Introducción
Los estudios de frecuencia del hiperparatiroidismo primario (HPP) estiman que entre el 0,2 y el 0,5% de la población de los países occidentales tienen esta enfermedad, que predomina en mujeres respecto a los varones (3:1) y más en pacientes de edad avanzada (prevalencia, 154/100.000 personas)1,2. El hiperparatiroidismo se asocia habitualmente a un adenoma, pero puede causarlo hiperplasia paratiroidea, ocasionalmente en el contexto de un síndrome MEN o, más raramente, de un carcinoma3. El estándar de la cirugía del HPP ha sido hasta comienzos de la década de los noventa la exploración cervical bilateral, pero la sensibilidad y la especificidad crecientes de métodos diagnósticos tales como el 99Tc-sestamibi de forma aislada4 o en combinación con exploración por ultrasonidos de alta de resolución5 han producido cambios en este enfoque quirúrgico uniforme hacia una orientación más localizada, unilateral y menos agresiva6, o incluso de la paratiroidectomía mínimamente invasiva videoasistida7. Además, a finales de los años ochenta8 y durante los noventa algunos cirujanos endocrinólogos9,10 han utilizado sistemáticamente determinaciones intraoperatorias de paratirina (PTH) con el fin de evaluar la eficacia del procedimiento quirúrgico en corregir las concentraciones de PTH aumentadas11. Pero esta tecnología no está disponible en todos hospitales ni en la mayor parte de los países del Tercer Mundo. El abordaje mínimamente invasivo, focalizado y guiado con determinaciones intraoperatorias de la paratirina intacta (iPTH) ha llegado a ser un procedimiento ordinario para el adenoma12 y en pacientes geriátricos13, aunque también se acepta como procedimiento ambulatorio en casos seleccionados14.
El propósito final de la cirugía paratirodea (CPT) no sólo será localizar y extirpar la glándula o glándulas patológicas con disminución de los valores de PTH, sino también normalizar las concentraciones de calcio elevadas, aumentos inducidos por la secreción excesiva de PTH. En el contexto de una cirugía mínimamente invasiva guiada por el empleo del 99Tc-sestamibi para el PHP, quisimos estudiar si el calcio sérico total (CST) y el calcio ionizado (CI) podrían ser tan efectivos como la determinación intraoperatoria de iPTH, un método comúnmente considerado el estándar actual para evaluar la eficacia de los procedimientos quirúrgicos utilizados en el hiperparatiroidismo primario.
Material y método
Ensayo con enmascaramiento y controles sobre la eficacia de 3 procedimientos intraoperatorios de diagnóstico (iPTH, CST y CI) en una cohorte de pacientes quirúrgicos. Se estableció un grupo control de 25 pacientes sometidos a hemitiroidectomía cuyas glándulas paratiroides se identificó y preservó. Fueron intervenidos en un hospital universitario de referencia con una unidad endocrinológica quirúrgica y una unidad especializada en bioquímica endocrinológica. Entre enero de 2000 y abril de 2006, 279 pacientes (199 mujeres y 80 varones) con una media de edad de 62,5 ± 8,9 años fueron tratados en el servicio de endocrinología, y se les diagnosticó HPP por adenoma paratiroideo. Los datos de laboratorio para el diagnóstico de HPP en estos pacientes resultaron: hipercalcemia (10,93 ± 0,59 mg/dl; normal, 8,1-10,4 mg/dl), exceso de paratirina (294 ± 286,38 pg/ml; normal, 10-65 pg/ml) en ausencia de enfermedad renal con valores normales de creatinina (0,87 ± 0,45 mg/dl; normal, 0,5-1,1 mg/dl) y urea (41,12 ± 10,21 mg/dl; normal, 10-50 mg/dl). Excluimos a los pacientes con estudios de localización preoperatoria negativa por sestamibi o ultrasonido, pacientes con hiperplasia y/o síndrome MEN I. Fueron excluidos también después de la cirugía, con el fin de establecer una serie homogénea de adenomas únicos: 16 casos a causa de hiperplasia paratiroidea, 13 pacientes por adenomas dobles, 2 casos de hipercalcemia familiar, 1 paciente con carcinoma y 1 paciente con paratiromatosis a causa de un hiperparatiroidismo recurrente. Así, los 244 casos incluidos en el estudio se definieron claramente como adenomas únicos. Todos los pacientes fueron incluidos en un ensayo aprobado por el Comité de Ética del hospital y firmaron un consentimiento ad hoc para el procedimiento. Los métodos incluidos en el ensayo no aumentaron la morbilidad ni el tiempo operativo. Se realizaron estudios de localización con 99Tc-sestamibi en todos los pacientes. En 230 asimismo se realizó un examen ecográfico cuyos resultados están pendientes de evaluación en un estudio clínico. La ubicación preoperatoria exacta se obtuvo mediante 99Tc-MIBI en 235/244 (96,5%) de los pacientes. Sólo en 1 paciente (una reoperación en un paciente laringuectomizado), cuyo adenoma no fue localizado por el sestamibi, fue hallado intraoperatoriamente. Los pacientes ingresaron en el hospital el mismo día o el día anterior a la operación. La cirugía se realizó con anestesia general e intubación orotraqueal. Se realizó una incisión de Kocher de 2-2,5 cm de largo, en el mismo lado del cuello donde se presumía el adenoma, en 223/244 pacientes.
Todas las muestras sanguíneas para estudio se tomaron de una vena periférica colocada en la extremidad opuesta a la utilizada para la vía anestésica; 6 muestras fueron obtenidas en cada paciente según un protocolo establecido: el primero en la admisión en el hospital, el segundo durante la inducción de la anestesia o en tiempo de corte (minuto 0) y 4 determinaciones cada 5 min después de eliminar el adenoma (5, 10, 15 y 20 min). De cada muestra se determinó la iPTH, el CST, el CI, las proteínas y la albúmina, por 2 equipos diferentes: uno dedicado a la medición de iPTH comunicaba sus resultados a uno de los cirujanos, mientras el otro equipo, dedicado específicamente a las determinaciones de calcio y proteínas, comunicaba sus resultados al otro cirujano del equipo. La muestra quirúrgica se remitió al departamento de anatomía patológica para confirmar el diagnóstico de tejido paratiroideo. Tan pronto como los resultados estaban disponibles, se los notificaba al equipo quirúrgico.
La determinación intraoperatoria de iPTH se hizo utilizando una técnica de immunometría quimioluminiscente. Después de la incubación de 2 anticuerpos contra PTH, uno de ellos se liga a una esfera de poliestireno que reconoce el fragmento correspondiente a los aminoácidos 44-84. El otro anticuerpo con fosfatasa alcalina reconoce el fragmento 1-34 y se realiza la medición mediante un análisis fotométrico con el Immulite-Turbo del inmunoanalizador (DPC-Dipesa®)15,16. Para la albúmina, las proteínas y el calcio, se empleó un analizador uniforme Corning®. La vida media de la iPTH es de 3-5 min17, y una disminución de al menos el 50% de los valores preoperatorios de PTH en el minuto 10 después de la exéresis del adenoma se acepta como criterio adecuado de tratamiento quirúrgico exitoso18,19.
Así, los resultados principales evaluados midieron los valores cinéticos de calcio, CI y PTH (tomados en el momento de la admisión e intraoperatoriamente durante la inducción de anestesia o en tiempo de corte y cada 5 min después de eliminar el adenoma). Los valores de cada método eran determinados en cada intervalo y los cinéticos, por lo tanto, dependen del tiempo. Las comparaciones de los valores cinéticos de iPTH, CST y CI seriados se realizaron mediante test ANOVA.
Resultados
El grupo de estudio incluyó a 244 pacientes, y se corrigió exitosamente la hipercalcemia y los valores de PTH en 234 (95,9%). La exploración unilateral se realizó en 229/244 pacientes. Los restantes requirieron una exploración más amplia debido a sospecha de enfermedad multiglandular por descenso de la iPTH no inferior al 50% a los 10 min. En ellos se localizaron 13 casos de adenomas dobles. Un caso necesitó una hemitiroidectomía por bocio y una exploración quirúrgica extensa en el paciente laringuectomizado ya indicado con examen ultrasonográfico falso negativo. El tiempo medio para la exéresis del adenoma fue de 32,26 ±11,3 min, y los pacientes permanecieron en el campo operatorio un promedio de 55,49 ± 17,23 min. Los valores de calcio e iPTH fueron corregidos en 234 pacientes en el período postoperatorio inmediato. La iPTH descendió de valores patológicos preoperatorios, 294,43 ± 286,38 pg/ml, a 97,89 ± 121,01 mg/dl (minuto 5), 58,58 ± 58,37 pg/ml (minuto 10), 44,62 ± 54,77 pg/ml (minuto 15) y 38,42 ± 51,72 pg/ml (minuto 20). El CST (fig. 1) descendió de valores preoperatorios en 10,93 ± 1,04 mg/dl a 10,2 ± 0,97 mg/dl (minuto 5) (p = 0,021), 10,17 ± 1,00 mg/dl (minuto 10), 10,12 ± 0,98 mg/ml (minuto 15) y 10,09 ± 1,03 mg/ml (minuto 20). El CI ofreció los siguientes resultados: 4,90 ± 0,63 mg/dl en tiempo de inducción a 4,84 ± 0,61 mg/dl (minuto 5), 4,84 ± 0,66 mg/dl (minuto 10), 4,82 ± 0,63 mg/dl (minuto 15) y 4,82 ± 0,63 mg/dl (minuto 20).
Fig. 1. Cinética del calcio total preoperatorio y postoperatorio. Tiempo 0 es el de inducción anestésica o tiempo de corte quirúrgico; 5 a 20 son tiempos de toma de muestra tras la resección glandular.
Las muestras congeladas fueron concluyentes para tejido paratiroideo una media de 18,36 ± 19,4 min después de la exéresis.
Los valores de proteínas y albúmina no afectaron a los resultados de la determinación del CST, aunque hayamos observado disminuciones aisladas en los valores totales de proteínas durante la cirugía. No se apreciaron modificaciones significativas de valores de CST en los pacientes del grupo control (9,5 ± 0,31 mg/dl en minuto 0; 9,3 ± 0,44 mg/dl en minuto 5; 9,4 ± 0,66 mg/dl en minuto 10).
Los valores medios de iPTH mostraron una disminución desde los preoperatorios (294,43 ± 286,38 pg/ml) a valores normales (44,62 ± 54,77 pg/ml) durante la cuarta determinación intraoperatoria (minuto 15) (fig. 2), aunque se observara una reducción del 50% en la segunda determinación (minuto 5) (p = 0,007). No hubo modificaciones significativas de iPTH en los pacientes del grupo testigo (56,47 ± 18,02 pg/ml en minuto 0; 53,6 ± 12,56 pg/dl en minuto 5, y 52,54 ± 86 pg/ml en minuto 10). Aunque no se los incluyó en el presente estudio, en los pacientes con doble adenoma la iPTH no bajó del 50% hasta que el segundo adenoma fue eliminado (fig. 2).
Fig. 2. Valores preoperatorios y postoperatorios de paratirina intacta (iPTH). Tiempo 0 es el de inducción anestésica o tiempo de corte quirúrgico; 5 a 20 son tiempos de toma de muestra tras la resección glandular. Predicción adecuada: descenso de al menos un 50% en los valores de iPTH (línea de puntos).
La determinación de CI no ofreció las diferencias significativas que se observó en las otras determinaciones: de 4,90 ± 0,63 mg/dl en tiempo de inducción a 4,84 ± 0,61 mg/dl (minuto 5), 4,84 ± 0,66 mg/dl (minuto 10), 4,82 ± 0,63 mg/dl (minuto 15) y 4,82 ± 0,63 mg/dl (minuto 20) (p = 0,12) (fig. 3).
Fig. 3. Cinética del calcio ionizado. Tiempo 0 es el de inducción anestésica o tiempo de corte quirúrgico; 5 a 20 son tiempos de toma de muestra tras la resección glandular.
Los estudios histopatológicos confirmaron la exéresis del adenoma en 234/244 (95,9%) casos; posteriormente lo mismo sucedió en los 10 restantes. El diagnóstico patológico definitivo se hizo un promedio de 18,36 ± 19,4 min después de la eliminación quirúrgica. El peso medio de los adenomas fue de 417,53 ± 560,14 mg; 2 resultaron ser adenomas de microquísticos y 3, adenomas oxifílicos.
La correlación de descenso entre la iPTH y el CST aparece reflejada en la figura 4.
Fig. 4. Correlación de los descensos de la paratirina intacta y el calcio. PTH: paratirina.
Discusión
En una publicación previa20 encontramos, en una pequeña serie de pacientes (n = 35), que los valores de CST descendían de elevados valores previos de manera semejante a la observada en la iPTH, y postulamos que esta determinación de calcio se podría emplear como una referencia de la eliminación adecuada de tejido paratiroideo cuando la determinación intraoperatoria de iPTH no está disponible. Sin embargo, estas conclusiones han resultado polémicas y no confirmadas por otros investigadores21, aunque la metodología empleada por ellos ha sido diferente de la nuestra.
El propósito del tratamiento quirúrgico del HPP debe ser eliminar suficiente tejido paratiroideo patológico para reducir los efectos óseos a largo plazo, así como las consecuencias de los elevados valores de calcio y volver normocalcémico al paciente.
De 1930 a 1990 la exploración cervical bilateral con examen de las 4 glándulas se consideró como el estándar para la cirugía del HPP. Se registró, en algunas series, un 95-97% de éxitos con este enfoque1,7,19,22, pero el tiempo operatorio aumentaba excesivamente y las tasas de hipocalcemia publicadas alcanzaban el 15%23. En los años ochenta, la exploración cervical unilateral fue recomendada por Wang24 y Tibblin et al25. Durante los noventa, la introducción del 99Tc-MIBI y la determinación intraoperatoria de la iPTH6,26,27 aumentaron el número de centros que realizan la exploración unilateral, lo que redunda en descenso de lesiones nerviosas, tasas de hipocalcemia y estancia hospitalaria y la satisfacción del paciente. Entre los criterios aceptados para una correcta eliminación del adenoma, se admite una disminución del 50% de los valores de iPTH en el minuto 10 después de la exéresis del adenoma, y fue el empleado por nosotros. Los estudios histopatológicos se utilizaban solamente para confirmar que era tejido paratiroideo.
No hemos recogido trabajos que utilicen la determinación intraoperatoria de calcio y su cinética para este fin. Aunque McHenry et al28 informara en 1990 de una caída intraoperatoria del CI, nuestro trabajo se refiere a calcio total y iónico. Del mismo modo McHenry, realizaba las determinaciones intraoperatorias pasados 20 min, y en períodos de 20 min, con disponibilidad de resultados al cabo de varias horas. En nuestro caso el abordaje metodológico fue diferente: la primera muestra se tomó a los 5 min de la eliminación del adenoma y después cada 5 min, hasta el minuto 20. Además de esto, se conocía nuestros resultados en el momento de la intervención, lo que permite tomar una decisión apropiada con el paciente todavía dormido.
Si los valores de calcio podrían disminuir inmediatamente tras la eliminación del adenoma era una de nuestras preguntas en el momento de diseñar el ensayo pero, como los controles nos mostraron, nuestra hipótesis estuvo más enfocada a decidir si la determinación de iPTH era estrictamente necesaria para asumir qué pacientes estaban curados con la eliminación del adenoma. Como se muestra en la figura 1, los valores medios de calcio llegan a ser normales 5 min después de la exéresis del adenoma y la iPTH muestra valores normales a los 15 min. Controlar el calcio podría evitar las medidas sofisticadas de determinación de iPTH y parece ser tan seguro como esa determinación. No cabe duda de que es menos costoso y podría ser utilizado en centros distintos de los de referencia. Quizá los cambios de iPTH descritos por algunos autores y en casos aislados en las primeras determinaciones se deban a la manipulación en el cuello o el adenoma o por la anestesia empleada29.
Carecemos de respuestas para algunas preguntas que surgen tras el estudio: ¿por qué disminuyen así los valores de calcio en estadios precoces tras la eliminación del adenoma? Debemos presumir que el calcio circulante no se puede incorporar a los huesos. Quizá sea necesario para considerar otros mecanismos. Aparte del metabolismo del calcio30, se sabe que la PTH modula el tono de las células lisas musculares, incluidas las arteriales. En humanos y algunos animales la PTH induce hiperten-
sión31,32 y se ha aislado un factor vasopresor en las glándulas paratiroides33. Jiang et al34 propusieron que las células endoteliales vasculares son objetivo de la PTH y expresan su receptor. Nilsson et al35 han advertido resultados paradójicos respecto a los controles, tanto en la vasodilatación dependiente del endotelio (EDV) como en la vasodilatación independiente del endotelio (EIDV) tras estímulo con nitroprusiato en pacientes con HPP. Esos autores informaron de que el endotelio se daña en el proceso de vasodilatación en pacientes con HPP y "el trastorno vasodilatador endotelial es un efecto de las modificaciones bioquímicas... en pacientes con HPP (hiperparatiroidismo)... que resultaba normalizado después de paratiroidectomía". Elaboramos la hipótesis de que una restauración rápida de la situación endotelial y sus factores dependientes podría normalizar el tono de las arterias induciendo un ingreso rápido de calcio al endotelio y las células musculares. Además, aparte del propio efecto de la paratiroidectomía, quizá influya en algún grado la hemodilución de componentes iónicos de la sangre que puede resultar en una disminución de los valores de calcio circulante. Esta hipótesis tiene que ser probada por ulteriores ensayos clínicos y experimentales en nuestros departamentos. Concluimos que la determinación de los valores cinéticos de CST en la cirugía paratiroidea para el adenoma es un método fácil de realizar, menos costoso que la determinación de iPTH, que podría ser un procedimiento diagnóstico seguro con eficacia semejante en predecir la resolución del problema. Las determinaciones de CI no muestran cambios significativos con lo ya comentado. No obstante, son necesarios estudios adicionales para confirmar nuestros resultados. Si la determinación de iPTH está disponible, se debe ser considerarla método de elección, pero la determinación de CST puede ser de ayuda en la decisión cuando por problemas o ausencia de esa tecnología no podamos emplearla.
Correspondencia: Dr. M. Echenique Elizondo.
UD Medicina. Universidad del País Vasco.
Pl. Dr. Beguiristain, 105. 20014 San Sebastián. Guipúzcoa. España.
Correo electrónico: gepecelm@sc.ehu.es
Manuscrito recibido el 8-5-2006 y aceptado el 20-6-2006.
