Implicaciones de la leptina en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares

Introducción

Los cambios en el estilo de vida y en la alimentación han llevado a lo largo de este siglo a un aumento progresivo de la incidencia de la obesidad, constituyendo una de las alteraciones metabólicas más frecuentes en el mundo occidental. La información disponible indica que asistimos a una verdadera pandemia^1,2. En la actualidad, numerosos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto una elevada prevalencia de obesidad en los países desarrollados. Según los criterios del National Health and Nutrition Examination Survey, de la Organización Mundial de la Salud y de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad, aproximadamente el 66% de los varones y el 68% de las mujeres entre 35 y 64 años padecen obesidad o sobrepeso^3,4. La prevalencia de obesidad en España es del 13,4%, cifrándose en un 11,5% en los varones y en un 15,2% en las mujeres⁴. La magnitud del problema es patente, ya que se ha constatado también un significativo incremento de sobrepeso entre la población infantil y un aumento en la proporción de obesos con la edad, pasando de 5,3% entre los 25-34 años hasta el 26,3% en el grupo de 55-60 años⁴. La obesidad es considerada un grave problema de salud pública ya que, como es bien sabido, se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad por enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, acci dentes cerebrovasculares, hipertensión arterial, hiperlipemias, etc.^3,5,6. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales la obesidad conduce a estas enfermedades no han sido plenamente dilucidados en la actualidad. Recientes avances científicos, no obstante, están proporcionando prometedoras y novedosas vías de conocimiento e investigación. En este sentido, el descubrimiento de la leptina⁷ ha supuesto un gran impulso en el estudio de los posibles mecanismos de acción subyacentes a la relación entre obesidad y las enfermedades asociadas.

Características fisiológicas de la leptina

La clonación del gen ob, localizado en el cromosoma 7 humano y en el 6 de ratón, a finales de 1994, permitió conocer la proteína que codifica y a la que se denominó proteína OB o leptina, cuyo nombre procede del griego leptos, que significa delgado⁷. Esta proteína corresponde a un factor circulante de 16 kDa, constituido por 167 aminoácidos, de los cuales los primeros 21 corresponden a una secuencia señal, que se escinde antes de que la hormona pase al torrente circulatorio.

Estructura

La importancia biológica de la proteína OB se refleja en la gran homología en la secuencia aminoacídica existente entre distintas especies. La leptina humana presenta una homología del 83 y del 84% con la de rata y ratón, respectivamente^7,8. La leptina presenta grandes similitudes estructurales con la familia de las citocinas helicoidales de cadena larga, en concreto con la interleucina 2 y la hormona del crecimiento (GH)⁹. Tridimensionalmente, la leptina corresponde a una estructura globular con cuatro * -hélices y dos láminas ß cortas^9-11. Las zonas más conservadas de la leptina se localizan, precisamente, en torno a las * -hélices y al puente disulfuro existente entre las cisteínas en posición 96 y 146. De hecho, se ha comprobado que una mutación puntual, que afecte a cualquiera de estas cisteínas, tiene como resultado una proteína biológicamente inactiva¹¹. Asimismo, se ha observado que el extremo carboxiterminal es responsable, al menos en parte, de los efectos biológicos de la leptina^12,13.

Receptores de leptina

A finales de 1995 se identificó el receptor de la proteína OB (OB-R)¹⁴. Este receptor es codificado por el gen db¹⁵. Una mutación puntual en los ratones db/db origina un ARN mensajero del receptor con una señal de finalización prematura, de modo que la síntesis del OB-R se interrumpe antes que en el gen normal. Esto se traduce en la síntesis de una proteína más corta, lo que equivale a tener un OB-R incompleto. Se ha podido comprobar experimentalmente que este receptor incompleto es capaz de unirse a la membrana e interactuar con la leptina. Sin embargo, es incapaz de desencadenar las señales intracelulares correspondientes.

El OB-R pertenece a la familia de receptores de citocinas de clase I¹⁴. El receptor posee un domi nio extracelular de 840 aminoácidos, un dominio transmembrana de 34 aminoácidos y un domi nio intracelular variable. Se han detectado hasta 5 isoformas distintas del receptor, en función de la distinta longitud del dominio intracelular, a las que se ha denominado OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd y OB-Re¹⁶. Se ha comprobado que, de las distintas isoformas originadas por splicing alternativo, únicamente la variante con el dominio intracelular más largo, el OB-Rb, dispone de capacidad de señalización intracelular y, por tanto, es considerada como el receptor funcional de la leptina¹⁷. No obstante, las demás isoformas también parecen desempeñar alguna función¹⁸. Así, se postula que la isoforma con la porción citoplasmática más corta y que además carece del dominio transmembrana, OB-Re, es un receptor soluble, que podría funcionar como una proteína transportadora.

Se ha detectado la expresión de los OB-R en gran número de diferentes tejidos^16,19-22 como ce rebro, plexo coroideo, tejido adiposo, pulmones, hígado, riñones, corazón, músculo esquelético, estómago, intestino delgado, páncreas, ovarios, testículos, bazo, etc. (fig. 1). Esta amplia distribución tisular resultó sorprendente al principio, ya que significa una posible multiplicidad de órganos diana de la leptina. Asimismo, se pone de manifiesto que los efectos de la leptina no quedan circunscritos al sistema nervioso central, sino que incluyen una gran diversidad de órganos periféricos. El OB-R comparte con la familia de receptores de citocinas de clase I los principales mecanismos de señalización intracelular, de forma que la unión de la leptina con su receptor produce la activación de proteínas JAK (Janus kinases) y STAT (signal transducers and activators of transcription)^17,23,24.

Proteínas transportadoras

La mayor parte de la leptina es transportada en el torrente circulatorio unida en parte a la * ₂-macroglobulina²⁵. En este sentido, es razonable considerar la posibilidad de que las proteínas transportadoras modulen su actividad y biodisponibilidad. En personas delgadas, la leptina se encuentra predominantemente unida a proteínas, mientras que en personas obesas aumenta de forma considerable la leptina en forma libre^25,26.

Ritmo de secreción

La leptina se caracteriza por presentar un ritmo nictameral, observándose las concentraciones más altas de la hormona entre las 00.00 y las primeras horas de la madrugada^27-29. El aumento nocturno de la leptina se produce tanto en adultos como en niños y se asemeja al ritmo ultradiano de otras hormonas^28-30. Este ritmo parece estar en relación con las pautas de ingestión de alimentos y la concentración circulante de insulina³¹, aunque se desconoce su auténtico sentido teleológico. Sobreimpuesto sobre el ritmo circadiano se ha observado un patrón de secreción pulsátil de leptina, con pulsos de aproximadamente 30 min de duración que se producen de forma inversa a las rápidas fluctuaciones plasmáticas de cortisol y ACTH²⁹.

Regulación de la expresión de leptina

El tejido adiposo blanco constituye la principal localización de síntesis y secreción de leptina⁷. Sin embargo, se ha puesto de manifiesto que, en determinadas circunstancias, tanto la placenta como el estómago, el cerebro y el músculo esquelético son también fuentes productoras de leptina^32-35 (fig. 2). Como cualquier proceso fisiológico, la producción de leptina está sujeta a una precisa regulación neuroendocrina^36,37. Se ha observado que la expresión del gen ob depende de la situación nutricional del individuo, de manera que disminuyen los valores de ob ARNm en animales o personas sometidas a ayuno, mientras que la realimentación restituye la concentración sérica de leptina a la normalidad. Por tanto, en situaciones de balance energético positivo como la sobrealimentación, se observa un incremento de la leptinemia, mientras que en situaciones de balance negativo, como el ayuno o el ejercicio, disminuye la leptina circulante.

Asimismo, la expresión del gen ob está sujeta a una precisa regulación hormonal³⁷. Se ha comprobado experimentalmente que tanto la insulina como los glucocorticoides estimulan la expresión del gen ob (fig. 3). Algunos investigadores han demostrado una correlación positiva entre las concentraciones plasmáticas de insulina y leptina, en tanto que otros no han detectado esta relación³⁸. También se ha observado que las concentraciones séricas de leptina y GH están inversamente correlacionadas, de forma que en sujetos con deficiencia de GH la leptina se encuentra aumentada y la administración de GH disminuye la leptinemia³⁷. Los estrógenos aumentan la concentración de leptina, en tanto que la testosterona produce el efecto contrario³⁷. No obstante, es necesario señalar que la bibliografía ofrece evidencias contradictorias respecto a los efectos ejercidos por las diferentes hor monas sobre el control endocrino de la leptina, en especial en lo concerniente a la GH y a las hormonas tiroideas.

La exposición aguda al frío causa la supresión de la expresión del gen ob, pudiéndose reproducir este mismo efecto mediante la administración de noradrenalina o del agonista ß -adrenérgico isoprenalina. Del mismo modo, los agonistas ß ₃-adrenérgicos también suprimen la expresión del gen y disminuyen la concentración de leptina sérica. Estos datos ponen de manifiesto un efecto supresor sobre la expresión del gen ob mediado por el sistema nervioso simpático³⁶.

Efectos biológicos de la leptina

Inicialmente la leptina sólo se relacionó con el control del peso corporal y de la ingestión de alimentos. Sin embargo, en los últimos años se ha comprobado que la leptina presenta un extremo pleotropismo, con efectos en procesos fisiológicos tan diversos como la reproducción, la respuesta inmunológica, la hematopoyesis y la angiogénesis (fig. 2).

Regulación del balance energético

La leptina equivale a un factor de saciedad, que actúa como un lipostato, es decir, como una señal que informa al hipotálamo sobre el tamaño de los depósitos de grasa blanca del organismo³⁷. La leptina constituye, por tanto, la señal humoral largamente buscada, mediante la cual el tejido adiposo informa al sistema nervioso central acerca de la masa grasa existente y, por tanto, está encaminada al mantenimiento de la homeostasis ponderal y de la conducta alimentaria. En este sentido, los principales efectos fisiológicos derivados de la acción de la leptina son la pérdida del apetito y la disminución del peso corporal. El análisis de la composición de la carcasa de los animales ha permitido demostrar que la pérdida de peso corresponde, fundamentalmente, a la disminución del porcentaje de grasa corporal. Se ha puesto de manifiesto un efecto autocrino y/o paracrino de la leptina en la estimulación de la lipólisis³⁹. Además, se ha comprobado que la pérdida de peso observada no es exclusivamente atribuible al descenso en la ingestión de alimentos, ya que animales alimentados con la misma cantidad de comida ingerida por estos ratones no perdían tanto peso. En consecuencia, la proteína OB, además de reducir el apetito, incrementa el gasto energético³⁷. En los ratones ob/ob el aumento del gasto energético subsiguiente a la administración de leptina se produce, al menos, en dos formas. Por una parte, aumenta la actividad motora de estos animales, caracterizados normalmente por hipomotilidad. Por otra parte, se acelera el previamente enlentecido metabolismo de estos ratones obesos, de forma que se observa un incremento del consumo de oxígeno y de la termogénesis³⁷. De forma paralela, la administración de proteína OB disminuye las concentraciones séricas de insulina y glucosa de los ratones ob/ob, que padecen hiperinsulinemia e hiperglucemia³⁸. Por tanto, se observa una normalización de la función pancreática en respuesta a la administración exógena de leptina.

Con todos estos efectos comprobados en animales de experimentación, se creyó que la leptina iba a ser la gran panacea en el tratamiento de la obesidad humana. Sin embargo, las ilusiones iniciales se desvanecieron rápidamente al constatarse que los adipocitos de la mayoría de los individuos obesos presentan concentraciones elevadas de ob ARNm junto a concentraciones aumentadas de leptina sérica³⁷. Además, se ha establecido la existencia de una clara correlación positiva entre la concentración de leptina sérica y el porcentaje de grasa corporal, índice de masa corporal (IMC) e insulina sérica basal. Estos resultados indican que en la mayoría de las personas obesas no existe una falta de producción de leptina. Por tanto, el problema puede estar relacionado con la síntesis de una proteína OB ineficaz, con fallos en el transporte de leptina en el torrente circulatorio, con dificultades en atravesar la barrera hematoencefálica o con la resistencia a la leptina, bien por un déficit del receptor, bien por deficiencias en los procesos de señalización posreceptor³⁷.

Leptina, hematopoyesis e inmunidad

Se ha comprobado experimentalmente que la leptina induce la proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas, así como la activación funcional de macrófagos maduros, de forma que promueve la producción de citocinas e incrementa la fagocitosis^40,41. Asimismo, la leptina desencadena una respuesta aloproliferativa de las células CD4, poniendo de manifiesto que los linfocitos T constituyen células diana para la acción de esta hor mona⁴².

Leptina y reproducción

Desde hace más de 40 años se sabía que la mayoría de los ratones ob/ob son estériles. Sin embargo, se desconocía la causa o el mecanismo de acción subyacente. Debido a la abundante expresión de receptores funcionales de leptina en el aparato reproductor, algunos investigadores se plantearon la posibilidad de estudiar los efectos de esta hormona en relación con la fertilidad. Observaron que la administración de leptina a ratones ob/ob, genéticamente deficientes en la proteína OB, corregía la esterilidad tanto en las hembras como en los machos^37,43. Asimismo, se comprobó que la administración de leptina a ratones normales en edad prepuberal producía, junto al efecto adelgazante, la instauración precoz de la función reproductiva^37,43. Es decir, la administración de leptina produce una maduración precoz del aparato reproductor, con un aumento significativo del peso de útero, ovarios y oviductos. Por tanto, la leptina podría ejercer más bien un papel permisivo, transmitiendo una señal fisiológica que informa que se ha alcanzado un porcentaje de grasa corporal determinado, necesario para la maduración sexual del individuo. En la figura 4 se observa cómo la leptina, que es sintetizada y secretada por los adipocitos en proporción con los depósitos de grasa corporal, pro duce la estimulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Debido a la existencia de receptores funcionales de leptina tanto en los testículos como en los ovarios, el esquema recoge también el efecto directo de la leptina sobre estos tejidos.

Las concentraciones de leptina aumentan progresivamente, tanto en roedores como en mujeres, a medida que avanza el embarazo, alcanzando la máxima concentración durante el segundo trimestre^37,43. A las 24 h del alumbramiento la concentración de leptina se normaliza, llegando incluso a ser inferior a la encontrada antes del embarazo.

Influencia de la leptina en la regulación de la fisiología digestiva

Al igual que otras hormonas, la leptina tiene diferentes orígenes, y se ha comprobado su síntesis a nivel gástrico³³. En concreto, se ha observado, en animales de experimentación, que la inmunorreactividad para la leptina se localiza en las células principales del tercio inferior de las glándulas fúndicas. La comprobación de que el comportamiento de la leptina gástrica no presenta un paralelismo con el de sus concentraciones circulantes sugiere que la leptina de origen fúndico puede contribuir a las variaciones que se advierten en el plasma a corto plazo en determinadas condiciones³³. Existen evidencias que sugieren que la leptina interacciona con otras hormonas procedentes del tracto gastrointestinal para transmitir la señal saciante al sistema nervioso central^44-46. Así, la administración de colecistocinina posee un efecto sinérgico con la leptina en la generación de señales neuronales relacionadas con la saciedad. La distensión gástrica desempeña también un papel significativo en el envío de señales posprandiales, que estimulan la saciedad. Así pues, en la regulación de la conducta alimentaria, cuya alteración es considerada un factor fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad, interaccionan tanto factores mecánicos como humorales.

Efecto angiogénico de la leptina

El descubrimiento de la existencia de receptores funcionales de leptina en las células endoteliales permitió descubrir el efecto angiogénico de la leptina⁴⁷. En experimentos tanto in vitro como in vivo la leptina indujo la agregación de células endoteliales y la subsiguiente neoformación de vasos.

Obesidad y riesgo cardiovascular

La obesidad cursa con una incidencia elevada de enfermedad aterosclerótica^5,6. Sin embargo, permanece abierto el debate acerca de si son las alteraciones hemodinámicas y metabólicas acompañantes, la excesiva acumulación de tejido adiposo per se o la interacción de ambos factores lo que determina que la obesidad constituya un factor de riesgo cardiovascular. Aun cuando el exceso de peso estimado mediante la valoración del IMC se relaciona positivamente con la totalidad de factores de riesgo para el desarrollo de cardiopatía isquémica, en la gran mayoría de complicaciones derivadas de la obesidad se observa un paralelismo con la masa grasa y, sobre todo, con su distribución corporal. De hecho, el elemento con mayor poder predictivo de la tasa de morbimortalidad es la distribución del compartimento graso, siendo la acumulación de grasa visceral abdominal la que muestra mejor correlación con las complicaciones cardiovasculares y metabólicas de la obesidad, incluso en fases muy iniciales de la enfermedad aterosclerótica⁴⁸. La prevalencia aumentada de fenómenos trombóticos en pacientes con excesiva grasa corporal, especialmente de depósito abdominal, se ha relacio nado con las anomalías que acompañan a la obe sidad, entre las que destacan intolerancia hidro carbonada y diabetes mellitus, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, descenso del colesterol HDL, hipertensión arterial y aumento de factores protrombóticos. Esta constelación de elementos promotores del daño vascular se ha puesto en relación etiológica con un origen común representado por la insulinorresistencia, configurando así el denominado síndrome X o síndrome metabólico⁴⁹, que es en gran parte responsable del elevado riesgo cardiovascular que comporta la obesidad.

El descubrimiento de la leptina como enlace humoral interactivo entre el tejido adiposo y otras estructuras del organismo, entre las que se encuentra el hipotálamo, ha posibilitado profundizar en la fisiopatología de la obesidad y de sus repercusiones sobre otros órganos y sistemas. La elevación en las concentraciones circulantes de leptina que acompañan a la obesidad, su relación con la hiperinsulinemia y las numerosas evidencias que avalan su participación en la modulación de distintas funciones del sistema cardiovascular y del metabolismo hidrocarbonado y lipídico, así como de la coagulación, han planteado la posibilidad de que la leptina vehiculice un efecto promotor de las complicaciones de la obesidad y constituya, en sí misma, un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Leptina y presión arterial

Los elementos implicados en la hipertensión arterial, que con frecuencia acompaña a la obesidad, no son bien conocidos. La hipertensión arterial asociada con la obesidad se caracteriza por un elevado volumen intravascular ligado a una tasa desproporcionadamente alta de resistencias vasculares periféricas⁵⁰. En este sentido, entre los mecanismos fisiopatológicos propuestos para explicar la relación obesidad-hipertensión arterial destacan la reabsorción aumentada de sodio en el túbulo renal, el aumento de la actividad simpática, la estimulación del eje renina-angiotensina y la acumulación de calcio intracelular en la fibra muscular lisa vascular. La relación observada entre insulinemia, sensibilidad insulínica e hipertensión arterial ha señalado al binomio insulinorresistencia-hiperinsulinemia como probable origen de estas alteraciones. Sin embargo, es poco probable que el aumento de la concentración de insulina, que de por sí posee un efecto vasodilatador, sea capaz de inducir directamente un efecto elevador de las resistencias vasculares periféricas, lo que sugiere la mediación de efectos indirectos⁵¹.

La hipótesis acerca del posible concurso de la leptina en la hipertensión arterial proviene de las observaciones iniciales, que asocian la insulinorresistencia a hipertensión, por una parte^49,50, y a hiperleptinemia, por otra⁵². Posteriormente, la demostración de unas concentraciones circulantes de leptina superiores en pacientes con hipertensión arterial esencial respecto a un grupo control de similar edad, sexo e IMC apuntó a un papel de la leptina en la fisiopatología de la hipertensión ar terial⁵³. Este aspecto es corroborado por el efecto hipertensivo y elevador de la frecuencia cardíaca observado tras obtener, mediante infusión intravenosa e intracarotídea de leptina, concentraciones plasmáticas similares a las halladas en pacientes obesos⁵⁴. Algunas observaciones abogan por un dimorfismo sexual en la participación de la leptina en el control de la presión arterial, que es especialmente manifiesto en varones hipertensos⁵⁵, en los que la insulinemia y la leptinemia han resultado ser factores determinantes de la presión arterial sistólica, con independencia del IMC o del porcentaje de grasa corporal⁵⁶. Sin embargo, otros estudios sugieren que la relación leptina-hipertensión arterial es más significativa en el sexo femenino⁵⁷.

El aumento del tono simpático que induce en el tejido adiposo pardo lumbar y renal de ratas tanto la administración intravenosa como intracerebroventricular de leptina^58,59 es indicativo de la me diación del sistema nervioso autónomo en la hipertensión inducida por leptina. Los experimentos encaminados a conocer el área del sistema nervioso central implicada en la activación simpática derivada de la administración de leptina señalan al núcleo hipotalámico ventromedial como tejido diana⁶⁰ y a productos derivados de proopiomelanocortina, como el * -MSH y la ß -endorfina, como po tenciales mediadores del efecto, ya que éste es bloqueable por los respectivos antagonistas, la proteína agouti y la naloxona⁶¹. La estimulación del tono simpático puede ser detectable como un aumento de catecolaminas circulantes⁶⁰ con evidentes efectos presores. El efecto inhibidor presentado por las catecolaminas sobre la secreción de leptina⁶² cierra un sistema de retroalimentación operativo entre ambos elementos (fig. 5).

La disfunción endotelial ejerce un papel básico en el desarrollo del proceso arteriosclerótico. Estudios recientes han puesto de manifiesto la existencia de disfunción endotelial en pequeños vasos de pacientes con obesidad e insulinorresistencia⁶³ y en arterias de gran calibre en la obesidad abdominal no complicada, otorgando a esta alteración un significado como marcador precoz del fenómeno arteriosclerótico⁶⁴. La comprobación de que la leptina induce fenómenos de oxidación y expresión aumentada de proteína quimioatractante monocitaria en células endoteliales de vena umbilical humana le concede una participación causal en el estrés oxidativo⁶⁵. Además, en las células endoteliales glomerulares, que expresan receptores de leptina de alta afinidad, la leptina posee un efecto proliferativo y estimulador de la producción de TGF- ß 1, favoreciendo así el desarrollo de fenó menos de fibrogénesis, glomerulosclerosis y daño renal⁶⁶.

Las observaciones iniciales sugieren que el TNF- * , una citocina secretada por el adipocito⁶⁷ y cuyas concentraciones plasmáticas se relacionan con las de leptina en obesos y diabéticos tipo 2^68,69, puede encontrarse implicada en algunas de las complicaciones derivadas de la obesidad. De hecho, se han observado concentraciones elevadas de TNF- * y endotelina 1 en pacientes con obesidad androide⁷⁰, lo que representa un sustrato capaz de aumentar la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y de su actividad procoagulante⁷¹. Estos datos sustentan la hipótesis de un eje leptina-TNF- * con capacidad moduladora de mecanismos clave de la enfermedad aterosclerótica, como la disfunción endotelial, la dislipemia y la sensibi lidad a la insulina. La participación de otras citocinas como la interleucina 6, que también es sinte tizada en el tejido adiposo⁷² y presenta un comportamiento paralelo al de la leptina y TNF- * cuando se comparan tres poblaciones de diferentes estratos sociales con distinta vulnerabilidad al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y cardiopatía isquémica⁷³, debe ser igualmente tenida en cuenta.

Existen otros mecanismos por los que la leptina puede modular la presión arterial. La correlación existente entre la leptinemia, la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensinógeno en pacientes con hipertensión arterial esencial ofrece posibilidades adicionales para explicar el nexo entre leptina e hipertensión arterial⁷⁴. Por una parte, la leptina posee un efecto natriurético demostrado cuando se administra en infusión intravenosa⁷⁵. Además, el descubrimiento de receptores de leptina funcionalmente competentes en células endoteliales⁴⁷ sugiere la posibilidad de un efecto vascular directo, que ha sido recientemente demostrado tras comprobar una acción liberadora de óxido nítrico dependiente de la dosis, que contribuye a compensar la elevación tensional derivada de la activación simpática⁷⁶. La posibilidad según la cual los pacientes obesos presentan resistencia a la acción de la leptina en diversos tejidos pudiera justificar una disfunción de este mecanismo vasodilatador, con las consiguientes repercusiones indeseables para la homeostasis del control de la presión arterial. Estos datos sugieren un papel modulador de la leptina sobre el control de la presión arterial en la obesidad. La estimación de la concentración de leptina, junto con la valoración de la insulinorresistencia, pueden ayudar a clasificar mejor el tipo de hipertensión y a esclarecer la posible contribución de la activación simpática al mantenimiento de las cifras tensionales ele vadas.

La estimulación de la actividad simpática es uno de los mecanismos implicados en la patogenia de la hipertrofia ventricular⁷⁷, un reconocido factor de riesgo cardiovascular. Resulta, por tanto, atractivo considerar la hipótesis de un efecto de la leptina sobre el desarrollo de hipertrofia ventricular en hipertensos obesos. Recientemente se ha observado una correlación positiva independiente de las características antropométricas entre las concentraciones de leptina y el grosor del tabique interventricular y de la pared posterior ventricular en un grupo de varones hipertensos con insulinorresistencia⁷⁸. Aun cuando el efecto puede deberse a la insulinorresistencia, como se ha publicado con anterioridad⁷⁹, la relación leptina-grosor ventricular se mantuvo tras el ajuste realizado en razón de la sensibilidad a la insulina. No puede descartarse que la hiperactividad simpática dependiente de la leptina contribuya de modo significativo a este fenómeno. Si bien el desarrollo de hipertrofia ventricular responde a una etiología multifactorial, el papel desempeñado por la leptina debe ser estudiado con mayor profundidad ante la posibilidad de que los pacientes hiperleptinémicos posean mayor riesgo de dicha complicación y de que la estimación evolutiva de la leptinemia pueda representar un marcador biológico predictivo de la evolución de la función miocárdica. La hiperleptinemia es un hallazgo descrito en la insuficiencia cardíaca congestiva, entidad en la que se relaciona con la grasa corporal y la insulinemia⁸⁰.

Leptina y alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y lipídico

Tanto la intolerancia hidrocarbonada asociada a insulinorresistencia como las dislipemias son componentes básicos del síndrome plurimetabólico y constituyen, por tanto, sendos factores de riesgo del desarrollo de enfermedad aterosclerótica. La leptina participa en la regulación del metabolismo hidrocarbonado y lipídico. La insulina posee evidentes efectos estimuladores de la secreción de leptina por parte de los adipocitos, lo que explica la relación existente entre ambas hormonas en condiciones de ayuno y la asociación hiperinsulinemia-hiperleptinemia que tiene lugar en la obesidad asociada a insulinorresistencia³⁸. Por otra parte, la leptina, al actuar sobre receptores específicos en la célula ß ejerce acciones inhibidoras de la secreción de insulina, tanto basal como estimulada por glucosa, en la que están implicados diferentes mecanismos moleculares³⁸. En este sentido, la leptina puede contribuir al deterioro de la tolerancia hidrocarbonada a través de la reducción de la reserva pancreática de insulina, favoreciendo de este modo la hiperglucemia y su efecto deletéreo sobre la integridad vascular.

Los efectos de la leptina sobre la utilización de glucosa son controvertidos, si bien la mayoría de estudios sugieren una acción estimuladora de la utilización de glucosa por parte del tejido muscular^38,81. Los mecanismos mediadores de este efecto no son bien conocidos, pero existen datos indicativos de que no operan por igual en todos los tejidos y de que se encuentran implicados fenómenos comunes al mensaje intracelular transmitido por la insulina³⁸. No obstante, la mayoría de los estudios indican que los pacientes diabéticos no presentan concentraciones de leptina diferentes a las esperadas por su composición corporal⁸². Recientemente se ha descrito un papel predictivo de la hiperleptinemia en el desarrollo de diabetes mellitus en un grupo de varones obesos estudiados de manera prospectiva. Aunque este fenómeno fue independiente de la masa grasa, glucemia, insulinemia e insulinorresistencia, los pacientes que desarrollaron diabetes presentaban un mayor porcentaje de masa grasa global y una localización preferentemente intraabdominal de ésta que los que no presentaron alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado⁸³. La confirmación de estas observaciones puede otorgar a la hiperleptinemia un papel como factor de riesgo del desarrollo de diabetes mellitus y, secundariamente, de enfermedad vascular en pacientes obesos.

Es conocido que el metabolismo de la leptina tiene lugar preferentemente en el riñón⁸⁴. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal crónica presentan cifras elevadas de leptina⁸⁴. La determinación de albúmina en orina es un parámetro que ayuda a identificar las fases precoces de la nefropatía diabética antes de que se produzca un deterioro del aclaramiento de creatinina. Estudios recientes han permitido establecer que la leptinemia aumenta en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 con microalbuminuria, sugiriendo que en fases iniciales de la afectación renal existe ya un deterioro en el metabolismo renal de la leptina en los pacientes diabéticos^85,86. Así pues, es necesario disponer de estudios longitudinales prospectivos que permitan establecer el posible papel de la leptina en el control de la presión arterial en estas situaciones y si la determinación secuencial de leptina puede contribuir a estimar con mayor precisión la evolución del daño glomerular en la nefropatía diabética.

Es bien conocida la relación existente entre obesidad, disminución de las concentraciones de colesterol HDL y enfermedad cardiovascular³. Resulta, por tanto, razonable sospechar que la leptina, como índice bioquímico representativo de adiposidad, pueda verse implicada en la conexión obe sidad-dislipemia. Tanto los ratones ob/ob o lepti nodeficientes como los db/db o leptinorresistentes presentan concentraciones elevadas de colesterol HDL. Sin embargo, la tasa del ARNm de la apolipoproteína A1 está disminuida, indicando una reducción del catabolismo de las apolipoproteínas constituyentes de las partículas HDL. Ambas alteraciones se normalizan tras la administración de dosis bajas de leptina, sugiriendo un papel de esta hormona en la modulación del intercambio metabólico de estas partículas lipoproteicas⁸⁷. Desde el punto de vista clínico, los estudios epidemiológicos demuestran una asociación entre leptinemia elevada y disminución del colesterol HDL^88,89. Por otra parte, el descenso de triglicéridos y colesterol que se asocia con la reducción ponderal en diabéticos tipo 2 se relaciona con la disminución de la concentración de leptina³⁸, siendo independiente de las variaciones en el control glucémico, lo que atribuye un papel a la leptina en la modulación del metabolismo lipídico. Además, se ha descrito una relación de probable base genética entre el tamaño de las partículas de HDL y la concentración de leptina en una población de origen mexicano⁸⁸. Otras series han puesto de manifiesto que la relación existente entre la leptina y el perfil lipídico es dependiente de la obesidad⁹⁰. Se necesitan más estudios para conocer el papel que ejerce la leptina sobre la regulación del metabolismo lipídico, aparte del que, secundariamente, pueda desempeñar en virtud de sus efectos sobre otros elementos moduladores del metabolismo intermediario.

Efectos de la leptina sobre la coagulación y la fibrinólisis

La asociación de insulinorresistencia y alteraciones de la coagulación y de la fibrinólisis con el riesgo cardiovascular es un fenómeno bien conocido. La confirmación de la existencia de receptores de leptina en la línea celular megacarioblástica⁴¹ y en las propias plaquetas⁹¹ sugiere que la leptina participa activamente en la coagulación. De hecho, a concentraciones superponibles a las presentadas por pacientes obesos, la leptina potencia significativamente la agregación plaquetaria inducida por adenosín disfosfato, mientras que el efecto no se produce a concentraciones propias de individuos no obesos⁹¹. Este efecto puede formar parte de uno de los mecanismos mediante los cuales el síndrome metabólico, caracterizado por hiperleptinemia, favorece el desarrollo de enfermedad aterotrombótica.

Numerosos estudios han puesto de manifiesto la asociación entre la elevación de las concentraciones del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), un factor clave en los fenómenos de fibrinólisis, y las complicaciones arterioscleróticas⁹². Las concentraciones de PAI-1 se relacionan con múltiples factores propios del síndrome metabólico, como el IMC, la acumulación de grasa abdominal, la insulinemia y la dislipemia. La demostración de la producción de PAI-1 por parte del tejido adiposo y su relación con parámetros antropométricos como el IMC, la grasa corporal y el índice cintura-cadera ha planteado la posibilidad de que su secreción y regulación se encuentren relacionadas con la leptina. En efecto, en mujeres preme nopáusicas se ha observado una relación positiva, independiente de la masa grasa, de las concentraciones de PAI-1 y de la actividad PAI-1 con la concentración de leptina⁹³. En otros estudios se han obtenido datos similares en varones y mujeres posmenopáusicas⁸⁹. Las variaciones en las concentraciones de PAI-1 que tienen lugar durante la pérdida ponderal y la ulterior recuperación en mujeres obesas demuestran un paralelismo con los cambios de masa grasa y leptina más que con la evolución de otros parámetros metabólicos. Estas evidencias sugieren que la leptina per se puede ejercer un efecto estimulador de la síntesis de PAI-1 y, por tanto, promover una fibrinólisis defectuosa y la subsiguiente enfermedad trombótica. Aunque no puede descartarse la contribución de otros factores, como el exceso de tejido adiposo, la insulina o la hipertrigliceridemia, que son estímulos reconocidos para la síntesis de PAI-1⁹², la relación independiente entre leptina y PAI-1 obliga a considerar a la leptina como un factor de riesgo vascular (fig. 6).

Hiperleptinemia como componente del síndrome metabólico

La leptina está implicada en la modulación de todos los factores que constituyen el síndrome metabólico. Aunque se supone que el complejo hiperinsulinemia-insulinorresistencia representa un papel central en la fisiopatología del síndrome, existen algunas discrepancias al respecto. En este sentido, el descubrimiento de la leptina y su implicación, conjuntamente con otras citocinas, en numerosos fenómenos pertenecientes al síndrome metabólico ha generado un notable interés. La gran mayoría de estudios han demostrado una correlación positiva entre la leptinemia en ayunas y el IMC, masa grasa, circunferencia abdominal, índice cintura/cadera, insulinemia, índices de resistencia insulínica, colesterol HDL, cifras de presión arterial y parámetros de fibrinólisis. La persistencia de las relaciones cuando los datos se ajustan en razón del IMC o la masa grasa sugiere que la correspondencia entre las variables no se debe exclusivamente al aumento de adiposidad. La asociación entre las concentraciones de leptina y las manifestaciones del síndrome metabólico, con independencia de la sensibilidad a la insulina, ha apoyado la inclusión de la hiperleptinemia como un componente más del síndrome metabólico³⁷. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de los resultados encontrados en otras series, que no demostraron una relación entre leptina y manifestaciones propias del síndrome metabólico como la dislipemia o la distribución del exceso de grasa^90,94, este aspecto es controvertido. Otros autores han encontrado una relación inversa entre las cifras de leptina y los factores de riesgo cardiovascular⁹⁵. Recientemente, Soderberg et al⁹⁶ han atribuido a la concentración elevada de leptina, junto a la hipertensión arterial, un valor predictivo del desarrollo de accidentes vasculares hemorrágicos. Del mismo modo, la combinación de hiperleptinemia con concentraciones reducidas de apolipoproteína A1 ha demostrado ser predictora del primer episodio de infarto de miocardio⁹⁷, si bien un estudio previo, llevado a cabo en pacientes con cardiopatía isquémica seguidos durante 5 años, no permite otorgar a las cifras de leptina la calificación de factor de riesgo independiente⁹⁸.

La heterogeneidad de las series estudiadas y de la metodología empleada en los diferentes estudios probablemente sea la causa de las discrepancias entre los resultados obtenidos. Una optimización de los protocolos de investigación, que permita incluir la valoración de la ritmicidad de la secreción de leptina, la estimación de su concentración libre y ligada a proteínas y su interrelación con otros factores hormonales y metabólicos, incrementará con toda seguridad nuestro conocimiento acerca del papel de la leptina en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica. No obstante, los resultados actuales ponen de manifiesto una contribución significativa de la hormona en cada uno de los elementos constitutivos del síndrome metabólico, que obliga a considerarla como una parte integrante de dicha constelación sintomática.

Finalmente, es necesario contemplar la participación de la leptina en el desarrollo e instauración de las enfermedades cardiovasculares a la luz de los descubrimientos genéticos realizados en los últimos años. En este sentido, se ha observado que en ratones transgénicos con hiperexpresión de leptina se produce un aumento de la presión arterial con respecto a los controles⁵¹. Sin embargo, no se aprecian diferencias en la frecuencia cardíaca entre ambos grupos. Asimismo, cabe destacar que diversos modelos de animales transgénicos, tanto de leptinodeficiencia como de leptinorresistencia, sometidos a una dieta pobre en sal presentan, a pesar de una manifiesta obesidad mórbida, valores de presión arterial inferiores a la de controles delgados⁵¹. Estos hechos demuestran la importancia de la interacción de los factores ambientales con el trasfondo genético de los individuos para la plena manifestación de determinadas enfermedades.

Los recientes avances en la genética y neuroendocrinología de la obesidad han permitido comprobar la participación de genes relacionados con el balance energético en la regulación de la presión arterial. Indudablemente, la mayor parte de los fenotipos de obesidad no corresponden a una alteración monogénica. Si bien existen raras formas de obesidad debidas a mutaciones puntuales en el gen de la leptina o en el gen del receptor de la leptina, sólo se han podido poner de manifiesto en un reducido número de familias de todo el mundo, en las que existía un alto grado de consanguinidad⁹⁹. Respecto al efecto de estas mutaciones sobre la presión arterial, se observa una gran heterogeneidad. Así, de 3 miembros de una de estas familias dos resultaron ser hipertensos, en tanto que el tercero presentaba valores normales de presión arterial. Esta heterogeneidad se ha puesto también de manifiesto en lo que respecta a la presencia de polimorfismos en los genes de la leptina y de su receptor asociados a obesidad. Debido al gran número de estudios existentes, cabe señalar únicamente dos, uno representativo de una asociación positiva⁹⁹ y otro, de una relación negativa¹⁰⁰ de la obesidad con estos polimorfismos.

Sin lugar a dudas, el descubrimiento de la leptina ha contribuido a profundizar en los mecanismos genéticos, neurobiológicos y metabólicos subyacentes al control del peso corporal y su relación fisiopatológica con las enfermedades de origen cardiovascular. En este sentido, las investigaciones recientes que indican un papel de la leptina en el desarrollo e instauración de las enfermedades cardiovasculares proporcionan una información etiopatogénica de gran relevancia, aplicable al diseño de nuevas estrategias terapéuticas.