacientes dispusieron antes del tratamiento de una historia médica completa, con examen físico, analítica general con marcadores, tomografía computarizada (TC) abdominopelviana y diagnóstico histológico de confirmación. Los criterios de inclusión fueron un aceptable estado general ECOG < 2, ausencia de comorbilidades importantes (afecciones cardíaca, pulmonar o renal), confirmación histológica diagnóstica previa al tratamiento y ausencia de enfermedad extraabdominal y de radioterapia o quimioterapia los 30 días anteriores a la citorreducción.
En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado al tratamiento de nuestro protocolo con la triple terapia combinada.
Protocolo de tratamiento aplicado
Cirugía citorreductora y técnica de quimioterpia intraperitoneal perioperatoria. En todos los pacientes se practicó una laparotomía exploradora, con toma de muestra inicial para detección de marcadores y citología del líquido peritoneal, seguida de una adhesiólisis completa y estadificación intraoperatoria de la enfermedad, con definición del grado de enfermedad y determinación del índice de carcinomatosis peritoneal (IPC) encontrada16.
Todos los pacientes presentaban una enfermedad extensamente diseminada por la cavidad abdominal, con afección del peritoneo parietal y visceral. El objetivo de la cirugía citorreductora fue conseguir una resección completa de toda la enfermedad macroscópicamente visible, para lo que se realizó una cirugía oncológica radical mediante la práctica de las peritonectomías17 que se precisaron según el caso, siempre limitadas a las zonas afectadas por la enfermedad.
Finalizada la extirpación del tumor macroscópico y antes de proceder a cualquier reconstrucción del tránsito intestinal, se procedió a la colocación de un circuito de quimioterapia intraperitoneal mediante un catéter de Tenckoff como vía de inyección y 3 drenajes de Jackson Pratt como vías de extracción; con la ayuda de un sistema de circulación extracorpórea y un intercambiador de calor, se aplicó la QIIH con cisplatino 10 mg/m2 + doxorrubicina adriamicina a 0,1 mg/kg de peso, disueltos en 1,5 l de solución de diálisis peritoneal de dianeal al 0,33% y 43 °C durante 60 min, con un flujo de perfusión continua de 1,5 l/min, para mantener la modulación de la hipertermia durante el tiempo de exposición al citostático; la técnica abierta o "técnica de coliseo" que empleamos siempre permite la manipulación del abdomen para evitar lesiones por quemadura de contacto directo continuado y asegurar durante el procedimiento la distribución homogénea del citostático en toda la cavidad.
Antes de la aplicación intraperitoneal del citostático, se administra parenteralmente una solución quelante de tiosulfato sódico a la dosis de 7,5 g/m2 durante 20 min, seguida de una perfusión continua de 2,13 g/m2/h durante 12 h, como se ha descrito y aconsejado18.
El ritmo de orina se optimiza hasta conseguir una diuresis > 200 ml/h durante el tiempo que dura la administración de la quimioterapia intraoperatoria, mediante hidratación con fármacos presores si se precisa para conseguir PVC > 12 mmHg.
Quimioterapia intraperitoneal postoperatoria precoz
Todos nuestros pacientes recibieron QIPP los días 1 a 5 del postoperatorio inmediato, mediante la administración de paclitaxel 20 mg/m2 en 1,5 l de glucosado al 5% a través del drenaje de Tenckoff y mantenido el citostático dentro de la cavidad durante 23 h mediante el cierre de todos los drenajes abdominales, repitiendo esta operación por 5 días consecutivos.
Resultados
Nuestra serie está constituida por 11 citorreducciones (7 primeras citorreducciones, 3 segundas citorreducciones y 1 tercera citorreducción), realizadas en 7 pacientes (4 varones y 3 mujeres), con una media de edad 50 (31-57) años.
Clínica
Ninguno tenía antecedentes laborales ni de contacto con amianto. Todos ellos habían recibido más de una cirugía previa antes de venir a nuestro centro, mientras solamente en 2 ocasiones habían recibido también quimioterapia sistémica como tratamiento adyuvante después de su diagnóstico de confirmación como única alternativa terapéutica posible. Todos nuestros pacientes presentaron un síndrome clínico vago de evolución larvada con ascitis y distensión abdominal con disnea secundaria relativa, acompañado de un síndrome paraneoplásico con pérdida de peso, astenia y anorexia.
Diagnóstico por la imagen
De los dos tipos de mesotelioma definidos por TC9, 2 pacientes presentaban el patrón seco, con presencia de masas fundamentalmente pelvianas, y los otros 5, patrón húmedo, sin evidencia de tumor sólido pero con ascitis en mayor o menor medida.
Diagnóstico histológico
Todos los pacientes tenían un diagnóstico histológico de la enfermedad tras las cirugías previas a las que habían sido sometidos en otros centros. El estudio histológico e inmunohistoquímico de las piezas de resección de nuestras citorreducciones permitió confirmar el diagnóstico de seguridad en todos ellos. En nuestra serie se han encontrado dos tipos de mesotelioma: epitelial en 5 casos y bifásico sarcomatoso en 2. Todos positivos para queratina y vimentina.
Tratamiento aplicado
En todos los pacientes se consiguió una citorreducción completa CC0-CC1 inicial, administrándose QIIH + QIPP como tratamiento complementario de la posible enfermedad microscópica residual siempre.
La mediana del grado de enfermedad expresado en IPC fue de 14,3 (intervalo, 6-24).
Para conseguir una citorreducción completa CC0-CC1, nuestros pacientes precisaron una media de 3,7 (1-6) peritonectomías, y fue necesaria una media de 2,4 (0-7) resecciones viscerales por paciente. La duración media de la cirugía fue de 9,5 (4,5-12,5) h.
A pesar del tratamiento con resección óptima inicial en todos los casos, 3 pacientes precisaron de una segunda citorreducción, y uno de ellos hasta una tercera, por evidencia de progresión de la enfermedad durante su seguimiento; en 2 de estos pacientes se consiguió el posterior control de la enfermedad.
Morbimortalidad
Cinco pacientes presentaron algún tipo de complicación postoperatoria, lo que justifica una estancia media de 41,5 (17-84) días.
De los pacientes complicados, 2 tuvieron complicaciones médicas, neumonía por cándida y hemotoxicidad con neutropenia de grado III, y los otros 3 pacientes presentaron algún tipo de complicación que precisó reintervención quirúrgica, 2 por coagulopatía de consumo secundaria a perforación de vejiga y sigma, respectivamente, y el otro paciente por perforación intestinal, todas ellas secundarias a la electrofulguración de implantes tumorales viscerales.
Evolución y seguimiento
Han fallecido 3 pacientes por progresión de la enfermedad a los 3, 10 y 11 meses, dos de ellos por mesotelioma difuso bifásico sarcomatoso; 4 pacientes permanecen vivos a los 5, 9, 19 y 54 meses de su primera citorreducción, sin evidencia de enfermedad en la actualidad, como refleja la tabla 1.
Conclusiones
A pesar de tratarse de una enfermedad muy poco frecuente, hemos tenido oportunidad de tratar a 7 pacientes afectados de mesotelioma peritoneal primario maligno en el programa de tratamiento de carcinomatosis peritoneal de la Policlínica San José de Vitoria, aplicando a todos ellos la nueva triple terapia combinada, mediante máxima cirugía citorreductora para el tratamiento de la enfermedad macroscópica complementada con quimioterapia de intensificación intraperitoneal perioperatoria, QIIH seguida de QIPP, para el tratamiento de la enfermedad microscópica residual si la hubiere.
Las características de nuestra serie coinciden en general con las de las series publicadas más numerosas3,6,9. La distribución por sexo y edad es similar, así como las manifestaciones clínicas iniciales y la dificultad diagnóstica, pero a diferencia de lo habitualmente publicado, ninguno de nuestros pacientes tenía antecedentes de contacto previo con asbesto.
Existe un amplio espectro de tipos histológicos de mesotelioma maligno, desde los bien diferenciados a las variantes pobremente diferenciadas sarcomatosas19, y el estudio inmunohistoquímico ha sido determinante para la confirmación histológica con positividad para tinción con queratina y vimentina y negatividad para CEA. Todos los casos de nuestra serie fueron mesoteliomas malignos de alto grado20, 2 sarcomatosos bifásicos con una progresión espectacular a pesar del triple tratamiento inicial satisfactorio, con recurrencia en toda la cavidad abdominal en 3 y 11 meses e inaccesibles al rescate quirúrgico a pesar de intentarlo, por la afección de la totalidad del paquete intestinal. Esta mala experiencia con los mesoteliomas bifásicos sarcomatosos nos hace plantear si se debería excluirlos de este protocolo de tratamiento por lo agresivo de la enfermedad y su falta de respuesta, e incluirlos únicamente en esquemas terapéuticos convencionales con intención paliativa.
Históricamente, la mediana de supervivencia con tratamientos convencionales no supera los 12 meses6,20,21, a pesar de que la enfermedad generalmente queda limitada a la cavidad abdominal durante toda su evolución, presenta un alto grado de agresividad local y es rara su diseminación ganglionar y/o a distancia, y excepcionales las metástasis extraabdominales, la muerte se debe a la progresión de la enfermedad en el abdomen casi siempre. Los pacientes con mesotelioma peritoneal y ausencia de contacto con asbesto tienen un peor pronóstico, con una mediana de supervivencia de 8 meses6.
La nueva triple terapia combinada presenta buenos resultados, con supervivencias más prolongadas22-24, y en casos seleccionados llega a conseguir medianas de supervivencia de 50-60 meses, si bien conlleva una elevada morbilidad24-26.
Un seguimiento a largo plazo de series clínicas tratadas con esta triple terapia combinada permitirá esclarecer si lo que hasta ahora se consideraba una enfermedad fatal es curable.
Finalmente, destacar que nuestra serie, a pesar de estar constituida por sólo 7 pacientes, es la más extensa de la literatura médica española, e igualmente es la serie nacional más importante de una institución, la única que ha aplicado el triple tratamiento combinado completo a todos sus pacientes, y la que ha conseguido los mejores resultados publicados en la literatura nacional por esta afección tan letal hasta ahora con los tratamiento clásicos convencionales, y constituye un rayo de esperanza para el futuro de los pacientes afectados de mesoteliona peritoneal maligno primario.
Correspondencia:
Dr. A. Gómez Portilla
Director Programa Carcinomatosis Peritoneal.
Policlínica San José.
Beato Tomás de Zumárraga, 10. 01008 Vitoria. Álava. España.
Correo electrónico: agomezpor@teleline.es
Manuscrito recibido el 31-8-2006 y aceptado el 13-9-2006.
