La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) comprende una serie de lesiones hepáticas histológicamente similares a las inducidas por el alcohol, en personas con un consumo del mismo muy escaso o nulo. La importancia de la EHGNA radica en su alta prevalencia en el mundo occidental y, desde el punto de vista hepático, en su progresiva evolución desde esteatosis a esteatohepatitis, cirrosis y cáncer de hígado. Durante la última década se ha observado que la EHGNA da lugar a un incremento del riesgo cardiovascular con aceleración de la arteriosclerosis y de los eventos a ella vinculados, principal causa de su morbimortalidad. Esta revisión actualizada a enero de 2016 consta de dos partes, analizando en esta primera parte la asociación de la EHGNA con la enfermedad cardiovascular.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprises a series of histologically lesions similar to those induced by alcohol consumption in people with very little or no liver damage. The importance of NAFLD is its high prevalence in the Western world and, from the point of view of the liver, in its gradual progression from steatosis to steatohepatitis, cirrhosis, and liver cancer. During the last decade it has been observed that NAFLD leads to an increased cardiovascular risk with acceleration of arteriosclerosis and events related to it, being the main cause of its morbidity and mortality. This review, updated to January 2016, consists of two parts, with the first part analysing the association of NAFLD with cardiovascular disease.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) abarca una serie de lesiones histológicas similares a las inducidas por el abuso de bebidas alcohólicas en ausencia de su consumo, o siendo este de una magnitud inferior a los 30-40mg/día para los varones, y menor de 20mg/día para las mujeres. La esteatosis simple se define como un depósito de triglicéridos en los hepatocitos superior al 5% del peso celular, aunque desde el punto de vista práctico se emplea este diagnóstico si más del 5% de los hepatocitos contienen grasa típicamente macrovesicular1. Si la enfermedad progresa, se incluyen en su espectro histológico fenómenos de balonización y necrosis de los hepatocitos, así como infiltración por células inflamatorias y fibrosis del tejido hepático, dando lugar a la denominada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Mientras que solo un pequeño porcentaje de las esteatosis simple evolucionan hacia formas más avanzadas de mayor gravedad, los pacientes afectos de EHNA experimentan una tasa de conversión en cirrosis del 25-30% en 4 años2. A su vez, entre un 7-15% de los afectos de EHNA o de cirrosis desarrollan un hepatocarcinoma3,4.
A esta evidencia actual, que destierra la vieja idea de que la esteatosis hepática es una enfermedad inocua, se suman, en la última década, múltiples pruebas de que la EHGNA se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), que constituye su principal causa de mortalidad (tabla 1). Se estima que la EHGNA tiene en Europa una prevalencia del 2-44%, según la población5,6 y en España del 26%7. Dada su asociación con el exceso de peso y el síndrome metabólico, problemas crecientes que han alcanzado una dimensión epidémica en el mundo, es previsible que la EHGNA constituya en un futuro no muy lejano un problema prioritario de salud pública. En esta revisión se profundizará en la relación de la EHGNA con la ECV.
La EHGNA se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
| Mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular |
| Factores lipídicos: ↑ triglicéridos, ↓ colesterol HDL, ↑ LDL oxidadas |
| Factores inflamatorios: ↑ proteína C reactiva ultrasensible, ↑ IL6 |
| Factores protombóticos: ↑ PAI-1, ↑ FVIII, ↓ proteína C |
| Metabolismo hidrocarbonado: intolerancia hidrocarbonada, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, resistencia insulínica |
| Hipertensión arterial |
| Obesidad total y visceral |
| Mayor presencia de marcadores de la arteriosclerosis |
| Aumento del grosor íntima-media carotídeo y mayor prevalencia de placas de ateroma carotídeas |
| Disfunción del endotelio arterial |
| Incremento de la rigidez arterial y aumento de la velocidad de la onda del pulso |
| Mayor prevalencia y severidad de la aterosclerosis coronaria, y aumento del calcio coronario |
| Aumento de la disfunción cardiaca |
| Alteraciones en el metabolismo cardiaco |
| Disfunción ventricular izquierda diastólica |
| Disminución del flujo de reserva coronario |
| Esclerosis valvular aórtica |
| Calcificaciones valvulares cardiacas |
| Mayor incidencia de fibrilación auricular |
| Prolongación del intervalo QT |
| Mayor incidencia y prevalencia de la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal |
| Infarto de miocardio |
| Ictus |
| Arteriopatía de las extremidades inferiores |
| Insuficiencia cardiaca |
Los marcadores subrogados de la arteriosclerosis, reflejan el daño arterial y la posibilidad de desarrollar un evento cardiovascular sintomático. Repasaremos a continuación la influencia de la EHGNA en dichos marcadores.
Ecografía carotídeaLa EHGNA se asocia a un incremento precoz del grosor intimo-medial (GIM) carotídeo y una mayor prevalencia de placas, tal y como fue inicialmente demostrado por nuestro grupo en pacientes de ambos sexos8. Otros estudios de cohortes, así como poblacionales, han ratificado estos hallazgos9–12. En un metaanálisis de todos ellos se encontró que la EHGNA se relaciona con un aumento del 51-144% en el GIM carotídeo y que multiplica por 2-3 la presencia de placas de ateroma13. Se concluye que a todos los pacientes con EHGNA se les debe evaluar con ecografía carotídea13. Otro metaanálisis confirma que la EHGNA diagnosticada con ecografía se asocia a un incremento de más de 2,8 veces en la presencia de placas carotídeas, y de 4,41 veces si el diagnóstico es mediante biopsia6.
La severidad de la lesión histológica se correlaciona con el incremento del GIM, lo que concuerda con el hecho de que los pacientes con EHNA tienen mayor riesgo cardiovascular (RCV) que aquellos con esteatosis simple10. De hecho en la fibrosis hepática el GIM es mucho mayor14. Fracanzani et al., evaluaron los factores de riesgo que afectan a la progresión del GIM en pacientes con EHGNA y la incidencia de ECV tras más de 10 años de seguimiento. En ese periodo, el GIM de los pacientes con hígado graso fue mayor que el de los controles y la progresión de las placas más rápida. Aconteció un mayor número de episodios cardiovasculares en los pacientes con esteatosis que en la población de control y en el análisis multivariante la presencia de placas y de esteatosis fueron los principales predictores. El grado de esteatosis y los niveles de la alanin-aminotransferasa (ALT) o de la γglutamiltranspeptidasa (GGT) fueron más elevados en los pacientes que sufrieron algún episodio cardiovascular. Para los autores, estos resultados confirman que la EHGNA debe ser incluida entre los FRCV y que el GIM es útil para predecir futuros episodios. También señalan la necesidad de una evaluación de los pacientes para diagnosticar precozmente la EGHNA y la posibilidad de un daño cardiovascular15.
Cerrando el postulado, un subestudio prespecificado del Welcome16 ha sido el primero en demostrar que cuando la EHGNA mejora, también lo hace el GIM. Este ensayo, que usó una mezcla de ácidos grasos ω3 (eicosapentanoico y docosahexanoico [DHA]) a dosis de 4g al día durante 18 meses, demostró que la mejora de la gravedad del EGHNA –expresada por la disminución del porcentaje de grasa hepática, evaluado por resonancia nuclear magnética espectroscópica, y por la necroinflamación, evaluada por la citokeratina-18(CK-18)– se asoció con un enlentecimiento de la progresión del GIM. La ingesta de ω3 no influyó en los cambios del GIM. En el análisis multivariante, la pérdida de peso y el incremento de DHA en los tejidos se asociaron con la disminución de la grasa hepática, pero no con las variaciones en la CK-18.
Angiografía coronariaSe ha observado mediante angiografía coronaria una mayor prevalencia y severidad de las lesiones coronarias en pacientes con esteatosis hepática tras ajustar por otros factores de confusión17–19. De igual forma, mediante angiotomografía computarizada se ha comprobado cómo la EGHNA se asocia a un incremento de más de tres veces de la prevalencia de cardiopatía isquémica6. Además, incrementa la severidad del depósito coronario de calcio evaluado por angiografía (CAC), estando asociada a puntuaciones del CAC mayores de 100, con independencia de otros FRCV, incluyendo la adiposidad visceral20. Por otra parte, existe una fuerte asociación entre la EHGNA y la presencia de placas vulnerables que aumentan el riesgo de episodios cardiovasculares graves21–23.
Otros marcadores: disfunción endotelial y velocidad de pulsoSe ha comprobado que los pacientes con EHGNA tienen disfunción endotelial –evaluada tanto por vasodilatación mediada por el flujo de la arteria braquial, como por presencia de moléculas de adhesión– que no depende de la obesidad, ni de la presencia del síndrome metabólico (SM), o de cualquiera de sus componentes24,25. Los pacientes con EGHNA presentan también una velocidad del pulso aumentada26,27. Una reciente y amplia revisión sistemática confirma la asociación de la EHGNA con todos los marcadores de arteriosclerosis subclínica: dieciséis estudios lo hacen con el engrosamiento del GIM carotídeo, siete con el CAC, siete con la disfunción endotelial, y seis con la rigidez arterial. Los estudios mostraron aumentos significativos del GIM carotídeo entre los pacientes con EHGNA en comparación con los controles. Estos fueron independientes de los FRCV tradicionales y de los componentes del SM. La asociación fue similar en los estudios del CAC, en los cuales la presencia de EHGNA se asoció con la gravedad de las calcificaciones. La disfunción endotelial y la rigidez arterial mostraron una importante relación con la EHGNA de forma independiente, aunque en dos estudios limitados a poblaciones diabéticas no fueron significativas. Los autores concluyen que existe una evidencia suficiente para apoyar la asociación de la EHGNA con la aterosclerosis subclínica, con independencia de los factores de riesgo tradicionales y del SM. Sin embargo, creen en la necesidad de realizar estudios longitudinales para revisar esta asociación en todas las etnias y determinar su causalidad28.
Disfunción cardiacaOtras técnicas de detección del RCV en personas asintomáticas como las alteraciones del metabolismo miocárdico del ATP, medido por resonancia magnética cardiaca con espectroscopia, han mostrado una mayor prevalencia de anomalías en la EHGNA29,30.
Los pacientes con EHGNA también muestran signos de disfunción ventricular izquierda diastólica precoz, medidas por ecocardiografía con Doppler, existiendo una correlación positiva entre esta disfunción y la severidad histológica31.
La presencia de la EHGNA se asocia, independientemente de otros factores, a una reducción de la reserva de flujo coronario medido por ecocardiografía, que está especialmente disminuida si existe fibrosis32.
Otras alteraciones cardiacas: esclerosis aórtica en la EHGNA, fibrilación auricular y prolongación del espacio QT.
La degeneración esclerótica valvular, especialmente de la válvula aórtica, está asociada a los mismos FRCV que ocasionan las lesiones arterioscleróticas coronarias33. La EHGNA se asocia significativamente a la esclerosis aórtica independientemente de otros FRCV, existiendo una proporcionalidad de afectación según su severidad ecográfica34. Por otra parte, en los pacientes con diabetes tipo 2, la esteatosis hepática es un predictor independiente de calcificación de las válvulas mitral y aórtica que a su vez pronostican un mayor riesgo de episodios cardiovasculares35.
La fibrilación auricular también parece relacionarse con la EHGNA. Tanto los estudios de cohortes que han utilizado las enzimas hepáticas como marcadores de EHGNA, como los que han empleado la ecografía para su diagnóstico, han demostrado que la presencia en los pacientes de una esteatosis hepática, comparados con personas sin hígado graso, se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de nuevo inicio36,37, mayor prevalencia persistente o permanente38, y una mayor propensión a desarrollar fibrilación auricular en seguimientos de más de 10 años39. Esta asociación EHGNA y riesgo de FA sigue siendo significativa tras ajustar por los múltiples factores de riesgo arritmogénicos38,39. También parece que existe una asociación entre el grado de severidad ecográfica de la EHGNA y la prolongación del espacio QT en pacientes diabéticos, independientemente de otros factores confundentes38,39.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico e incremento de la prevalencia de ECVDiversos estudios han demostrado que los pacientes diagnosticados de EHGNA tienen una mayor prevalencia de coronariopatía que la población general. El análisis de una cohorte taiwanesa reveló que en presencia de una ecografía compatible con esteatosis hepática la prevalencia de cardiopatía isquémica era más alta, y que esta relación era independiente de la obesidad y otros factores pronóstico40. Wong et al., en Hong-Kong, encontraron mediante angiografía coronaria que las personas con hígado graso no alcohólico diagnosticados por ultrasonografía tienen mayor riesgo de coronariopatía que quien no padece esteatosis41. Resultados similares aparecen en una serie italiana con pacientes diabéticos42. También se ha comprobado que en los pacientes con EHGNA y diabetes tipo 2 existe una mayor prevalencia que en los controles no solo de coronariopatía, sino también de enfermedad cerebrovascular y de arteriopatía periférica, todo ello con independencia del SM y de sus componentes43,44. En los pacientes con diabetes tipo 1 también se ha visto que la presencia de esteatosis ecográfica se relaciona con un incremento de 8 veces en la prevalencia de ECV, definida como un compuesto de cardiopatía isquémica diagnosticada por el electrocardiograma y la historia clínica, los hallazgos de una ecografía carotídea patológica, o la presencia de arteriopatía periférica detectada por ultrasonografía con doppler de los miembros inferiores. La asociación es, de nuevo, independiente de los FRCV clásicos, de los componentes del SM y de los tratamientos concomitantes45. En una serie autópsica infantil, los niños que padecían hígado graso doblaban la frecuencia de presentación de lesiones coronarias46. Un metaanálisis de cuatro estudios con coronariografía encuentra que al 80% de los pacientes con EHGNA, frente a un 60% en los controles, se les detecta una enfermedad coronaria, definida como la presencia de placas que producen una estenosis igual o superior al 50%6.
En una revisión que incluyó a 3.014 participantes del Framingham Heart Study, la esteatosis determinada por ecografía se asoció significativamente a la presencia de CAC, mientras que estuvo cerca de la significación (p=0,07) su asociación con la ECV, definida por el objetivo compuesto de infarto de miocardio previo fatal, ictus isquémico transitorio/establecido, insuficiencia cardiaca o enfermedad arterial periférica47.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico e incremento de la incidencia de ECVMúltiples estudios muestran una superior incidencia de morbimortalidad cardiovascular en pacientes con EHGNA que en quienes no la padecen, con independencia del método empleado para el diagnóstico de la misma.
Aumento de enzimas hepáticas e incidencia de ECVEn estudios en los que se ha analizado el aumento de la ALT o de la GGT, como marcadores vicarios de la EHGNA, y que han seguido extensas poblaciones durante períodos entre 10 y 19 años, se ha observado que los pacientes con enzimas hepáticas elevadas presentan, con respecto a los que tienen niveles normales, un incremento tanto de la ECV como de la mortalidad debida a ella, siendo dicha relación la mayoría de las veces independiente de otros factores tradicionales, incluidos la edad o el peso48–55. Así mismo, se demostró en un metaanálisis que el aumento de la GGT en no bebedores aumentaba linealmente el riesgo de cardiopatía isquémica o de accidente cerebrovascular56,57. Sin embargo, no siempre se ha evidenciado que la elevación de las enzimas hepáticas se asocia a un mayor RCV. Así a partir de los datos del estudio FIELD, Williams et al.58, describen en su población, que los niveles más bajos de ALT predicen un mayor riesgo de un episodio cardiovascular, y como tal, podrían ser un marcador de la fragilidad sistémica o hepática en pacientes con diabetes tipo 2, en lugar de representar un hígado saludable y la ausencia de EHGNA. Por cada disminución de la ALT en una desviación estándar –13,2U/l– se observó un incremento del 7% en el RCV.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico diagnosticada por ecografía o biopsia e incidencia de ECVEn los estudios en que se definió la presencia de EHGNA mediante ecografía hepática, con un tiempo de seguimiento entre 5 y 12 años, se observó una mayor incidencia de ECV, llegando a multiplicarse por cinco el porcentaje de episodios registrados59–62.
La biopsia hepática es el procedimiento de mayor precisión en el diagnóstico de la EHGNA. Pues bien, todas las series que emplean este procedimiento3,63–68 –menos una69– encuentran en estos pacientes, tras un plazo de observación entre 7,6 y 18 años, una disminución de la supervivencia, cuya principal causa fue la mayor incidencia y mortalidad por episodios cardiovasculares. Entre las anteriores publicaciones, los estudios basados en cohortes poblacionales64–66 permiten definir la relevancia de la morbimortalidad de causa arteriosclerótica como un constituyente que acorta la esperanza de vida en aquellos que padecen esta enfermedad, incluso en los pacientes diabéticos3. Un metaanálisis2 confirma que la EHGNA diagnosticada por ecografía o biopsia hepática, se asocia a un riesgo de mortalidad por cualquier causa 1,57 superior al de la población general. Este riesgo incluye principalmente la ECV, que con una incidencia 2,05 veces superior, multiplica por 2,16 el riesgo de morir por esta causa. Los sujetos más propensos a fallecer por ECV son aquellos comprendidos entre los 45 y los 55 años, donde su probabilidad de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa es 8,15 y 4,4 veces mayor, respectivamente. En contraposición con otros estudios, en este metaanálisis la mortalidad cardiovascular no difiere significativamente entre la esteatosis simple y la EHNA. Sin embargo, es clara la relación fisiopatológica de la EHGNA con la mortalidad cardiovascular cuando se comparan pacientes con cirrosis secundaria a EHNA con otros cirróticos debido a infección por el virus de la hepatitis C. Aunque ambos tienen similar mortalidad hepática, la mortalidad cardiovascular a 10 años es de un 28% en los primeros, mientras que en los segundos no llega a un 2%3. En otro metaanálisis más reciente se confirma la relación de la EHGNA con el riesgo de episodios cardiovasculares, ya que en él la EGHNA multiplica por 1,5 dicho riesgo con independencia de los tratamientos concomitantes y del SM y sus componentes70. En los pacientes con alto grado de fibrosis, identificada por métodos de puntuación (NAFLD fibrosis score, Fibrosis-4 score) la probabilidad de ECV se multiplica por tres, y hasta por 5 si además desarrollan una diabetes tipo 271,72.
En el 2015 hay registrados alrededor de 20 estudios retrospectivos o prospectivos que han analizado la relación entre EHGNA y el riesgo de futuros episodios cardiovasculares73. La mayoría de estos estudios mostró que la EHGNA se asocia con un aumento de la mortalidad y la morbilidad por ECV, de forma independiente a los FRCV tradicionales y del SM. En dichos estudios se observa que la mortalidad total y cardiovascular está incrementada, siendo el estadio de fibrosis el principal predictor74. Sin embargo, no todos los estudios coinciden con lo hasta aquí referido. En la encuesta estadounidense de salud National Health and Nutrition Examination SurveyIII, tras un seguimiento a una cohorte entre 14 y 17 años, o no encuentra asociación entre EHGNA y ECV75, o si aquella se asocia al riesgo de presentar una enfermedad cardiovascular de forma independiente, no se encontró un aumento de la mortalidad cardiovascular, que solo se observa en los casos avanzados con fibrosis76.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico y cálculo del riesgo cardiovascularLa cuantificación del RCV de los pacientes con EGHNA sigue siendo un desafío. Las tablas o fórmulas tradicionales para su cálculo fueron diseñadas para evaluarlo en individuos de la población general y, por tanto, pueden subestimarlo en los pacientes con EHGNA dado que ni la resistencia a la insulina, ni los estados hipertrigliceridémicos, ni la inflamación subclínica, presentes en esta hepatopatía, fueron tenidos en cuenta en las fórmulas del RCV. No obstante, un estudio longitudinal reciente ha validado en pacientes con EHGNA la fórmula de Framingham como un predictor de RCV con una precisión adecuada en esta población, propugnando su uso para estratificar el riesgo y guiar el tratamiento de los factores modificables, incluyendo la dislipidemia77. Sin embargo, la ausencia de contraste de sus resultados con una población control sin EHGNA limita el potencial uso sistemático de la escala de Framingham para valorar el RCV en esta hepatopatía78. Quizá el QRISK2 pudiera predecir el riesgo algo mejor en los pacientes esteatósicos ya que incorpora entre sus variables la obesidad y la diabetes79.
Para su aplicabilidad universal, estos sistemas de predicción deberían ser validados en el futuro en grandes estudios prospectivos de cohortes de pacientes con EHGNA80.
Utilizando las tablas SCORE, nuestro grupo demostró hace tiempo que la mayor parte de los pacientes con EHGNA suelen alcanzar las categorías de RCV alto o moderado81, lo que ha sido corroborado por series mayores y más recientes82–84. En estas valoraciones el riesgo también se incrementa con la severidad de la histología hepática82.
ConclusiónEn esta revisión actualizada se ha examinado la evidencia aportada por los estudios que evalúan la asociación de la EHGNA con el RCV y con las alteraciones cardiacas estructurales o funcionales. Las pruebas permiten afirmar que existe una clara asociación entre el hígado graso y la ECV, que se traduce en un incremento de la morbimortalidad cardiovascular o total. La causalidad de este fenómeno aún no está del todo dilucidada, requiriéndose su comprobación mediante amplios ensayos prospectivos controlados y estudios de intervención. Para la práctica clínica, el hecho de reconocer a la EHGNA como un desencadenante o un amplificador del RCV, debería impulsar al médico, ante la detección casual de una esteatosis hepática en un examen ecográfico convencional, a indagar sobre la probable coexistencia de FRCV subyacentes. El control de dichos factores puede prevenir la eventualidad de una ECV incidente, sin que ello conlleve el dejar de controlar el posible avance de la enfermedad hepática8,85,86.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.