El tratamiento prescrito a un paciente afectado de hipertensión arterial esencial (HTA) no pretende curar el proceso, del que desconocemos su etiología, ni aliviar los síntomas, por lo general inexistentes. Su objetivo último es reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociada a las cifras elevadas de presión arterial (PA) mediante una serie de medidas encaminadas tanto a la reducción de dichas cifras y, consecuentemente, de la lesión intraarterial inducida por las fuerzas de cizallamiento, como a minimizar el impacto de los posibles factores de riesgo asociados que potencian la lesión vascular en la HTA. Con todo ello se pretende evitar o retardar la presentación de complicaciones arteriosclerosas cerebrovasculares, cardiovasculares y renales, así como prolongar la vida de los pacientes libres de estas complicaciones1,2.
Los estudios de intervención con fármacos antihipertensivos han demostrado inequívocamente que un descenso mantenido de unos 5 mmHg de la presión arterial diastólica (PAD)3 o de unos 10 mmHg de la presión arterial sistólica (PAS) a lo largo de un período de 5 años4,5 es capaz de reducir en un 42% los accidentes cerebrovasculares (AVC) y en un 14% las complicaciones coronarias. Esta reducción del riesgo debe ser atribuida a la disminución de la presión per se y no al efecto de clases específicas de antihipertensivos, pues la evidencia científica procede de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en los que se utilizaron fármacos tan diversos como reserpina, alfametildopa, diuréticos tiacídicos, bloqueadores beta y, sobre todo, su asociación en casi la mitad de los pacientes incluidos en dichos ensayos clínicos6.
Los estudios epidemiológicos que han analizado la relación entre las cifras de PA y el riesgo cardiovascular han demostrado con rotundidad que ésta es lineal y continua7, por lo que parecería lógico que el objetivo del tratamiento fuera reducir la PA a los valores más bajos tolerados por el paciente. De este modo, descensos de la PAD superiores a 5 mmHg o de la PAS superiores a 10 mmHg, que permitieran una mayor aproximación a los valores de presión de la población general (recordemos que la PA óptima es de 120/80 mmHg) deberían acompañarse de una mayor reducción del riesgo cardiovascular. En contraposición a esta hipótesis, se había sugerido que descensos importantes de la PA pueden inducir un aumento de la morbimortalidad cardiovascular, fenómeno que implicaría la existencia de una relación en forma de "J" entre cifras de PA y riesgo cardiovascular, en lugar de una relación lineal8. De este modo, el mayor riesgo cardiovascular lo presentarían tanto los hipertensos con valores más altos de PA como aquellos con valores más bajos.
En cualquier caso, los hipertensos tratados con antihipertensivos mantienen un riesgo cardiovascular superior al que presentan los normotensos de la misma edad y sexo9-11. La explicación de este hecho radica en que la PA conseguida por el tratamiento se correlaciona mucho mejor con la morbimortalidad cardiovascular que la PA inicial del paciente10, lo que implica que presenta un mayor riesgo un hipertenso ligero, con cifras de 160/96 mmHg que con tratamiento únicamente se reducen a 156/94 mmHg, que un hipertenso severo con cifras iniciales de 190/112 mmHg cuyo tratamiento ha conseguido mantener cifras estables del orden de 130/80 mmHg. Por tanto, entre los múltiples factores que determinan que con el tratamiento antihipertensivo la reducción del riesgo coronario haya sido menor a la esperada, cabe considerar el insuficiente descenso de las cifras de PA, que en la mayoría de los hipertensos tratados no llegan a alcanzar ni mantener los valores de la población normotensa12. Datos muy recientes procedentes de España13 y del resto de países occidentales14-16 ponen de manifiesto que sólo uno de cada 5 hipertensos tratados alcanza cifras inferiores a 140/90 mmHg. Una de las razones aducidas para justificar este insuficiente control de la PA es la reticencia de muchos clínicos a inducir descensos importantes de presión por el temor a aumentar el riesgo, dada la supuesta relación en curva "J" entre presión y mortalidad13. La clarificación de esta incógnita: ¿la mayor reducción de PA promueve un mayor beneficio o determina un mayor riesgo? sólo podía resolverse mediante la realización de un ensayo clínico específicamente diseñado.
El estudio HOT17 (Hypertension Optimal Treatment) se diseñó con el fin de dar respuesta a todas estas incógnitas: ¿Cuál es el valor óptimo de presión que debe alcanzar el tratamiento? ¿Se obtiene algún beneficio adicional al reducir la PAD desde 90 hasta 80 mmHg? Para resolver este planteamiento se reclutaron más de 19.000 hipertensos esenciales en 26 países de Europa, América y China continental, por parte de 1.904 investigadores. España participó con 189 investigadores y reclutó 808 hipertensos, que fueron seguidos durante casi 4 años sin ninguna pérdida durante el seguimiento. Los pacientes fueron incluidos de forma aleatoria en tres grupos cuyo objetivo era conseguir y mantener cifras de PAD con el tratamiento antihipertensivo cuyos valores fueran, respectivamente, ¾ 90, ¾ 85 y ¾ 80 mmHg. Además, por primera vez se analizó si la asociación de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas (75 mg/día) al tratamiento antihipertensivo proporcionaba algún beneficio adicional en la prevención primaria de las complicaciones cardiovasculares de los hipertensos. Para conseguir el objetivo terapéutico se diseñó una estrategia de tratamiento escalonado abierto. Se iniciaba en monoterapia con felodipino en dosis única diaria y, eventualmente, se procedía a la posterior asociación de otros fármacos antihipertensivos, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, bloqueadores beta o diuréticos tiacídicos, hasta alcanzar y mantener la PAD prevista. Los pacientes de cada uno de los tres grupos aleatorizados a su objetivo específico de PAD fueron, a su vez, incluidos de forma aleatoria a un régimen de AAS o placebo en diseño doble ciego.
Uno de los resultados más llamativos fue la magnitud del descenso de PA alcanzado, 20-24 mmHg para la PAD y 26-30 mmHg para la PAS. Este descenso, consecuencia directa del esquema terapéutico intensivo basado en objetivos y muy superior al conseguido en los anteriores estudios de intervención3-6, supuso que el 91% de los pacientes del estudio HOT normalizaran su PAD. Es importante resaltar el hecho de que para alcanzar el objetivo terapéutico se requirió la asociación de varios fármacos en la mayoría de los pacientes (67%), particularmente en aquellos que debían reducir su PAD por debajo de 80 mmHg (el 74% de estos pacientes requirieron más de un antihipertensivo). La elevada tasa de normalización de la PAD y la magnitud del descenso de la PAS y la PAD alcanzado en los 18.790 hipertensos fue, sin duda, determinante de que sólo produjeran 8,3 muertes por cada 1.000 pacientes tratados por año, cifra notablemente inferior a la de 12,3 prevista según los estudios de intervención publicados con anterioridad, en los que el objetivo de control de la PAD era 95 mmHg3,7. Esto supuso una disminución de la mortalidad del 33% respecto a los clásicos estudios de intervención3.
Por contra, la gran efectividad del tratamiento motivó que los tres grupos aleatorizados presentaran valores promedio de PAD muy similares al finalizar el estudio (85 mmHg en los pacientes cuyo objetivo era ¾ 90 mmHg; 83 mmHg en los de objetivo ¾ 85 mmHg, y 81 mmHg en los que debían conseguir ¾ 80 mmHg), efecto no previsto ni deseado que motivó un gran solapamiento de cifras y una insuficiente capacidad discriminatoria entre los tres grupos. La consecuencia de este fenómeno fue la ausencia de diferencias significativas en la tasa de episodios cardiovasculares mayores entre los pacientes de los tres grupos, que era el objetivo principal del estudio. Sólo la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) fue significativamente menor en los pacientes aleatorizados a PAD ¾ 80 mmHg (61 episodios de IAM en los pacientes con PAD ¾ 80 mmHg frente a 84 en los hipertensos aleatorizados a PAD ¾ 90 mmHg, con una reducción del RR del 28%).
Por este motivo, se realizó un análisis del riesgo en función de la PAD final conseguida por el tratamiento, con independencia del objetivo de PAD al que habían sido aleatorizados. La menor incidencia de episodios cardiovasculares se observó en los pacientes que alcanzaron valores promedio de PAS/PAD de 138,5/82,6 mmHg. Estos datos, que en otro contexto supondrían la demostración de que un mayor descenso de PA al actualmente recomendado1,2 mejora la expectativa de vida libre de complicaciones de los hipertensos, no son definitivos por cuanto no proceden de la aleatorización de los pacientes sino de un análisis observacional de la PAD final conseguida con independencia de la aleatorización. A pesar de esta crítica, el estudio HOT pone de manifiesto que en una situación similar a la de la práctica clínica habitual, la menor morbimortalidad se observa en pacientes cuyas cifras de PAD con el tratamiento son inferiores a los 90 mmHg, objetivo actual de todas las directrices de tratamiento antihipertensivo.
En el subgrupo de 1.501 hipertensos diabéticos sí se demostró que los pacientes aleatorizados a PAD ¾ 80 mmHg presentaban una reducción del 51% en el RR de episodios mayores cardiovasculares y una reducción muy significativa, del 66%, de la mortalidad de causa cardiovascular respecto a los diabéticos aleatorizados a PAD ¾ 90 mmHg, lo que supone un soporte adicional a las recomendaciones de las últimas directrices respecto al objetivo de control en pacientes diabéticos1,2. Por su parte, el análisis del subgrupo de 3.080 hipertensos con cardiopatía isquémica también demostró una tendencia a menores complicaciones en los pacientes con valores más bajos de PAD, si bien únicamente la aparición de AVC fue significativamente menor en los pacientes aleatorizados a PAD ¾ 80 mmHg (reducción del RR del 43% respecto a los que presentaban una PAD ¾ 90 mmHg). En los pacientes con cardiopatía isquémica no se observaron mayores complicaciones cardíacas al reducir la PAD hasta 80 mmHg y, además, se redujo la incidencia de AVC en estos pacientes.
Considerados en su conjunto, los resultados del estudio HOT demuestran que no existe mayor morbilidad ni mortalidad en los pacientes tratados cuya PAD alcanza cifras de 80 mmHg, incluso en los hipertensos con cardiopatía isquémica. Por tanto, aunque en sentido estricto no se puede afirmar que el estudio HOT sea el epitafio del concepto de la curva en "J", sí aporta suficiente información para poner dicho concepto en cuarentena para valores de presión de hasta 120/70 mmHg, incluso en hipertensos con cardiopatía isquémica18,19. Es oportuno recordar que es la excesiva velocidad de descenso de la PA inducida por el tratamiento, y no el valor final alcanzado, el determinante fundamental del incremento de la morbilidad cardiovascular descrito en algunos estudios, por lo que la recomendación de alcanzar lenta e inexorablemente el objetivo de PA por el clínico mantiene toda su vigencia, siempre que sea bien tolerado por el paciente1,2.
El segundo gran objetivo del estudio HOT fue analizar el efecto de la asociación de dosis bajas de AAS en la prevención primaria de las complicaciones cardiovasculares de los hipertensos tratados y controlados. La adición de AAS redujo el RR de complicaciones cardiovasculares mayores en un 15%, y en un 36% el RR de padecer IAM, sin efectos beneficiosos significativos en la prevención de AVC. Se trata del primer estudio que ha demostrado el papel beneficioso del AAS en la prevención primaria cardiovascular en hipertensos. La traducción práctica de estos datos es que, por cada 1.000 hipertensos tratados a los que se asocia AAS durante un año, se previenen 1,5 IAM adicionales a los que ya previene el tratamiento antihipertensivo. Entre los hipertensos diabéticos, la prevención adicional es mayor y supone 2,5 IAM. Los pacientes tratados con AAS presentaron problemas hemorrágicos menores, como hemorragia digestiva y nasal, aunque no aumentó el riesgo de hemorragias fatales. Por tanto, en aquellos hipertensos con alta probabilidad de padecer cardiopatía isquémica (antecedentes familiares, personales y factores de riesgo asociados) y que no presenten un riesgo específico de hemorragia, estaría indicado el uso de AAS a dosis bajas en la prevención primaria del IAM.
A tenor de lo expuesto, las consecuencias prácticas del estudio HOT en la clínica diaria se pueden resumir en los siguientes apartados:
1. Las directrices internacionales1,2 coinciden en que el objetivo terapéutico a conseguir en todos los pacientes hipertensos es el descenso sostenido a cifras de PA < 140/90 mmHg. El estudio HOT evidencia un beneficio adicional, aunque pequeño, de un posterior descenso de la PAD desde el punto de vista de morbilidad cardiovascular.
2. Se pueden conseguir descensos de PA de gran magnitud (PAS > 30 mmHg y PAD > 24 mmHg) mediante la combinación de fármacos antihipertensivos, con tasas de normalización de la PAD del 90% sin aumento de efectos secundarios.
3. La máxima reducción de morbimortalidad cardiovascular en los hipertensos diabéticos se observa en aquellos cuya PAD alcanza cifras iguales o inferiores a 80 mmHg.
4. El concepto de curva en "J" entre PA y riesgo cardiovascular no se sustenta tras el estudio HOT. Incluso en los hipertensos con cardiopatía isquémica se observó una tendencia a un menor número de complicaciones coronarias y una reducción del riesgo de AVC en los pacientes que alcanzaron cifras de PAD iguales o inferiores a 80 mmHg respecto a los aleatorizados a PAD ¾ 90 mmHg.
5. Se ha demostrado por primera vez el papel beneficioso de la asociación de dosis bajas de AAS al tratamiento antihipertensivo en la prevención primaria de la cardiopatía isquémica. Puesto que incluso las dosis bajas no están completamente exentas de riesgo de hemorragia, sería prudente reservar este tratamiento para los pacientes con un particular riesgo de IAM a la espera de posteriores estudios que confirmen este hallazgo.