Objetivos: El miocardio acumula lípidos intracelulares bajo condiciones de isquemia, y la deposición de grasa en el miocardio está estrechamente asociada con la disfunción cardiaca. El objetivo fue analizar el efecto de la hipoxia sobre la expresión del receptor low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) en miocitos ventriculares de rata neonatal (NRVM) y células cardíacas HL-1 y los mecanismos moleculares implicados en este efecto, así como determinar el papel de LRP1 en la captación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por los cardiomiocitos hipóxicos y estudiar el efecto de la hipoxia sobre la expresión del receptor de lipoproteínas y el perfil lipídico de miocardio en un modelo porcino experimental de infarto agudo de miocardio in vivo.
Métodos y resultados: Los resultados de la cromatografía en capa fina después de la extracción de lípidos demostraron que la exposición a VLDL resultó en una acumulación de ésteres de colesterol (EC) y triglicéridos (TG) de una manera dependiente de la dosis y que las condiciones de hipoxia aumentaron sustancialmente la acumulación intracelular de lípidos derivados de VLDL en las células HL-1. La deficiencia de LRP1 inducida mediante el uso de lentivirus que expresaban ARN de interferencia específicos previno la internalización de EC de VLDL inducida por la hipoxia en las células HL-1 y NRVM. La sobreexpresión de LRP1 mediada por lipopolisacáridos (LPS) aumentó la acumulación de EC de VLDL en las células NRVM. Además, mediante el uso de VLDL marcadas radiactivamente con 3H-EC y 14C-TG, encontramos que la deficiencia de LRP1 prevenía la captación de 3H-EC de VLDL inducida por la hipoxia. Por último, en un modelo porcino de infarto agudo de miocardio in vivo, las áreas isquémicas mostraron aumentos de LRP1 y acumulación intramiocárdica de EC.
Conclusión: Nuestros resultados demuestran que la hipoxia aumenta la expresión de LRP1 a través de HIF-1α y que la sobreexpresión de LRP1 media la captación y la acumulación del CE de las VLDL inducido por la hipoxia en cardiomiocitos.
ComentarioLos datos experimentales indican que la hipoxia promueve la acumulación de lípidos en el corazón, y estas acumulaciones están asociadas con alteraciones en la función cardíaca1.
Los resultados del presente estudio extienden significativamente los hallazgos previos del grupo de la Dra. Llorente-Cortés sobre el papel de la hipoxia en la expresión de LRP1 y la acumulación de colesterol en células musculares lisas vasculares humanas2. En este estudio, los autores demuestran la importancia de LRP1 en la acumulación intracelular de colesterol esterificado derivado de VLDL e inducido por la hipoxia en varios tipos de cardiomiocitos murinos y como este proceso está regulado por el factor de transcripción HIF-1α. Por otro lado, los cambios en LRP1 y el contenido intracelular de colesterol se han reproducido en el miocardio isquémico de un modelo porcino con infarto agudo de miocardio. En este modelo porcino, los cambios en LRP1 se combinan con un aumento en la concentración del receptor de VLDL (VLDLR) y de los triglicéridos del miocardio. La importancia del VLDLR en la acumulación de triglicéridos en cardiomiocitos expuestos a situaciones de hipoxia también se ha demostrado recientemente3. En este último estudio, los ratones knockout del VLDLR presentaron una mejora en la tasa de supervivencia y una reducción en el área de infarto tras la inducción de un infarto de miocardio.
En conjunto, los resultados de ambos estudios indican que LRP1 y VLDLR pueden ser potenciales dianas terapéuticas para prevenir las acumulaciones de lípidos y las alteraciones funcionales del miocardio en situaciones de isquemia.