La activación o sobreexpresión del receptor activado por proliferadores peroxisómicos gamma (PPAR*) induce la expresión de caveolina-1 (cav-1) en diversos tipos celulares. El objetivo de este estudio fue investigar si los agonistas de PPAR pueden regular también el gen de la cav-1 en macrófagos e investigar los posibles mecanismos implicados. Nuestros experimentos han demostrado que la rosiglitazona incrementa en forma dependiente del tiempo y la concentración el ARN mensajero y la proteína cav-1 en macrófagos THP-1. Esta inducción no se observó en presencia de inhibidores de la transcripción y de la síntesis de novo de proteínas. Además, hemos mostrado que el incremento de cav-1 producido por rosiglitazona no se relacionó con la diferenciación de los macrófagos ni con la apoptosis celular. El efecto inductor parece ser dependiente de la activación de PPAR, ya que es anulado por el antagonista de PPAR GW9662. La activación del receptor X hepático (LXR) con 22(R)-hidroxicolesterol también incrementó el ARN mensajero de cav-1, mientras que el isómero (S) inactivo no fue capaz. Finalmente, identificamos un elemento de respuesta a proliferadores peroxisómicos funcional en el promotor de cav-1 que fue activado por el tratamiento de macrófagos THP-1 con rosiglitazona.
COMENTARIO
Los macrófagos desempeñan un papel crucial en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas, en gran parte dictado por su implicación en la captación masiva a través de los receptores scavenger del colesterol de las lipoproteínas presentes en el espacio subendotelial. En este contexto, la eliminación del colesterol captado por los macrófagos incrementa su viabilidad y su actividad antiaterogénica, por lo que el esclarecimiento de las bases moleculares que dictan los procesos que regulan la captación y eliminación de colesterol (eflujo) en los macrófagos podría sentar las bases para el uso de terapias racionales dirigidas a prevenir o disminuir la formación de lesiones de ateroma.
Las caveolas constituyen microdominios organizados en la membrana plasmática que se visualizan como invaginaciones en ella. Son estructuras dinámicas implicadas en el transporte intracelular y se caracterizan por su alto contenido en colesterol y esfingolípidos, así como por una composición selectiva de determinadas proteínas, muchas de las cuales están implicadas en la señalización intracelular a estímulos externos. La cav-1 es un componente estructural esencial para la biogénesis, la composición y la interacción de las caveolas con el citoesqueleto de la actina. La interacción de la cav-1 con colesterol permite relacionarla con la regulación de la homeostasis celular del colesterol a través del transporte de éste entre distintos compartimientos subcelulares y la membrana plasmática. Además, el colesterol estimula la transcripción del gen que codifica para cav-1, mientras que los oxiesteroles reprimen su transcripción. El incremento en los niveles de expresión de cav-1 en macrófagos se acompaña, mediante mecanismos moleculares aún no esclarecidos, de un aumento en el eflujo de colesterol y de una reducción en la captación de ésteres de colesterol mediado a través de las lipoproteínas de alta densidad; ambos efectos son significativamente antiaterogénicos1. Sin embargo, los ratones deficientes en cav-1 y en apo E, aunque manifiestan un perfil lipídico proaterogénico, son más resistentes al desarrollo de lesiones ateroscleróticas que los apo E /. Esta aparente contradicción podría explicarse por la reducción concomitante en los ratones cav-1/ apo E / en los valores de expresión de las moléculas proaterogénicas CD36 (implicada en la captación de lipoproteínas) y VCAM-1 (implicada en la migración de los monocitos al espacio subendotelial)2. La participación de la cav-1 en el control de procesos de señalización intracelular podría ofrecer explicaciones alternativas o aditivas para explicar el fenotipo antiaterogénico observado en los ratones deficientes en cav-1.
En el presente manuscrito los autores muestran que la rosiglitazona, una tiazolidinediona con potencial uso en terapia antiaterogénica, incrementa a través de su efecto agonista sobre el receptor nuclear PPAR-*e indirectamente sobre el receptor LXR, la transcripción del gen que codifica para la cav-1 en líneas celulares mieloides. En un futuro inmediato sería deseable comprobar que la inducción de cav-1 también tiene lugar en macrófagos generados a partir de monocitos aislados de sangre periférica, así como demostrar la funcionalidad del sitio PPRE predicho en la región promotora del gen de la cav-1 mediante mutagénesis dirigida y ensayos de actividad promotora.
In vivo, diversos productos derivados del metabolismo lipídico o ingeridos a través de la dieta regulan la actividad funcional de los receptores nucleares PPAR-*y LXR, los cuales a su vez modulan, además del gen de la cav-1, otros muchos genes implicados en la aterogénesis3. Así por ejemplo el receptor PPAR-*desempeña un papel fundamental en la homeostasis de la glucosa y de los ácidos grasos, en la inhibición de la inducción de genes proinflamatorios y en la inducción de la expresión de los genes de CD36 (proaterogénico) y de ABCG1 (antiaterogénico). En macrófagos, el receptor nuclear LXR induce la transcripción de genes cuyos productos median el eflujo de colesterol intracelular a través de HDL (ABCA1, ABCG1 y ABCG4) e inhibe la inducción de genes tales como el iNOS, COX-2 y MCP-1, cuyos productos están directamente implicados en la respuesta proinflamatoria. Es de esperar que la elucidación de los mecanismos moleculares que regulan la expresión del gen de la cav-1 facilite investigar su función en macrófagos, y ayude a comprender el papel de los factores de transcripción PPAR-*y LXR en el desarrollo de la aterosclerosis.