Lípidos séricos y predicción del riesgo cardiovascular: importancia de los cocientes colesterol total/colesterol HDL y colesterol LDL/colesterol HDL

Introducción

Los estudios epidemiológicos, experimentales y de intervención han demostrado de forma concluyente que el exceso de colesterol total y del transportado en las LDL (cLDL) predispone a la aterosclerosis y sus complicaciones, fundamentalmente la enfermedad coronaria, mientras que el aumento del colesterol vehiculizado por las HDL (cHDL) tienen el efecto contrario, es decir, protege del desarrollo de esa enfermedad epidémica en el mundo occidental. Por estos motivos, el riesgo cardiovascular puede predecirse atendiendo a las concentraciones de esas lipoproteínas. Sin embargo, con el propósito de simplificar la definición de riesgo derivada de las concentraciones de colesterol total, cLDL y cHDL y contenerlas en una única cifra, se han propuesto varios cocientes, siendo los más empleados el colesterol total/cHDL y el cLDL/cHDL. En este trabajo se revisan brevemente las evidencias epidemiológicas y de estudios clínicos que definen el riesgo cardiovascular de colesterol total, triglicéridos, cLDL, cHDL y los cocientes entre el colesterol total y sus fracciones principales, subrayando que el valor de los cocientes para predecir tanto el desarrollo de aterosclerosis como el beneficio derivado de la intervención sobre los lípidos es superior al de su numerador y denominador aisladamente.

Colesterol total, cLDL y cHDL

Hace más de 50 años que se reconoció que los pacientes con enfermedad coronaria tenían un aumento de las concentraciones séricas de colesterol en comparación con individuos control^1,2. Desde entonces, numerosos estudios epidemiológicos y clínicos han confirmado esta asociación. Las evidencias de los principales estudios se discuten a continuación.

Estudios epidemiológicos

Las observaciones iniciales de estudios de casos y controles sobre la asociación del colesterol con la enfermedad coronaria condujeron a la realización de los primeros grandes estudios epidemiológicos sobre la colesterolemia y el riesgo cardiovascular en los EE.UU. y Japón, cuya conclusión unánime fue que las cifras de colesterol total en la sangre estaban directamente relacionadas con el desarrollo de enfermedad coronaria^3-5. Estudios de observación en distintas poblaciones, más amplios y con mayor rigor científico, publicados en la década de los setenta, corroboraron la importancia del colesterol total como precursor de enfermedad coronaria^6-10.

El colesterol total de la sangre no se encuentra como colesterol libre, sino que es la suma de varios componentes (LDL, VLDL y HDL), transportados en las lipoproteínas respectivas, y ya en 1966 Gofman et al¹¹ señalaron que las distintas fracciones lipoproteicas pueden aportar más información sobre el riesgo cardiovascular que la medición aislada del colesterol total y que, específicamente, el riesgo se asociaba inversamente con las cifras de cHDL, que son alrededor de una cuarta parte de las de colesterol total. Inicialmente las fracciones lipoproteicas debían separarse mediante el largo y tedioso método de la ultracentrifugación, pero pronto se desarrollaron técnicas más simples de precipitación para medir el cHDL, y métodos de calcular el cLDL sin necesidad de ultracentrifugación a partir de las cifras de colesterol total, triglicéridos y cHDL¹². Esto permitió introducir la determinación del cHDL y cLDL como factores de riesgo adicionales a la medición del colesterol total en estudios epidemiológicos que, ya en la década de los setenta, demostraron que el cLDL era el principal componente lipoproteico responsable del proceso aterogénico, pero también que las concentraciones de cHDL eran un indicador de riesgo (inverso) mucho más potente que las de colesterol total o de cLDL^13-17. También se comprobó que el cHDL alto formaba parte del síndrome de longevidad, descrito en familias con miembros de más de una generación que alcanzan a vivir hasta los 80 o 90 años en ausencia de enfermedades cardiovasculares¹⁸.

En la década de los ochenta se publicaron los resultados de grandes estudios epidemiológicos que incluían las fracciones lipoproteicas en la predicción del riesgo de enfermedad coronaria en personas con o sin enfermedad coronaria previa, como el estudio de Framingham con seguimiento hasta 12 años^19-21, el estudio de la cohorte no tratada del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) hasta 6 años²², el Lipid Research Clinics (LRC) Mortality Follow-up Study a 10 años²³, el estudio de Donolo-Tel Aviv a 20 años²⁴ y el Prospective Cardiovascular Münster Study (PROCAM) a 4 años²⁵. En todos estos estudios^19-25 se confirmó el valor predictivo positivo del colesterol total y del cLDL y el, generalmente más potente, valor predictivo negativo del cHDL, independiente de las concentraciones de colesterol total y cLDL. En el estudio Framingham^20,21 se hizo la observación, largamente confirmada por estudios ulteriores, de que el poder predictivo del cHDL se mantiene en el amplio margen de concentraciones de cLDL entre 100 y 200 mg/dl, existiendo una clara interacción entre el valor predictivo de las concentraciones de cHDL y cLDL, de modo que el riesgo asociado al exceso de cLDL es contrarrestado en gran medida cuando coexiste un cHDL alto y viceversa (fig. 1). Sin embargo, cuando se asocia a un cLDL también bajo, el riesgo derivado de un cHDL bajo disminuye en menor grado que en la situación anterior.

De los resultados del seguimiento hasta 30 años de casi 2.000 varones y 2.400 mujeres del estudio de Framingham en relación con el único análisis lipídico disponible en 1959, el colesterol total, se dedujo la fórmula del 2% de aumento del riesgo coronario por cada 1 mg/dl de aumento del colesterol total²⁶. En otro gran estudio de observación, el de los más de 350.000 varones candidatos al estudio MRFIT cuya colesterolemia se determinó pero que no entraron en el estudio y fueron seguidos durante 6 años, se observó que el riesgo de muerte coronaria derivado de las cifras de colesterol era gradual y continuo, sin que se demostrara un dintel a partir del cual éste cesara²⁷. La relación inversa entre el cHDL y el riesgo coronario se mantenía incluso en países en los cuales las cifras de colesterol total y las tasas de enfermedad coronaria eran relativamente bajas. Por otra parte, de los resultados de los estudios poblacionales que incluían los dos sexos^20,24, se infería que el cHDL bajo era un factor de riesgo cardiovascular más potente en la mujer que en el varón. En una revisión de 4 estudios epidemiológicos, incluyendo las cohortes de Framingham y del LRC Mortality Follow-up Study y los grupos control de los estudios MRFIT y LRC Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT)²⁸, se calculó que cada reducción de 1 mg/dl del cHDL se asociaba a un aumento del riesgo de enfermedad coronaria entre el 2,0 y el 3,7% en varones y entre el 3,0 y el 4,7% en mujeres. Que el valor predictivo del cHDL supera al del colesterol total y, por inferencia, al del cLDL, es evidente al comparar estas cifras con las derivadas del estudio de Framingham.

La explicación biológica de la potente y consistente protección del desarrollo de enfermedad cardiovascular inherente al cHDL es el conocido papel de las HDL en el transporte reverso del colesterol: cuanto más colesterol transportan, más es dirigido al hígado para su excreción y menos está disponible en la pared arterial para participar en el proceso aterogénico. Por otra parte, la disminución de las cifras de cHDL no sólo es perjudicial por alterar la vía del transporte reverso, sino también porque tiende a agruparse con otros factores de riesgo, como la hipertrigliceridemia y anomalías lipídicas asociadas, la hipertensión, la resistencia a la insulina o diabetes franca y la obesidad, configurando la entidad tan frecuente como de alto riesgo conocida como síndrome X o plurimetabólico²⁹.

Estudios clínicos

Para confirmar el valor pronóstico del colesterol lipoproteico en cuanto al riesgo coronario y la necesidad de su determinación en las personas de alto riesgo con el propósito de intervenir sobre el mismo, reduciendo las cifras de cLDL y/o aumentando las de cHDL, era preciso que a las evidencias epidemiológicas del riesgo cardiovascular inherente al cLDL alto o al cHDL bajo se añadieran datos objetivos de que la intervención reducía la incidencia de episodios coronarios y/o muertes cardiovasculares. Los primeros grandes estudios clínicos prospectivos utilizaron fármacos hipolipemiantes eficaces pero con limitaciones por la mala tolerancia, como la colestiramina en el estudio LRC-CPPT³⁰, o con poca potencia para reducir el cLDL, como el gemfibrozilo en el estudio de Helsinki^31-33, pero en ambos estudios se demostró una relación directa entre la reducción del cLDL y el aumento (marginal) del cHDL con la reducción de la incidencia de episodios coronarios. Posteriormente, el estudio POSCH de derivación del íleon para reducir el colesterol en pacientes con enfermedad coronaria previa consiguió una reducción importante del cLDL y un discreto aumento del cHDL asociados a una reducción de la morbilidad coronaria y a una menor progresión de las lesiones coronarias en controles angiográficos sucesivos en comparación con un grupo control³⁴. En la última década, la introducción de los potentes fármacos hipocolesteromiantes denominados genéricamente estatinas ha confirmado plenamente la hipótesis lipídica de la aterosclerosis al conseguir una importante protección del desarrollo de episodios coronarios asociada a un acentuado descenso del cLDL y a un aumento moderado del cHDL, tanto en estudios de prevención primaria, como el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) en varones hipercolesterolémicos³⁵ y el Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) en personas de ambos sexos con colesterol en los límites normales y cHDL bajo³⁶, como de prevención secundaria: el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) en pacientes coronarios con colesterol elevado³⁷, y el Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) y el Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) en pacientes con colesterolemia "normal"^38,39. Merece ser destacado que los análisis de subgrupos de los estudios WOSCOPS⁴⁰, AFCAPS/TexCAPS⁴¹ y 4S⁴² demostraron que los individuos con cHDL bajo fueron los que más se beneficiaron del tratamiento con estatinas, puesto que su riesgo fue similar al de aquellos con cHDL más alto que recibieron placebo. En todo caso, el resultado principal de los estudios clínicos con estatinas ha sido confirmar el beneficio de disminuir el colesterol total y el cLDL en la prevención cardiovascular en individuos sanos y en supervivientes de un infarto de miocardio, en varones y en mujeres, y en adultos y en personas de más de 65 años⁴³.

La información sobre el efecto beneficioso de aumentar aisladamente el cHDL es más limitada, pero existen datos recientes que lo demuestran⁴⁴. La evidencia más concluyente procede de un estudio de prevención secundaria, el Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT)⁴⁵. En este estudio se incluyeron más de 2.500 varones con enfermedad coronaria, cuyos lípidos basales incluían un cLDL normal y un cHDL bajo, y fueron tratados con gemfibrozilo o placebo. En el grupo global de tratamiento activo, el aumento de un 6% en el cHDL se asoció a una disminución de un 22% en la incidencia de episodios coronarios; ésta fue del 30% en los pacientes con cHDL más bajo. Los resultados demuestran que se pueden prevenir nuevos episodios coronarios reduciendo los triglicéridos y aumentando discretamente el cHDL, aun sin modificar las cifras de cLDL. El riesgo inherente a un cHDL bajo también fue eliminado en parte por el aumento medio de un 12% inducido por el gemfibrozilo en el grupo de tratamiento activo del estudio de Helsinki^31-33.

En estudios angiográficos secuenciales de las arterias coronarias o de injertos aortocoronarios en pacientes con cardiopatía isquémica tratados enérgicamente con diversos fármacos hipolipemiantes, con frecuencia en terapias combinadas, durante períodos de hasta 2 años, los pacientes que reciben tratamiento activo suelen presentar una reducción de la incidencia de nuevos episodios coronarios y una mejor puntuación angiográfica, es decir, mayor regresión o menor progresión de las lesiones ateromatosas y menor aparición de nuevas lesiones que los controles⁴⁶. El denominador común de la mayoría de estos estudios ha sido la reducción enérgica del cLDL, y se ha observado un beneficio angiográfico partiendo de un amplio rango de cLDL basal. Sin embargo, también se ha constatado, en pacientes con cHDL bajo, un retraso en la progresión lesional con terapias que modifican poco el cLDL pero reducen los triglicéridos y aumentan el cHDL, como el bezafibrato en el Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT)⁴⁷ y el gemfibrozilo en el Lipid Coronary Angiography Trial (LOCAT)⁴⁸. A pesar de que el aumento de cHDL inducido por los fármacos hipolipemiantes es discreto, la reducción del cLDL y aumento concomitante del cHDL cuando éste es bajo es notablemente beneficiosa, como lo demuestra un reciente estudio de subgrupos del Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)⁴⁹, en el cual los pacientes con un cHDL < 35 mg/dl tuvieron un beneficio clínico y angiográfico desproporcionado tras el tratamiento con fluvastatina.

Triglicéridos y cVLDL

Hasta unos valores de triglicéridos de 400 mg/dl, pero no por encima de esta cifra, el colesterol transportado en las VLDL (cVLDL) se correlaciona fuertemente con la trigliceridemia y se puede calcular de modo fiable con la fórmula de Friedewald (triglicéridos/5, en mg/dl). En estudios epidemiológicos antiguos, no se observó que los triglicéridos o el cVLDL tuvieran valor predictivo de riesgo cardiovascular porque, a pesar de una asociación univariada consistente con el mismo, ésta desaparecía al ajustar los datos por el cHDL, con el cual los triglicéridos están muy correlacionados de forma inversa. En tiempos más recientes se ha puesto en evidencia que el problema de los triglicéridos y el riesgo cardiovascular es complejo y controvertido^50-59.

Aparte de su fuerte correlación inversa con el cHDL, hay diversos argumentos que hacen dudar de una asociación generalizable de los triglicéridos con el riesgo coronario. En primer lugar, en personas con hipertrigliceridemia, una buena parte del colesterol total es cVLDL, por lo que, en esta situación, el aumento de la colesterolemia ya refleja el de triglicéridos. Segundo, los triglicéridos tienen una gran variabilidad intraindividual, lo que diluye su asociación en los modelos estadísticos de los estudios epidemiológicos en los cuales se midió una sola vez, que son la mayoría. Tercero, la distribución poblacional de los triglicéridos está desviada a la izquierda, lo cual hace preciso definiciones categóricas o transformación logarítmica para un análisis estadístico apropiado, que tampoco se ha efectuado en muchos estudios. Finalmente, los triglicéridos altos se encuentran con frecuencia en el contexto del síndrome plurimetabólico, junto con cHDL bajo, obesidad visceral, hipertensión y resistencia a la insulina o diabetes franca²⁹, y no está claro que la división estadística de ese síndrome en factores de riesgo individuales sea conceptualmente correcta.

En todo caso, los datos epidemiológicos son más consistentes en definir la hipertrigliceridemia (siempre asociada a cHDL bajo) como factor de riesgo independiente en mujeres y pacientes diabéticos⁵³. Los datos de algunos estudios de observación, como el Physicians Health Study⁵⁴ y el PROCAM a 6 años⁶⁰ y 8 años⁶¹, junto con los análisis post hoc del estudio de Helsinki^32,33, indican que los triglicéridos altos no predicen el riesgo de modo independiente, pero actúan sinérgicamente con el cLDL alto y el cHDL bajo para aumentar notablemente el riesgo. El estudio de Helsinki³² y otros grandes estudios clínicos, en los que el tratamiento con fibratos redujo notablemente los triglicéridos y tuvo un efecto beneficioso sobre la incidencia de enfermedad coronaria o su progresión angiográfica^47,48, no encontraron una asociación estadísticamente significativa entre la reducción de los triglicéridos y el beneficio clínico, aunque sí se detectó en algunos estudios angiográficos con otros hipolipemiantes⁴⁶ y en un subanálisis del estudio CARE con pravastatina⁶².

Aunque la predicción del riesgo de las concentraciones de triglicéridos en ayunas deje que desear, esto no significa que las alteraciones del metabolismo de los triglicéridos no sean importantes en la patogenia de la aterosclerosis. De hecho, aparte del cHDL bajo y de la relación con el síndrome plurimetabólico, los triglicéridos altos se asocian a diversas anomalías proaterogénicas, como un estado de hipercoagulabilidad, la acumulación en plasma de IDL y partículas remanentes, el aumento de LDL pequeñas y densas, y la lipemia posprandial⁶³. Lo que ocurre con la trigliceridemia en ayunas es que no es un buen marcador del riesgo aterogénico inherente a las alteraciones de su metabolismo. En realidad, el mejor marcador del que se dispone actualmente del metabolismo de los triglicéridos es el cHDL, que refleja su eficiencia del mismo modo que la hemoglobina glicada proporciona una medida de las variaciones de la glucemia en las semanas precedentes.

Cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL

Las observaciones de los estudios epidemiológicos señalaban la importancia de considerar el impacto conjunto de distintas fracciones lipídicas en la evaluación del riesgo cardiovascular. Con la finalidad de definir el riesgo derivado de los lípidos con un solo valor y a la vez mejorar la capacidad predictiva, se han elaborado los cocientes, de los cuales los más utilizados son el colesterol total/cHDL y el cLDL/cHDL. De modo obvio, estos cocientes están formados por un numerador que contiene una variable lipídica con una asociación positiva con el riesgo cardiovascular y un denominador, el cHDL, que tiene una asociación negativa con el mismo. Por tanto, cuanto mayor sea el valor de estos cocientes, mayor será el riesgo. Tal aumento puede deberse a un incremento de las variables aterogénicas contenidas en el numerador, a un descenso de la variable antiaterogénica del denominador, o a ambos⁶⁴. Por su importancia en la evaluación del riesgo cardiovascular y en la intervención sobre el mismo, debido la ausencia general de revisiones sobre el tema y porque la mayoría de guías terapéuticas sobre las dislipemias no los consideran en sus recomendaciones formales sobre niveles decisorios y objetivos de control lipídico, los cocientes se merecen una discusión más detallada. A continuación se comentan su poder predictivo general, fisiopatología, valores indicativos de riesgo, predicción de la magnitud del efecto preventivo en los estudios clínicos y utilidad en guiar el tratamiento hipolipemiante en la práctica diaria. Aunque algunos estudios han computado los cocientes inversos (cHDL/colesterol total y cHDL/cLDL), su valor predictivo es idéntico pero con el signo opuesto, por lo que en esta revisión se consideran todos los cocientes con el cHDL en el denominador aunque en el artículo original aparezca en el numerador.

Poder predictivo del riesgo cardiovascular

Los datos de los grandes estudios de observación, sobre todo de los estudios de Framingham¹⁹, LRCP⁶⁵ y PROCAM^25,60,61, sugieren que el cociente colesterol total/cHDL es un predictor del riesgo coronario más potente que el colesterol total, cLDL y cHDL utilizados de forma independiente (fig. 2). Aunque no en todas las publicaciones de los grandes estudios observacionales o de intervención se utilizan los cocientes colesterol total/cHDL o cLDL/cHDL en los cálculos, los datos de los que sí los han computado confirman el concepto de que su capacidad para predecir el riesgo coronario es superior al de las cifras aisladas de colesterol y sus fracciones. Por ejemplo, el valor predictivo del desarrollo de episodios coronarios de los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL iniciales en los grupos placebo de los estudios WOSCOPS⁴⁰, AFCAPS/TexCAPS⁴¹ y 4S⁴² fue superior al de otros parámetros lipídicos en análisis multivariados. De hecho, el cociente colesterol total/cHDL se ha incluido en la ecuación de Framingham para mejorar la predicción del riesgo⁶⁶.

Kinosian et al⁶⁷ analizaron la capacidad del cociente colesterol total/cHDL para predecir el riesgo coronario y la compararon con la de otras variables del metabolismo lipídico en tres grandes cohortes de origen poblacional: los varones del grupo placebo del estudio LRCP-CPPT, un grupo de individuos de ambos sexos seguidos en el estudio de Framingham y un grupo de varones y mujeres sin enfermedad coronaria incluidos en el LRCP Mortality Follow-up Study. En la tabla 1 se exponen los resultados obtenidos al dividir los grupos de varones y mujeres del estudio de Framingham y los varones del grupo control del LRCP-CPPT en deciles, empleando una variable lipídica principal y posteriormente dividiendo los deciles en terciles empleando una variable lipídica secundaria. En la tabla puede observarse la diferencia absoluta de riesgo entre los terciles superiores e inferiores en cada decil en los casos en que el valor de la p en el análisis de Cochran-Mantel-Haenszel para la diferencia fuera menor o igual a 0,15. Cuando el colesterol total y el cLDL se usaron como variables principales, los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL identificaron grupos de riesgo significativamente alto y bajo dentro de los deciles. Por ejemplo, cuando los varones del LRCP-CPPT fueron divididos en deciles atendiendo al cLDL (tabla 1), la diferencia absoluta en el riesgo dentro de cada decil entre aquellos individuos en el tercil superior e inferior del cociente colesterol total/cHDL fue del 13% (IC del 95%, 8,2-17,7%). Los resultados fue-ron similares cuando se empleó el cociente cLDL/cHDL. Cuando los cocientes cLDL/cHDL y colesterol total/cHDL se utilizaron como variables principales, ni el colesterol total ni el cLDL identificaron grupos de alto y bajo riesgo dentro de los deciles. Estos resultados del análisis estratificado se confirmaron en el análisis de regresión logística.

Los resultados del análisis de Kinosian et al⁶⁷ sugieren que el cociente colesterol total/cHDL añade poder predictivo del riesgo a los valores de colesterol total y cLDL. En cambio, ninguna otra variable del perfil lipídico añade poder predictivo al cociente colesterol total/cHDL. Por otra parte, no se obtuvieron datos concluyentes en relación a la superioridad del cociente colesterol total/cHDL sobre el cociente cLDL/cHDL, o viceversa. Solo en las mujeres se observó un superior poder predictivo del primero, lo cual puede explicarse porque, como ya se ha comentado, este cociente, y no el cLDL/cHDL, incluye en el numerador las lipoproteínas ricas en triglicéridos (cVLDL y lipoproteínas de densidad intermedia o IDL), y los triglicéridos tienen un mayor poder predictivo del riesgo coronario en las mujeres que en los varones⁵⁵. La similitud entre ambos cocientes se explica porque dos tercios del colesterol total que circula en el plasma se encuentran en las LDL y, por tanto, existe una relación muy estrecha entre el cLDL y el colesterol total. En este sentido, son numerosos los estudios que han confirmado que los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL son potentes predictores del riesgo coronario, y su poder predictivo se mantiene a cualquier concentración de colesterol total, tanto en varones como en mujeres y hasta edades avanzadas^56,67-71. De todos modos, es evidente que cuando no se dispone de una medida fiable del cLDL (trigliceridemia > 400 mg/dl, situación en la que la fórmula de Friedewald para la estimación del cLDL no es válida), es preferible utilizar el cociente colesterol total/cHDL que el cLDL/cHDL.

Como ejemplo del poder predictivo del cociente colesterol total/cHDL en varones, es representativo un subanálisis de la cohorte de 14.916 varones del Physicians Health Study⁶⁸, en el que se compararon distintas variables lipídicas basales (colesterol lipoproteico, subfracciones de HDL y apolipoproteínas A-I, A-II y B) entre 246 casos de infarto de miocardio y 246 controles a los 5 años del seguimiento. El cociente colesterol total/cHDL fue el que mejor definió el riesgo (tabla 2); además, tras ajustar por otros factores, se observó que cada incremento de una unidad de este cociente se asociaba a un aumento del 53% del riesgo de infarto de miocardio⁶⁸. Respecto al valor predictivo del cociente colesterol total/cHDL en mujeres, es representativa la cohorte de 28.263 mujeres posmenopáusicas seguidas durante 3 años del Women's Health Study⁷¹; entre las variables lipídicas, varios marcadores de inflamación y la homocisteína, las únicas que fueron predictoras independientes del riesgo de sufrir un episodio clínico de enfermedad cardiovascular cuando se compararon 122 casos con 244 controles fueron la proteína C reactiva y el cociente colesterol total/cHDL (tabla 2). Otros estudios^72,73 han señalado que el cociente colesterol total/cHDL es el parámetro lipídico con mayor poder predictivo de la presencia, gravedad y extensión de aterosclerosis coronaria en la mujer.

Los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL pueden aumentar su poder predictivo si se tiene en cuenta la trigliceridemia. Aunque el aumento de estos cocientes predice un mayor riesgo cardiovascular ante un amplio margen de concentraciones de colesterol o triglicéridos, el riesgo es notablemente más alto cuando coexiste una hipertrigliceridemia. Como se expone en la figura 3, realizada con los datos del estudio de Helsinki con gemfibrozilo³³, el cociente cLDL/cHDL fue un predictor potente del riesgo cardiovascular, sobre todo en los individuos con triglicéridos altos. El mayor riesgo se observó en los individuos con un cociente cLDL/cHDL > 5 y unos triglicéridos > 200 mg/dl, que constituían alrededor del 10% de la población estudiada; precisamente fue ese grupo el que más se benefició del tratamiento con gemfibrozilo, con una reducción de la incidencia de episodios coronarios tan notable como el 71%, más del doble de la del grupo global de tratamiento activo³³. En los análisis a 6 años de la cohorte de 4.559 varones adultos del estudio de observación PROCAM⁶⁰, se constató también un riesgo cardiovascular inusitadamente alto en los individuos con un cociente cLDL/cHDL alto junto con triglicéridos altos. El subgrupo de participantes del PROCAM con un cociente cLDL/cHDL > 5 (prevalencia del 11,4%) tuvo más de 6 veces la tasa de episodios coronarios de aquellos con un cociente cLDL/cHDL ¾ 5, pero, cuando al cociente cLDL/cHDL > 5 se asociaban triglicéridos >= 200 mg/dl, el riesgo aún se duplicaba en comparación con aquellos cuyos triglicéridos eran < 200 mg/dl (fig. 4). A pesar de ser sólo un 4,3% de los participantes, este subgrupo sufrió uno de cada 4 de los episodios coronarios observados en el grupo global⁶⁰. En el Physicians Health Study⁵⁴ también se observó este efecto sinérgico entre el aumento del cociente entre colesterol aterogénico y colesterol protector y la hipertrigliceridemia. El riesgo mayor se observó en los individuos cuyos cocientes colesterol total/cHDL y concentraciones de triglicéridos se encontraban en los terciles superiores de la distribución de valores (cifras medias de 5,7 y 229 mg/dl, respectivamente).

Fisiopatología

Los individuos con un cociente colesterol to-tal/cHDL o cLDL/cHDL alto tienen un mayor riesgo cardiovascular debido a que en ellos existe una desequilibrio entre el colesterol vehiculizado por la lipoproteínas aterogénicas y las lipoproteínas protectoras. El exceso de LDL favorece el depósito de estas lipoproteínas en el espacio subendotelial, donde se oxidan e inducen y promueven los procesos inflamatorios y proliferativos propios de la arteriosclerosis⁷⁴. El déficit de cHDL predispone a la arteriosclerosis debido a una menor protección contra los mecanismos aterogénicos, puesto que las HDL protegen a la pared arterial contra el estrés oxidativo, previenen o retiran los depósitos de colesterol de la pared arterial, disminuyen la agregabilidad plaquetaria y la adhesión de los monocitos al endotelio y aumentan la fibrinólisis^75,76.

Del mismo modo que el cHDL bajo forma parte del fenotipo lipídico del aterogénico síndrome plurimetabólico²⁹, el aumento de los cocientes también supone un mayor riesgo cardiovascular porque, además de la hipertrigliceridemia, suele asociarse también a hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina⁷⁷. Es lógico que los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL sean altos cuando el denominador es bajo, por lo que no es de extrañar que tengan las mismas correlaciones fisiopatológicas que el cHDL bajo, aunque ya se ha señalado que su valor predictivo es superior al de sus componentes aisladamente.

Por otra parte, se ha observado que existe una clara relación entre los valores del cociente cLDL/cHDL y la función endotelial de las arterias periféricas. En un estudio de 241 individuos sanos, de ambos sexos y con edades de 15 a 69 años, en el que se analizó la relación entre los factores de riesgo y la función vasomotora arterial, el cociente cLDL/cHDL fue la variable que se correlacionó de forma más intensa con la vasodilatación mediada por el flujo (dependiente del endotelio) y por la administración de nitritos (dependiente del músculo liso) (tabla 3)⁷⁸. En un modelo multivariado de regresión, el cociente cLDL/cHDL fue la única variable lipídica que tuvo un valor predictivo independiente de la vasodilatación dependiente del endotelio (tabla 4). La relación entre la alteración del cociente cLDL/cHDL y la función endotelial es importante debido a que el endotelio desempeña un papel principal en la homeostasis del sistema arterial. Actualmente se considera la disfunción del endotelio arterial como un factor principal en el origen de la arteriosclerosis y en la patogenia de los síndromes coronarios agudos⁷⁹.

También se ha constatado que los valores altos de los cocientes se asocian a inflamación e inestabilidad de las placas de ateroma. En un estudio de autopsias, los pacientes que fallecieron de forma súbita debido a la rotura de una placa de ateroma y trombosis coronaria aguda tenían un cociente colesterol total/cHDL significativamente mayor que los de los pacientes que fallecían debido a una trombosis coronaria sin rotura de placa o por una estenosis coronaria severa sin trombosis⁸⁰.

Valores indicativos de riesgo cardiovascular

El amplio estudio de observación de Framingham es el que ha aportado más datos a la interpretación de los cocientes como indicativos de riesgo cardiovascular. En la tabla 5 se expone la clasificación individual del riesgo coronario a 8 años de este estudio basándose en el cociente colesterol total/cHDL tras el reanálisis de los datos por Ki nosian et al⁶⁷. Puede apreciarse cómo el riesgo aumenta de modo general con el cociente en los varones, mientras que en las mujeres el aumento de riesgo es constante. El cociente < 3 indica un riesgo por debajo del riesgo promedio, que está entre 3 y 5 por la razón de que la mayoría de individuos del estudio estaban incluidos en esa categoría. El riesgo aumenta considerablemente a partir del cociente 7 en mujeres y 9 en varones.

En la tabla 6 se señalan las predicciones de riesgo para los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL publicadas por los propios investigadores del estudio de Framingham⁸¹. De la popularización de estos datos, redondeando las cifras, se ha derivado el concepto de que, en prevención primaria, el riesgo promedio aumenta a partir de un cociente colesterol total/cHDL > 5 en los varones y > 4,5 en las mujeres, y a partir de un cociente cLDL/cHDL > 3,5 en varones y > 3 en mujeres. Por tanto, es deseable tener los cocientes por debajo de estas cifras, del mismo modo que diversas guías terapéuticas han sugerido como deseables un colesterol total < 200 mg/dl, unos triglicéridos < 200 mg/dl y un cHDL>35 mg/dl. La pertinencia de las cifras dintel de los cocientes derivadas de los datos de Framingham ha sido comprobada por numerosos estudios. Por ejemplo, como puede apreciarse en los datos de los dos estudios de observación de la tabla 2, el riesgo empieza a ser importante a partir de valores del cociente colesterol total/cHDL similares a los propuestos por el estudio de Framingham.

La hipoalfalipoproteinemia o cHDL bajo, definido como una concentración inferior a 35 mg/dl en ausencia de otras alteraciones lipídicas, es relativamente frecuente en poblaciones anglosajonas; así, se ha descrito una prevalencia de un 11-13% en los varones adultos de los EE.UU.⁸² y Canadá⁸³. Sin embargo, en España la prevalencia de cHDL bajo es inferior⁸⁴. En las poblaciones de mayor riesgo, entre ellas las afectadas de enfermedad coronaria, el déficit aislado de cHDL es mucho más frecuente, y se ha descrito entre un 17% y un 36% de pacientes coronarios en poblaciones anglosajonas y asiáticas⁴⁴. Los pacientes con enfermedad cardiovascular y cHDL bajo presentan en su gran mayoría ambos cocientes, el colesterol total/cHDL y el cLDL/cHDL, por encima de los valores deseables⁸⁵. Por ejemplo, los individuos con un cHDL de 34 mg/dl cuyo colesterol total sea superior a 170 mg/dl presentan ya un cociente colesterol total/cHDL > 5. En la población española, un colesterol de 170 mg/dl corresponde al percentil 10 en las mujeres de edad media y entre el percentil 10 y el 25 en los varones de este mismo grupo de edad⁸⁶.

Predicción de la magnitud del efecto preventivo

Los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL no son sólo los mejores predictores del desarrollo de enfermedades cardiovasculares en los estudios epidemiológicos o en los grupos control de los estudios clínicos, sino que también proporcionan la mejor información pronóstica del beneficio clínico de la intervención sobre los lípidos⁶⁴. Por desgracia, los resultados publicados de la relación entre los cambios lipídicos y el beneficio clínico de varios de los grandes estudios clínicos no han tenido en cuenta los cocientes. A continuación se citan los principales estudios en los que sí consta esta información.

En el estudio LRC-CPPT con colestiramina³⁰, los descensos del cociente colesterol total/cHDL en el grupo de tratamiento activo se relacionaron con el beneficio clínico. El análisis multivariado de la relación entre los cambios lipídicos inducidos por el gemfibrozilo y la incidencia de episodios cardiovasculares en el grupo tratado del estudio de Helsinki³² demostró el mejor valor predictivo para los cambios del cHDL y del cociente colesterol total/cHDL. En el grupo placebo del estudio AFCAPS/TexCAPS⁴¹, el cLDL basal no tuvo valor predictivo de la incidencia de episodios coronarios, mientras que sí la tuvieron el cHDL y los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL, ambos con mayor significación estadística que el cHDL por regresión logística ajustada; en el grupo de tratamiento activo, sólo los cambios de la apo B y del cociente apo B/apo A-I, que equivale en gran medida al cociente cLDL/cHDL, fueron predictores de la reducción del riesgo. El cociente colesterol total/cHDL inicial también tuvo mayor valor predictivo que el resto de parámetros lipídicos en el grupo control del estudio 4S⁴²; los cambios inducidos por el tratamiento en ese cociente fueron los mejores predictores del riesgo en el grupo que recibió simvastatina, calculándose una diferencia de riesgo de ­17,6% por cada reducción en una unidad del cociente.

En dos estudios angiográficos en los que se utilizó la colestiramina como fármaco hipolipemiante^87,88, los cambios de los cocientes colesterol total/cHDL o cLDL/cHDL fueron los únicos predictores independientes del beneficio observado en las estenosis coronarias. La capacidad predictiva de los cocientes en ese tipo de estudios también se apoya en datos que indican que el aumento del cHDL se asocia a un efecto independiente en la regresión⁸⁹, y que el tratamiento combinado con fármacos hipolipemiantes que disminuyen el cLDL o aumentan el cHDL más que la monoterapia se asociaría a una regresión neta, en comparación con la monoterapia, la cual sólo frenaría la progresión⁹⁰.

Al menos en prevención secundaria, el poder predictivo de los cocientes respecto al beneficio de la intervención es generalizable a países con menor prevalencia de enfermedad coronaria, como España. En una cohorte de 882 pacientes coronarios incluidos en el Programa de Prevención Secundaria del Hospital de Bellvitge que fueron seguidos durante un período medio de 34 meses, los que alcanzaron el objetivo terapéutico fijado, es decir, un valor del cociente cLDL/cHDL ¾ 3,7, o lo disminuyeron >= 15%, vieron reducido su riesgo de hospitalización por enfermedad cardiovascular y de muerte a menos de la mitad en comparación con los que no lograron dicho objetivo. Entre los distintos factores de riesgo lipídicos y no lipídicos, alcanzar el objetivo terapéutico del cociente cLDL/cHDL fue el que tuvo mayor poder predictivo de una evolución favorable en el análisis de regresión múltiple ajustado para los posibles factores de confusión⁹¹.

Los cocientes también se han empleado en análisis fármacoeconómicos del tratamiento preventivo cardiovascular. Así, en un reciente reanálisis de los datos del estudio 4S, Grover et al⁹² concluyen que el tratamiento con estatinas es coste-efectivo en pacientes de menos de 75 años de edad, con enfermedad coronaria previa y un cociente cLDL/cHDL >= 3,5, pues ahorra años de vida útiles mediante la reducción de episodios de enfermedad coronaria y vascular cerebral.

Eficacia de los fármacos hipolipemiantes

El tratamiento de las dislipemias debe dirigirse a alcanzar unas concentraciones deseables de coles terol y triglicéridos, pero también a mejorar los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL. Las tres clases principales de fármacos hipolipemiantes, las resinas de intercambio aniónico, las estatinas y los fibratos, tienen efectos claramente diferenciados sobre el metabolismo lipídico y, por tanto, sobre los cocientes. Además, existe un cuarto grupo, el del ácido nicotínico, si bien su utilización es escasa por la alta frecuencia de efectos secundarios.

El ácido nicotínico y sus derivados son los hipolipemiantes con mayor capacidad de aumentar el cHDL. Las formas de liberación prolongada de ácido nicotínico se toleran mejor que la forma galénica cristalina, pero tienen un mayor riesgo de toxicidad hepática⁹³. Con una dosis de 2 g/día de ácido nicotínico de liberación prolongada, el cLDL puede disminuir un 17%, los triglicéridos un 34%, la lipoproteína(a) un 24% y el cHDL puede aumentar un 26%⁹⁴. Con dosis bajas o medias de la formulación convencional de ácido nicotínico (1-1,5 g/día), el cHDL aumenta por encima de un 20%⁹⁵, pero a dosis más altas pueden lograrse aumentos adicionales del cHDL y también reducciones del cLDL de hasta un 25% y de los triglicéridos de hasta un 50%, por lo que puede disminuir considerablemente el cociente cLDL/cHDL. El reciente estudio de Zema⁹⁶ es un buen ejemplo de la capacidad de reducir ese cociente que tienen los fibratos, el ácido nicotínico y su combinación; el tratamiento con ácido nicotínico consiguió una disminución cercana al 40% (tabla 7). Existen pocos datos, pero relativamente consistentes, sobre el efecto beneficioso de este fármaco en prevención cardiovascular. En el Coronary Drug Project⁹⁷, un estudio de prevención secundaria en el que 1.119 varones fueron tratados con ácido nicotínico, se observó una disminución en la recurrencia de infarto de miocardio con respecto al grupo control de un 27% a los 5 años y de la mortalidad por todas las causas de un 11% tras 15 años de seguimiento.

A dosis entre 8 y 20 g/día, las resinas de intercambio aniónico, como la colestiramina y el colestipol, reducen el cLDL entre un 15 y un 30%, aumentan discretamente el cHDL y no modifican o aumentan ligeramente la concentración de triglicéridos⁹⁸. El efecto de las resinas sobre los cocientes no es llamativo pero es valorable. Por ejemplo, en un estudio comparativo con gemfibrozilo en pacientes hipercolesterolémicos⁹⁹, el filicol (un análogo microporoso de la colestiramina) a dosis de 9 g por día redujo el cLDL un 20%, aumentó el cHDL un 5% y redujo el cociente cLDL/cHDL un 21%. Ya se ha mencionado que los cambios del cociente colesterol total/cHDL en el grupo tratado con colestiramina del estudio LRC-CPPT³⁰ fueron predictores del beneficio clínico, y lo mismo ocurrió en dos estudios angiográficos utilizando la colestiramina como hipolipemiante^87,88.

Los fibratos aceleran el catabolismo intravascular de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo que disminuye los triglicéridos hasta un 50% y aumenta recíprocamente el cHDL hasta un 15%; el cLDL puede disminuir hasta un 20%, no verse afectado o aumentar si la trigliceridemia basal era muy alta, pero la respuesta es muy variable¹⁰⁰. Debido a esta variabilidad, el efecto sobre los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL es escaso en algunos individuos, pero puede ser notable en otros. Por ejemplo, en el estudio citado⁹⁹ en pacientes con hipercolesterolemia (fenotipo IIa), el gemfibrozilo redujo el cLDL un 18% y los triglicéridos un 35%, con un aumento del cHDL del 16%, por lo que el cociente cLDL/cHDL disminuyó un 29%. La magnitud de la reducción de los cocientes con los fibratos depende de su eficacia en reducir el cLDL (escasa en las situaciones de hipertrigliceridemia) y los triglicéridos (muy buena cuando están elevados); cuanto mayor sea la reducción de triglicéridos, más aumentará el cHDL¹⁰¹. En la hipoalfalipoproteinemia aislada, el gemfibrozilo disminuye el cociente cLDL/cHDL > 20%, mientras que su combinación con ácido nicotínico puede lograr descensos superiores al 50%⁹⁶ (tabla 7).

Las estatinas son potentes agentes hipocolesterolemiantes, al inhibir de modo profundo y reversible la síntesis intracelular de colesterol y, de este modo, estimular la captación de LDL mediada por receptores, sobre todo en los hepatocitos. Los fármacos disponibles de este grupo son, por orden de aparición en el mercado farmacéutico, la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina¹⁰². Entre los efectos de las estatinas sobre el metabolismo lipídico destaca su potente efecto reductor de la concentración de cLDL, que puede superar el 50%. Asimismo, disminuyen los triglicéridos de forma variable, en general entre un 10 y un 30%, y aumentan el cHDL entre un 5% y un 10%. La eficacia y seguridad de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares ha sido demostrada en los 5 grandes estudios clínicos ya comentados^35-39.

Aparte de considerarse actualmente los agentes hipolipemiantes más indicados para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares^103,104, por su superioridad en la reducción del colesterol, las estatinas también son el tratamiento de elección en la hipercolesterolemia aislada y en la mayoría de pacientes con dislipemia mixta. Esta última indicación, sugerida por una reciente conferencia de consenso en pacientes de alto riesgo con triglicéridos hasta 500 mg/dl¹⁰⁵, y su prioridad frente a los fibratos, se justifican porque en la dislipemia mixta las estatinas mejoran en mucha mayor medida los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL que los fibratos, los cuales, como ya se ha mencionado, son superiores para reducir los triglicéridos y aumentar el cHDL, pero tienen un efecto escaso sobre el cLDL.

Un ejemplo representativo de las importantes reducciones de los cocientes que se pueden conseguir con estatinas es el reciente trabajo de Insull et al¹⁰⁶, un estudio clínico que comparó los efectos hipolipemiantes de dos dosis de cerivastatina (0,4 mg y 0,8 mg) y placebo en cerca de 1.000 pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia mixta (tabla 8). Merece destacarse que, con ambas dosis de cerivastatina, el aumento del cHDL y consiguiente reducción de los cocientes fueron proporcionales a la cifra de triglicéridos basales, de modo que el efecto de regulación lipídica en relación con los cocientes fue óptimo en los pacientes con dislipemia mixta.

Ya que los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL son mejores predictores del riesgo coronario que cualquier otra variable lipídica, y que su reducción es la principal predictora del beneficio del tratamiento de las dislipemias, puede considerarse que la idoneidad de un fármaco hipolipemiante es tanto mayor cuanto más potentes son sus efectos sobre los cocientes. Así, la capacidad mayor de las estatinas que de los fibratos de disminuir el cociente cLDL/cHDL hace que se las considere el tratamiento de elección en la dislipemia diabética, a pesar de que ésta no se caracteriza por aumentos del cLDL, sino por hipertrigliceridemia con cHDL bajo¹⁰⁷.

En individuos con dislipemia grave y difícilmente controlable con monoterapia, sobre todo en la hipercolesterolemia familiar y la hiperlipemia familiar combinada, debe considerarse el uso de combinaciones farmacológicas, teniendo en cuenta sus efectos globales sobre el metabolismo lipídico y, por ello, sobre los cocientes. Las estatinas asociadas a fibratos tienen un efecto más favorable sobre el perfil lipídico en general, y sobre los cocientes en particular, que ambos fármacos administrados individualmente¹⁰⁸ o las estatinas junto con resinas¹⁰⁹. Así, en un estudio cruzado en pacientes con un fenotipo grave de dislipemia mixta tratados con 40 mg de gemfibrozilo o lovastatina, y después con ambos fármacos durante un año¹⁰⁸, el cociente cLDL/cHDL se redujo un promedio de 12% con el gemfibrozilo, 26% con la lovastatina y 42% con el tratamiento combinado. En otro estudio de pacientes con dislipemia grave, en este caso hipercolesterolemia familiar, la simvastatina asociada a fenofibrato redujo más el cociente cLDL/cHDL que administrada a la vez que colestiramina¹⁰⁹. Sin embargo, aún no se ha demostrado el mayor efecto preventivo de esta asociación, y el beneficio superior sobre todos los parámetros lipídicos se ha de sopesar con el mayor riesgo de efectos secundarios, sobre todo miopatía, que existe al asociar fibratos y estatinas, un riesgo que es mínimo cuando se administran dosis bajas de estatinas y se tienen en cuenta los factores predisponentes y las posibles interacciones con otros fármacos^102,104,110.

Conclusiones

Hoy día existen pruebas científicas concluyentes de que el tratamiento regulador de los lípidos, fundamentalmente con estatinas, es eficaz en la prevención primaria y secundaria del riesgo cardiovascular, lo cual proporciona una base razonable para la detección y evaluación de una dislipemia en todos los individuos sanos de alto riesgo y, sobre todo, en los pacientes que han sobrevivido una enfermedad coronaria u otras complicaciones clínicas de la aterosclerosis. En la estratificación del riesgo cardiovascular, y para establecer las indicaciones del tratamiento y sus objetivos en cuanto a cifras de lípidos, las guías de intervención utilizadas habitualmente a nivel internacional^111,112 o nacional^113-115 suelen considerar, junto con el sexo, la edad y los factores de riesgo convencionales, las concentraciones de colesterol total, cLDL y cHDL, con alguna norma general sobre los triglicéridos, pero, sorprendentemente, no tienen en cuenta los cocientes colesterol total/cHDL o cLDL/cHDL en los diagramas de flujo y ecuaciones de riesgo. Se exceptúan las recomendaciones canadienses¹¹⁶ y las del International Lipid Information Bureau (ILIB)¹¹⁷, que sí incluyen los cocientes en el cálculo del riesgo y en los objetivos del tratamiento. Ambas guías terapéuticas basan sus recomendaciones respecto a los cocientes en las tablas de riesgo de Framingham⁸¹ (tabla 6), con la simplificación de considerar los mismos puntos de corte en varones y mujeres (tabla 9). El objetivo de reducir los cocientes en al menos media unidad por debajo del riesgo promedio conlleva una reducción sustancial de riesgo, que será tanto mayor cuanto más alto sea el valor del cociente inicial.

En conclusión, los cocientes colesterol total/cHDL y cLDL/cHDL proporcionan una medida idónea y con alto poder predictivo del riesgo cardiovascular derivado de los lípidos, a la vez que simplifican la evaluación del mismo y de la eficacia del tratamiento de las dislipemias. Su utilización es altamente recomendable en la práctica diaria para el diagnóstico, decisión terapéutica y seguimiento de la terapia hipolipemiante. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, en ausencia de una medición directa del cLDL, el cálculo del cLDL por la fórmula de Friedewald está sujeto a error y, por tanto, el cociente cLDL/cHDL es impreciso, cuando la concentración de triglicéridos supera los 400 mg/dl¹¹⁸, o los 300 mg/dl según evidencias recientes¹¹⁹, por lo que en estas circunstancias sería más correcto aplicar el cociente colesterol total/cHDL.