La patología cardiovascular constituye la primera causa de mortalidad en los países desarrollados, y la arteriosclerosis y sus complicaciones trombóticas (aterotrombosis) contribuyen de una manera importante a la misma1. Aunque actualmente está bien establecido que la arteriosclerosis tiene una base etiopatogénica multifactorial, durante muchos años predominaron dos grandes hipótesis que intentaban explicar sus orígenes. La primera de ellas era la hipótesis de la incrustación o teoría trombogénica. Esta hipótesis concedía un papel principal a la trombosis y, según ella, la placa arteriosclerótica empieza siendo un pequeño trombo mural que se transforma en una masa de tejido que se incorpora a la íntima. Esta teoría hace referencia a las plaquetas organizadas en trombos plaquetarios o tapones hemostáticos.
La segunda hipótesis fue ya originalmente denominada teoría de la imbibición o insudación, propuesta por Virchow. Esta hipótesis toma como base la presencia de grasa en las lesiones arterioscleróticas y sugiere que esta materia grasa procede de la trasudación de los lípidos sanguíneos, que favorecerían la proliferación de la íntima. De acuerdo con esta hipótesis, las plaquetas contribuirían a las complicaciones trombóticas cuando interaccionaran con las placas arterioscleróticas inestables.
Existen evidencias experimentales y clínicas que señalan que las plaquetas podrían estar implicadas, no sólo contribuyendo al desarrollo de las complicaciones trombóticas de las lesiones ateromatosas, sino también participando en la génesis y progresión de la enfermedad. Entre 1976 y 1986, Ross y Glomset formularon una hipótesis sobre la etiopatogenia de la arteriosclerosis donde las plaquetas constituían el eje principal2,3. En forma resumida, las alteraciones del flujo sanguíneo y la turbulencia en las bifurcaciones de los vasos arteriales causaban un daño endotelial recurrente. Las plaquetas, al interaccionar con el subendotelio expuesto, liberarían sustancias vasoactivas y factores de crecimiento. De acuerdo con estos autores, la deposición de lípidos, plaquetas y monocitos participaría en la iniciación y en la progresión de las placas arterioscleróticas.
Está claramente demostrado que los lípidos plasmáticos desempeñan un papel clave en el desarrollo de la arteriosclerosis. Existe una clara asociación epidemiológica entre determinados hábitos alimentarios y la mayor incidencia de aterosclerosis. Los fibroblastos humanos disponen de receptores específicos para las lipoproteínas, y las células musculares lisas, similares a las de la capa media arterial, son capaces de aumentar su ritmo de crecimiento cuando son expuestas a suero hipercolesterolémico. El colesterol es transportado en el plasma por las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y es sobradamente conocida la asociación entre concentraciones elevadas de colesterol LDL en el plasma y la aparición de aterosclerosis y sus complicaciones clínicas.
En los últimos años va tomando cuerpo el concepto de que las causas de la aterosclerosis no están exclusivamente asociadas con trombosis local, captación de lípidos o procesos reparadores de la pared arterial por plaquetas y/o monocitos. Diversos autores han profundizado en cómo los lípidos y, más específicamente, las LDL podrían estar relacionados con los distintos procesos y contribuir a la formación de la lesión ateromatosa. La evidencia acumulada hasta ahora confirma que las plaquetas poseen receptores para las LDL, y la unión de LDL oxidadas a estos receptores potenciaría la respuesta agregante de las plaquetas4. Los productos liberados por las plaquetas activadas modifican a su vez las LDL, de forma que éstas pueden ser captadas por los macrófagos5. Las LDL causarían a su vez un incremento vascular en la expresión del factor tisular6.
La línea argumental de la producción científica de Pedreño et al incide en la problemática de cómo las alteraciones lipídicas en el medio plasmático podrían modificar la función plaquetaria. En el trabajo publicado en este número de la Revista7, los autores señalan que la incubación in vitro con LDL nativas, mínimamente modificadas u oxidadas, altera la sutil morfología plaquetaria en el plano ultraestructural8. Estudios de Zhao et al9 ya habían sugerido que las LDL podrían ejercer un efecto citotóxico sobre las plaquetas. Pedreño et al detallan en su estudio una serie de alteraciones características que comprenden: cambios en la forma plaquetaria con desorganización microtubular, fenómenos de vacuolización, centralización y pérdida de contenido granular, con dilatación del sistema canalicular abierto y aumento de conexiones entre este sistema y el tubular denso.
Las plaquetas poseen propiedades adhesivas, cohesivas y procoagulantes que facilitan su papel en la hemostasia. Los mecanismos que producen esta hiperactividad plaquetaria no están completamente elucidados. La observación de que la incubación de plaquetas con LDL producía un incremento en sus propiedades adhesivas y cohesivas4,10 parecía indicar una acción de las glicoproteínas (GP) de membrana. Los complejos de oro coloidal con fibrinógeno (Au-Fgn) han sido utilizados para estudiar la afinidad y movilidad de la glicoproteína plaquetaria IIb-IIIa11. Volf et al12 coincubaron plaquetas con complejos de Au-LDL y Au-Fgn, observando un incremento en la unión de estos ligandos que se acompañaba de activación plaquetaria. Los dos ligandos tendían a agregar en agrupaciones separadas, lo que sugería diferencias en sus lugares de unión. Sin embargo, los estudios de Pedreño et al13 han demostrado que la GPIIb-IIIa no estaría implicada en la unión de las LDL a las plaquetas. Parece evidente que las LDL no actúan directamente sobre la GPIIb-IIIa, pero al actuar sobre sus receptores en las plaquetas modularían mecanismos de activación/inhibición de la transducción de señales, que son los responsables de que la GPIIb-IIIa modifique su conformación, se una al fibrinógeno y facilite la agregación plaquetaria.
Son diversos los mecanismos propuestos a través de los cuales las LDL podrían facilitar la activación plaquetaria. Algunos autores proponen que las LDL oxidadas inhiben la actividad ATPasa dependiente del calcio localizada en la membrana plaquetaria14. De acuerdo con otros autores7, las LDL se unirían a receptores asociados a proteínas G. Otros grupos han sugerido que la acción proagregante de las LDL se debería a que las LDL oxidadas disminuirían la expresión de actividad óxido nítrico sintasa en las plaquetas15. Existen datos en la bibliografía que apoyarían un efecto de las LDL moderadamente oxidadas mediado por el ácido lipofosfatídico16. En este sentido, se ha sugerido que ciertos estímulos fisiológicos incrementarían la transferencia de fosfolípidos desde las lipoproteínas a las plaquetas17, hecho que podría resultar en un aumento en el potencial trombogénico de las plaquetas.
Un aspecto de gran interés a tener en cuenta en un futuro próximo es el impacto de los tratamientos orientados a la reducción del colesterol circulante en la patología aterotrombótica. Existen signos fundamentados de que los fármacos actuales (estatinas) utilizados para corregir la hipercolesterolemia tienen mecanismos de acción que van más allá de la reducción simple del colesterol, puesto que se están comportando en realidad como antitrombóticos18. Podría resultar excesivamente simplista afirmar que el efecto antitrombótico de estos fármacos se debe exclusivamente a su efecto reductor de las LDL al inhibir su acción proactivante sobre las plaquetas. Seguramente las LDL oxidadas también actúan sobre las células endoteliales y modifican sus características de tromborresistencia. Será interesante observar la evolución de la investigación en este campo. Es muy posible que la acción antitrombótica de las estatinas se deba a una acción sobre el balance hemostático. Si esto fuera así, se deberá evaluar si la reducción de LDL causada por las estatinas actúa en una misma proporción sobre los factores trombogénicos, sobre las plaquetas o el endotelio, o si existe predominancia de uno u otro efecto.