El escualeno, un hidrato de carbono involucrado en la biosíntesis de colesterol, es un componente abundante en el aceite de oliva virgen. Estudios previos muestran que su administración disminuyó la arteriosclerosis y la esteatosis en ratones deficientes en apoE machos. Para estudiar el efecto del escualeno sobre las proteínas mitocondriales en hígado graso, se administró una dosis de 1g/kg/día de este isoproneoide a esos ratones. Después de 10semanas, la grasa hepática se evaluó y los extractos proteicos de fracciones enriquecidas en mitocondriales de ratones control y tratados con escualeno se analizaron mediante 2D-DIGE. Las manchas que exhibieron diferencias significativas fueron identificadas mediante análisis MS. La administración de escualeno modificó la expresión de 18 proteínas involucradas en diferentes procesos metabólicos, 12 asociadas con el contenido hepático de grasa. Se obtuvo un aumento y disminución significativos en los transcritos de la metionina adenosiltransferasaI alfa (Mat1a) y la deshidrogenasa específica de acil-CoA de cadena corta (Acads), respectivamente, consistentes con sus cambios proteicos. Estos ARNm fueron también estudiados en ratones control que recibieron escualeno, donde la Mat1a se encontró aumentada y la Acads disminuida. Sin embargo, el ARNm de Acads estuvo significativamente aumentado en ausencia de apoE. Estos resultados sugieren que la acción del escualeno puede ser ejecutada mediante una regulación compleja de la expresión de proteínas mitocondriales, incluyendo cambios en los niveles de Mat1a y Acads. En definitiva, Mat1a es una diana de la administración de escualeno, mientras que Acads refleja propiedades antiesteatóticas del escualeno.
ComentarioEl hígado graso no alcohólico (NAFLD) se ha convertido en una enfermedad hepática crónica muy común en países occidentales. Aunque la mayoría de los pacientes afectados desarrollan una esteatosis hepática asintomática, en unos pocos casos la grasa acumulada puede dar lugar a complicaciones más avanzadas tales como esteatohepatitis severa, cirrosis y carcinoma hepatocelular, resultando, en sus formas más severas, en un fallo hepático. Entre sus posibles causas se sugiere que la ingesta excesiva de energía contribuiría de forma significativa en el desarrollo de NAFLD. Actualmente no existe ningún tratamiento médico que pueda revertir esta enfermedad o que reduzca la acumulación de grasa en el hígado. Aun así, entre las recomendaciones más importantes para las personas con esteatosis hepática están el perder peso si tienen sobrepeso o son obesos, aumentar su actividad física, adoptar una dieta equilibrada y evitar el consumo de alcohol y medicaciones innecesarias1.
Dada la relevancia de la esteatosis hepática, resulta crítico ahondar en sus mecanismos para encontrar terapias potenciales dirigidas a sus estadios más iniciales, siendo una de las estrategias utilizadas la de incorporar alimentos funcionales en la dieta para prevenir o remitir la esteatosis hepática. El aceite de oliva mejora el hígado graso disminuyendo la acumulación de triglicéridos hepáticos y su respuesta posprandial2. Aunque inicialmente dicho efecto fue principalmente atribuido a su contenido en ácidos grasos monoinsaturados, en estudios posteriores se mostró que la administración de diferentes aceites de oliva virgen resultó en cambios proteómicos y en el grado de esteatosis hepática, lo que sugería la participación de otros componentes activos del aceite de oliva diferentes al ácido oleico, siendo el escualeno uno de ellos3.
El grupo de investigación dirigido por el Dr. Osada ya demostró en un estudio previo que el efecto de la administración de escualeno causa una disminución del contenido graso hepático en ratones knockout de apoE que desarrollan espontáneamente esteatosis hepática4. En el presente estudio se investigó directamente si la administración de escualeno modifica el proteoma mitocondrial hepático asociado a esteatosis hepática. La administración de escualeno modificó de forma significativa la expresión de hasta 18 proteínas involucradas en diferentes procesos metabólicos. Dos de ellas, la Mat1a y la Acads, mostraron también cambios consistentes en sus niveles de ARNm y se correlacionaron con la progresión de esteatosis hepática. La Mat1a cataliza la formación de S-adenosilmetionina, el principal donador biológico de grupos metilo in vivo. Su deficiencia ha sido asociada a NAFLD y a carcinoma hepatocelular en modelos animales. Se ha descrito que se requiere para el empaquetamiento de VLDL, por lo que su aumento en el hígado podría prevenir la acumulación de triglicéridos mediante la inducción del flujo de VLDL a plasma. La Acads pertenece a una familia de acil-CoA deshidrogenasas que catalizan el primer paso en la β-oxidación de ácidos grasos y podría tener un papel importante en su catabolismo.
En resumen, la NAFLD es una entidad patológica muy extendida en nuestra sociedad. Debido a la dificultad que entraña investigar la esteatosis hepática y el efecto de tratamientos dirigidos a mejorarla en sujetos humanos, los autores emplean un modelo animal de esta enfermedad para estudiar los efectos del escualeno en la mejora del hígado esteatótico. La aproximación proteómica permitió identificar nuevos marcadores proteicos que se correlacionaron directamente a la mejora de la esteatosis tras la administración de escualeno.