En la última década, el reconocimiento de que los diabéticos tienen más predisposición para desarrollar enfermedades cardiovasculares (infarto de miocárdico, ictus y enfermedad arterial periférica) fue fundamental.
La constatación que de cada 3 pacientes diabéticos 2 mueren por estas causas, principalmente de infarto, llevó a una decisión importante: los principales factores de riesgo modificables –hipertensión arterial, dislipemia, tabaquismo, sedentarismo y la presencia de sobrepeso y/u obesidad– tan frecuentes en los pacientes diabéticos, deben controlarse de forma rigurosa, con lo que se puede generar una reducción destacada en la mortalidad elevada de estos pacientes1.
A pesar de que esta revisión aborda específicamente, con más énfasis, el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes diabéticos, los otros factores de riesgo que prevalecen en este grupo no deben olvidarse. La reducción de riesgo cardiovascular depende del control de todos estos factores.
Estudios en todo el mundo han demostrado que no somos tan efectivos como deberíamos ser con el control de la presión arterial (PA) en pacientes diabéticos. Sin embargo, estudios más recientes indican estrategias capaces de mejorar el alcance de las metas de tratamiento, actualmente más rígidas, con valores de PA más bajos que los adoptados años atrás.
Definición y extensión del problemaLa hipertensión arterial es la causa de aproximadamente el 50% de las enfermedades cardiovasculares y el subgrupo de pacientes diabéticos es el que experimenta un impacto más destacado. Algunos estudios apuntan que el 20-60% de los pacientes con diabetes tienen hipertensión arterial, y los más afectados son la gente mayor y las personas obesas. La Organización Mundial de la Salud, en su World Health Report 20022, estableció que si no mejoran las medidas de control, en 2020 se perderá el 25% en años de vida saludable de forma global a causa de la enfermedad cardiovascular, especialmente en los pacientes con diabetes mellitus.
El riesgo cardiovascular se amplía por la presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y su diagnóstico puede conferir un riesgo 2–4 veces mayor. Los pacientes diabéticos sin historia previa de infarto de miocardio tienen un riesgo de mortalidad equivalente a los pacientes no diabéticos que tuvieron un infarto previo, lo que otorga a la DM2 la condición de riesgo cardiovascular alto3.
Cuando se comparan con hipertensos separados, los hipertensos diabéticos tienen un riesgo 2 veces mayor de presentar episodios cardiovasculares y 5–6 veces más de evolucionar en fases avanzadas de la enfermedad renal y de presentar complicaciones microvasculares de retinopatía y de neuropatía. Así, la mayoría de las directrices para el tratamiento de la hipertensión arterial recomienda, para estos pacientes, que la PA se reduzca, como mínimo, a valores inferiores a 130/80mmHg, y si presentan proteinuria > 1g/24h, inferiores a 125/75 mmHg4.
Prevención de la diabetes en pacientes hipertensosEn este contexto, se deben implementar medidas para prevenir el desarrollo de DM2, cuando sea posible, mediante correcciones apropiadas al estilo de vida en portadores de factores de riesgo y, en especial, en la hipertensión arterial, donde es importante realizar una selección cuidadosa de los fármacos antihipertensivos indicados para pacientes hipertensos con perfil o síndrome metabólico. En estudios y observaciones se ha demostrado que el riesgo de desarrollar DM2, en pacientes con hiperglucemia inducida por fármacos, es en verdad igual al de los pacientes portadores de hiperglucemia primaria, previa al inicio del seguimiento en estos estudios5.
En una revisión sistemática reciente, Padwal y Laupacis6 relataron que la incidencia de DM2 no se alteró y/o aumentó durante el tratamiento antihipertensivo con fármacos más antiguos y/o convencionales, como los diuréticos tiacídicos y los bloqueadores beta, a la vez que no se alteró ni/o disminuyó en los regímenes de tratamiento con los fármacos más nuevos, o con los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) y los bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina II (BRA). En los principales estudios aleatorizados en hipertensión, se demostraron los efectos de las diferentes estrategias de tratamiento antihipertensivo en la incidencia de nuevos casos de DM2 (Tabla 1).
Tabla 1. Efecto de los fármacos antihipertensivos en el riesgo de nuevos casos de diabetes mellitus tipo 2
| Estudio | Tratamiento | Duración (años) | Riesgo relativo | P |
| CHARM 8 | BRA frente a placebo | 3,1 | 0,78 | 0,02 |
| HOPE 9 | IECA frente a placebo | 4,5 | 0,66 | < 0,001 |
| PEACE 10 | IECA frente a placebo | 4,8 | 0,83 | 0,01 |
| SCOPE 11 | BRA frente a placebo | 3,7 | 0,81 | 0,09 |
| ALLHAT 12 | IECA frente a diurético | 4 | 0,70 | < 0,001 |
| ALPINE 13 | BRA frente a diurético | 1 | 0,13 | 0,030 |
| CAPPP 14 | IECA frente a bloqueadores beta + diurético | 6,1 | 0,86 | 0,039 |
| LIFE 15,16 | BRA frente a bloqueadores beta | 4,8 | 0,75 | < 0,001 |
| STOP-2 17 | IECA frente a bloqueadores beta + diurético | 4 | 0,96 | 0,77 |
| ALLHAT 12 | BCC frente a diurético | 4 | 0,84 | 0,04 |
| INSIGHT 18 | BCC frente a diurético | 3 | 0,77 | 0,02 |
| INVEST 19 | BCC frente a bloqueadores beta | 2,7 | 0,85 | 0,004 |
| NORDIL 20 | BCC frente a bloqueadores beta + diurético | 4,5 | 0,87 | 0,14 |
| STOP-2 17 | BCC frente a bloqueadores beta + diurético | 4 | 0,97 | 0,83 |
| ASCOT 21 | BCC frente a bloqueadores beta + diurético | 5,5 | 0,70 | 0,001 |
| STOP-2 17 | IECA frente a BCC | 4 | 0,98 | 0,91 |
| VALUE 22 | BRA frente a BCC | 4,2 | 0,77 | < 0,0001 |
BCC: bloqueadores de los canales del calcio; BRA: bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
Adaptada de la European Society of Hypertension 7 .
Sabemos que los fármacos antihipertensivos tienen efectos diferentes en el metabolismo de la glucosa; sin embargo, hasta el momento, no se reconocen claramente si estas diferencias son específicas del fármaco, si están relacionadas a efectos de clase terapéutica o, igualmente, si son temporales o permanentes. Así, el tratamiento con determinado agente antihipertensivo podría acelerar la aparición de hiperglucemia en pacientes con diabetes latente, o incluso disfrazar estados prediabéticos mediante efectos hipoglucemiantes7.
Tratamiento de la hipertensión en la diabetesSegún las guías internacionales4, todos los agentes antihipertensivos pueden utilizarse en pacientes diabéticos, y la mayoría de las veces es necesario el tratamiento combinado con 2–3 fármacos para que se alcancen las metas de tratamiento. El uso temprano de las asociaciones de medicamentos puede ser útil para reducir de forma más eficiente los valores de PA, incluso con más rapidez, lo cual tendrá reflejos positivos en la adhesión de los pacientes al tratamiento.
Actualmente, cuando se elige el antihipertensivo, deben tenerse en cuenta las características de cada fármaco; así, a continuación describiremos las clases terapéuticas de más interés clínico y sus efectos potenciales en el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes diabéticos.
Principales clases terapéuticas y sus característicasInhibidores de la enzima de conversión de la angiotensinaLos IECA (Tabla 2) promueven mejorías en la sensibilidad a la insulina y en el control de glucosas de pacientes diabéticos y, en diversos estudios, redujeron la incidencia de nuevos casos de diabetes en pacientes hipertensos tratadosbb0045, bb0050, bb0060, bb0070, bb0085. Los mecanismos por los cuales los IECA mejorarían la sensibilidad a la insulina se deben a la actividad mayor de los transportadores celulares de glucosa, los GLUT-4, que inducen un aporte más efectivo de glucosa a los músculos esqueléticos23, y también a la activación de la hexocinasa, una de las principales enzimas de la vía metabólica de la glucosa24. Otros posibles mecanismos son: mejora del flujo sanguíneo para el tejido muscular esquelético y adiposo, mediante la activación de receptores de superficie de la bradicinina; y la reducción de la hipopotasemia, un efecto directo de la insulina en los valores de potasio, con lo que se preserva la respuesta secretora de las células beta a la glucosa, que está deprimida durante la hipopotasemia25.
Tabla 2. Inhibidores de la enzima de conversión de la angiontensina disponibles 4
| Fármaco | Posología (mg) | N.° de tomas/día | |
| Dosis mínima | Dosis máxima | ||
| Benazepril | 5 | 20 | 1 |
| Captopril | 25 | 150 | 2-3 |
| Cilazapril | 2,5 | 5 | 1 |
| Delapril | 15 | 30 | 1-2 |
| Enalapril | 5 | 40 | 1-2 |
| Fosinopril | 10 | 20 | 1 |
| Lisinopril | 5 | 20 | 1 |
| Perindopril | 4 | 8 | 1 |
| Quinapril | 10 | 20 | 1 |
| Ramipril | 2,5 | 10 | 1 |
| Trandolapril | 2 | 4 | 1 |
La clase de los BRA (Tabla 3) ha demostrado efectos positivos en acciones de la insulina y potenciales beneficios protectores a los pacientes con riesgo alto de desarrollar diabetesbb0055, bb0075, bb0080, bb0110, aunque los mecanismos no permanezcan totalmente claros. Algunas de las hipótesis siguen el mismo raciocinio aplicado a los IECA y, alternativamente, el efecto de estos fármacos puede que se deba a acciones directas en el páncreas, con la estimulación de la secreción de insulina por las células beta.
Tabla 3. Bloqueadores de los receptores de la angiotensina II disponibles 4
| Fármaco | Posología (mg) | N.° de tomas/día | |
| Dosis mínima | Dosis máxima | ||
| Candesartán | 80 | 16 | 1 |
| Irbersartán | 150 | 300 | 1 |
| Losartán | 25 | 100 | 1 |
| Olmesartán | 20 | 40 | 1 |
| Telmisartán | 40 | 80 | 1-2 |
| Valsartán | 80 | 160 | 1 |
Las acciones de vasodilatación e incremento del flujo sanguíneo periférico pueden explicar la mejoría en la sensibilidad a la insulina observada con los BCC (Tabla 4). Para reforzar esta hipótesis, en algunos estudios se ha demostrado una reducción significativa de nuevos casos de diabetes en hipertensos tratados con BCC en monoterapia o en tratamiento combinado con IECAbb0060, bb0085, bb0090, bb0095, bb0105, bb0110.
Tabla 4. Bloqueadores de los canales de calcio disponibles 4
| Fármaco | Posología (mg) | N.° de tomas/día | |
| Dosis mínima | Dosis máxima | ||
| Verapamil Retard * | 120 | 480 | 1-2 |
| Diltiazem AP, SR ou CD * | Diversas posologías y presentaciones | ||
| Anlodipino | 2,5 | 10 | 1 |
| Felodipino | 5 | 20 | 1-2 |
| Isradipina | 2,5 | 20 | 2 |
| Lacidipina | 2 | 8 | 1 |
| Nifedipino Otros * | 30 | 60 | 1 |
| Nifedipino Retard * | 20 | 40 | 2 |
| Nisoldipino | 5 | 40 | 1-2 |
| Nitrendipino | 10 | 40 | 2-3 |
| Carnidipino | 10 | 30 | 1 |
| Manidipino | 10 | 20 | 1 |
* Formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada o controlada.
Entre los diuréticos (Tabla 5), los tiazídicos y sus similares son los preferidos, junto con los antihipertensivos, pero parecen tener efectos dependientes de la dosis desfavorables en el perfil de glucosa, y las dosis elevadas de estos fármacos presentan, comprobadamente, efectos metabólicos adversos12. Sin embargo, pequeñas dosis pueden ser metabólicamente neutras. Son muchos los mecanismos por los cuales los tiazídicos pueden empeorar el control de la glucosa, como por ejemplo estimular la secreción de renina y angiotensina II, provocar hipopotasemia y la reducción consecuente en la producción de insulina por el páncreas, mejor comprendida por las observaciones de que la adición de potasio en pacientes en uso de tiazídicos atenúa la intolerancia a la glucosa en estos individuos, y aunque la combinación con IECA confiere un riesgo menor de nuevos casos de diabetes en estos pacientes26. Los diuréticos del asa se reservan para situaciones de hipertensión asociada a la insuficiencia renal y en insuficiencia cardíaca con retención de volumen. Los diuréticos ahorradores de potasio presentan eficacia diurética pequeña, y sobre todo, cuando se asocian a los tiazídicos, pueden disminuir la hipopotasemia potencialmente inducida por éstos.
Tabla 5. Diuréticos disponibles 4
| Fármaco | Posología (mg) | N.° de tomas/día | |
| Dosis mínima | Dosis máxima | ||
| Tiacídicos | |||
| Clortalidona | 12,5 | 25 | 1 |
| Hidroclorotiacida | 12,5 | 25 | 1 |
| Indapamida | 2,5 | – | 1 |
| Indapamida SR a | 1,5 | – | 1 |
| Asa | |||
| Bumetamida | 0,5 | b | 1-2 |
| Furosemida | 20 | b | 1-2 |
| Piretamida | 6 | 12 | 1 |
| Ahorrador de potasio | |||
| Amiloridab | 2,5 | 10 | 1 |
| Espirinolactona | 25 | 100 | 1-2 |
| Trianterenob | 50 | 100 | 1 |
a Formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada o controlada.
b Fármacos comercializados en combinación con otros antihipertensivos.
Los mecanismos por los cuales los bloqueadores betaadrenérgicos (Tabla 6) pueden inducir potenciales afectaciones metabólicas incluyen aumento de peso, alteraciones en la liberación de insulina, reducción de la primera fase (rápida) de la secreción de insulina, y, probablemente, reducción del flujo sanguíneo resultante del aumento de la resistencia vascular periférica inducida por esos fármacos27.
Tabla 6. Bloqueadores beta disponibles 4
| Fármaco | Posología (mg) | N.° de tomas/día | |
| Dosis mínima | Dosis máxima | ||
| Atenolol | 25 | 100 | 1 |
| Bisoprolol | 2,5 | 10 | 1 |
| Metoprolol/metoprolol (ZOK) a | 25 | 200 | 1 |
| Nadolol | 1 | 20 | 1-2 |
| Propranolol/propranolol (LA) a | 40/25 | 240/100 | 2-3/1-2 |
| Pindolol | 2,5 | 10 | 1-2 |
| Carvedilol b | 12,5 | 50 | 1-2 |
a Formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada o controlada.
b Fármacos comercializados en combinación con otros antihipertensivos.
En relación con la eficacia, las clases ya presentadas, cuando se utilizan en monoterapia, no son tan eficientes en el control rígido de la presión y en el alcance de las metas establecidas actualmente para pacientes hipertensos diabéticos. En la mayoría de los casos, es necesario el tratamiento combinado con 2, 3 o más fármacos. En la Tabla 7 se destacan las combinaciones de fármacos propuestas, que son de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial. Es importante señalar los potenciales efectos metabólicos favorables que las combinaciones sinérgicas pueden ofrecer a los pacientes con síndrome metabólico y a los diabéticos, especialmente.
Tabla 7. Principales combinaciones de antihipertensivos
| IECA + bloqueador de los canales de calcio ECA + diuréticoBloqueador de AT1 + bloqueador de los canales de calcioBloqueador de AT1 + diuréticoBloqueador beta + bloqueador de los canales de calcioBloqueador beta + diurético |
IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.
Adaptada de la European Society of Hypertension 28 .
En el United Kingdom Prospective Diabetes Control Study, se dividió a 1.148 pacientes hipertensos en 2 grupos: a) los pacientes regularmente tratados y con PA > 150/85mmHg, y b) los pacientes sin tratamiento regular y con PA > 160/90mmHg. Se les aleatorizó para 2 regímenes de tratamiento, con atenolol o captopril, con el objeto de conseguir control arterial más rígido (PA < 150/85mmHg) o menos rígido (PA < 180/105mmHg). Los resultados demostraron que los diabéticos que alcanzaron un control más intenso (PA < 142/82mmHg) presentaron reducciones del 24% en todos los resultados relacionados con la DM; del 32% en muertes relacionadas con la DM; del 44% en accidente cerebrovascular (ACV); del 37% en enfermedad microvascular; del 34% en progreso de retinopatía, y del 56% en insuficiencia cardíaca. La diferencia en la PA entre los 2 grupos fue de 10/5mmHg. No hubo diferencias significativas en el control arterial entre los 2 fármacos utilizados, aunque los pacientes tratados con atenolol experimentaron un aumento de peso y una necesidad de un número mayor de hipoglucemiantes orales29.
En un análisis posterior a los resultados se demostró que para cada 10mmHg disminuidos en la PA sistólica media había una reducción en el riesgo de complicaciones de la DM del 12%; de muertes relacionadas con la DM del 15%; de infarto miocárdico del 11%, y de puntos finales microvasculares del 13%. El riesgo más bajo se atribuyó a los que alcanzaron valores de PA sistólica < 120 mmHg30.
En el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) se investigó la intensidad del tratamiento antihipertensivo con un BCC, felodipino, como estrategia inicial en 18.790 pacientes hipertensos, con edad media de 61,5 años y PA media de 170/105, de los cuales 1.501 eran diabéticos. En este subgrupo, la incidencia de episodios cardiovasculares se redujo de 24,4, 18,6 y 11,9 episodios para cada 100 pacientes/año, para dos tercios de pacientes diabéticos que alcanzaron PA diastólica de 84, 82 y 81mmHg, respectivamente, estableciendo para estos valores de PA diastólica un número de 20 pacientes a ser tratados (NNT) durante 5 años para prevenir un episodio cardiovascular. Debemos resaltar que en el HOT, para controlar la PA diastólica inferior a 80mmHg, fue necesario aplicar tratamiento combinado con 2 o más fármacos en el 74% de los pacientes31.
En el estudio SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Program), el tratamiento antihipertensivo basado en una dosis baja de diurético, clortalidona 12,5–25mg, seguidos de atenolol 25–50mg o reserpina 0,05-0,10mg, en caso necesario, demostró ser efectivo en la reducción de complicaciones cardiovasculares y en pacientes diabéticos portadores de hipertensión sistólica aislada32. De la misma forma, en el estudio Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe), se comparó nitrendipino, un BCC, con placebo en ancianos con hipertensión sistólica aislada. En el subgrupo con DM2, el tratamiento durante 5 años de seguimiento previno 178 episodios cardiovasculares en cada 1.000 pacientes tratados, con un NNT de 6 pacientes33.
El CAPPP (Captopril Prevention Project) comparó los efectos de un IECA con diurético/bloqueador beta en pacientes hipertensos, de los cuales 572 eran diabéticos al inicio del estudio. La incidencia de episodios cardiovasculares y de nuevos casos de DM fue menor en el grupo tratado con captopril en comparación con el tratado con diurético/bloqueador beta14.
En el estudio STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2), la mortalidad cardiovascular en pacientes de más de 70 años, 719 diabéticos, no fue diferente para los regímenes de tratamiento con diurético/bloqueador beta, IECA o BCC17.
En el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) y en el subestudio MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes), se incluyó a pacientes diabéticos sin hipertensión arterial, con historia de episodio cardiovascular previo o, por lo menos, otro factor de riesgo cardiovascular, y se eligieron para recibir ramipril o placebo. El grupo tratado presentó reducción del riesgo de infarto de miocardio en un 22%; de ACV en un 33%; de muerte cardiovascular en un 37%, y de mortalidad total en un 24%34. El HOPE, a pesar de no ser un estudio de hipertensión arterial, añadió aspectos importantes a favor de la reducción de riesgo cardiovascular en DM2, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina.
En el estudio LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction), se eligió a un subgrupo de 1.195 pacientes diabéticos, hipertensos y portadores de hipertrofia ventricular izquierda (HVE), para tratamiento con losartán o atenolol. El tratamiento con BRA fue más efectivo para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, presentando un riesgo relativo de 0,63 e 0,61, respectivamente, para estos resultadosbb0075, bb0080.
En el estudio ALLHAT (Lowering Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), se escogió al subgrupo diabético, de 12.063 pacientes, para tratamiento con clortalidona, anlodipino o lisinopril, sin que se observaran diferencias en el resultado primario del estudio, o mortalidad cardiovascular12. Se observó un resultado similar en el subanálisis del estudio INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), en el que se comparó nifedipino de la liberación prolongada con bloqueador beta/diurético tiacídico en 1.302 diabéticos18.
Los estudios han demostrado que, a pesar de que la superposición de la hipertensión arterial con la DM signifique una multiplicación del riesgo, el control efectivo de los valores de PA puede reducir las complicaciones macrovasculares y microvasculares, así como disminuir la mortalidad de estos pacientes35.
ConclusiónEn resumen, los pacientes hipertensos y diabéticos deben ser tratados de forma radical si presentan PA ≥ 140/90mmHg, y se debe observar como meta de presión PA < 130/80mmHg, como mínimo. Estos pacientes, normalmente necesitan un tratamiento combinado con 2 o más fármacos para alcanzar las metas de tratamiento, especialmente la PA sistólica. Aunque no haya un consenso para un fármaco de elección para los hipertensos con DM2, los IECA demostraron protección cardiovascular y metabólica, y algunos BRA, nefroprotección, por lo que deben considerarse ambos.
Sin embargo, a pesar de que la mayoría de los estudios apoyen la premisa de que el control de presión per se es más importante que las propiedades individuales específicas de cada fármaco, por lo menos en la mayoría de los casos, creemos que el tratamiento mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina es la opción apropiada, así como uno de los fármacos elegidos para usarlo en el tratamiento combinado para los pacientes hipertensos diabéticos o con tolerancia disminuida a la glucosa.
Recibido 16 Enero 2008
Aceptado 2 Julio 2008
Dr. X. Hermes Toros. Servicio de Cardiología. Universidad de São Paulo. São Paulo. Santos. Brasil. hermes.xavier@litoral.com.br