Objetivo: TWEAK (Tumor Necrosis Factor-Like Weak Inducer of Apoptosis) es un miembro de la superfamilia de las citocinas del factor de necrosis tumoral alfa. TWEAK se une y activa el receptor Fn14 y puede regular la apoptosis, la inflamación y la angiogénesis en diferentes condiciones patológicas. Hemos evaluado el efecto de la administración de TWEAK exógeno y el papel de TWEAK endógeno en la expresión de citocinas proinflamatorias y la gravedad de las lesiones vasculares y renales en ratones hiperlipémicos ApoE-/-.
Métodos y resultados: Los ratones ApoE-/- fueron alimentados con una dieta hiperlipémica durante 4 o 10 semanas, posteriormente aleatorizados y tratados con salino (controles), TWEAK (10μg/kg/día), un anticuerpo monoclonal neutralizante anti-TWEAK (1.000μg/kg/día), TWEAK más anticuerpo anti-TWEAK (10μg TWEAK + 1.000μg anti-TWEAK/kg/día) o inmunoglobulina G no específicas (1.000μg/kg/día) diariamente durante 9 días. En los ratones ApoE-/- la administración exógena de TWEAK aumentó la activación de NF-κB, un factor de transcripción clave implicado en la regulación de la respuesta inflamatoria, en lesiones vasculares y renales. Además, el tratamiento con TWEAK aumentó la expresión de quimiocinas (RANTES y MCP-1), así como la infiltración de macrófagos en las placas ateroscleróticas y las lesiones renales. Estos efectos se asociaron con un empeoramiento de las lesiones vasculares y renales. Por el contrario, el tratamiento de los ratones ApoE-/-con un anticuerpo monoclonal neutralizante contra TWEAK disminuyó la activación de NF-κB, la expresión de citocinas proinflamatorias, la infiltración de macrófagos y la gravedad de las lesiones vasculares y renales, indicando un papel patológico para el TWEAK endógeno. Finalmente, en células musculares lisas murinas o células tubulares, tanto las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas como el tratamiento con TWEAK incrementaron la expresión y la secreción de RANTES y MCP-1. Asimismo, las LDL oxidadas y TWEAK mostraron sinergismo en la inducción de la expresión y la secreción de MCP-1 y RANTES.
Conclusión: Nuestros resultados indican que TWEAK agrava la respuesta inflamatoria asociada a una dieta rica en lípidos. TWEAK puede ser una nueva diana terapéutica para prevenir las lesiones vasculares y renales asociadas a la hiperlipemia.
ComentarioA pesar de todos los avances que se han producido en los últimos años en su prevención y tratamiento, las enfermedades cardiovasculares continúan siendo la principal causa de mortalidad. Por ello, resulta fundamental descubrir y validar nuevas dianas terapéuticas que nos permitan, en un futuro cercano, reducir la incidencia y la mortalidad cardiovascular. Actualmente la aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria, por lo que muchos de los esfuerzos se dedican a evitar este proceso. Son muchas las evidencias que demuestran que la inflamación es un proceso clave que conecta la presencia de factores de riesgo ateroscleróticos con las alteraciones de la biología de la pared arterial. Así, este proceso inflamatorio, junto con la aparición de efectos fibroproliferativos en respuesta a las alteraciones del endotelio y las células musculares lisas, serían la causa de la aparición de las lesiones vasculares. Este proceso inflamatorio incluye la infiltración de células inflamatorias en la pared celular que liberan citocinas y quimiocinas con importantes efectos en el desarrollo y la progresión de la placa. Entre estas citocinas se encuentra la superfamilia del factor de necrosis tumoral alfa y sus receptores. A esta familia pertenecen TWEAK (Tumor Necrosis Factor-Like Weak Inducer of Apoptosis) y su receptor Fn14, que están implicados en la inducción de la inflamación, la activación del crecimiento celular y la estimulación de la apoptosis. Tanto TWEAK como su receptor se han detectado en las placas de ateroma humanas1, lo que indica un posible papel en su desarrollo. Sin embargo, los datos clínicos son hasta el momento controvertidos, puesto que hay estudios que han demostrado tanto una correlación positiva como negativa con el aumento del riesgo de episodios cardiovasculares2.
Para profundizar en los efectos de esta citocina en la aterosclerosis, Muñoz-García et al estudiaron el efecto de la administración sistémica de TWEAK humano recombinante en la gravedad de las lesiones vasculares ateroscleróticas y renales en el ratón ApoE-/-en un contexto hiperlipémico. En estos ratones deficientes en ApoE, los autores evaluaron los efectos de la administración de TWEAK durante 9 días en la aparición de las lesiones ateroscleróticas iniciales, en ratones que habían sido alimentados con una dieta rica en colesterol durante 4 semanas, o sobre las lesiones más avanzadas, en ratones alimentados con la dieta enriquecida en colesterol durante 10 semanas. En ambas intervenciones, la administración de TWEAK incrementó de forma muy importante la formación de las lesiones, mientras que cuando se coadministró un anticuerpo neutralizante contra TWEAK, se evitó el aumento de las lesiones. El incremento en la formación de las lesiones causadas por TWEAK, tanto iniciales como avanzadas, iba acompañado de un aumento de los valores de quimiocinas proinflamatorias, como RANTES y MCP-1, y de la infiltración de macrófagos en la pared celular, incrementos que podrían ser mediados por la activación del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB. De nuevo, todos estos cambios causados por TWEAK se evitaron cuando se coadministró el anticuerpo neutralizante contra esta citocina. Además, en el grupo de animales tratados únicamente con el anticuerpo anti-TWEAK, lo que neutralizaría el TWEAK endógeno, se observó una reducción de la respuesta inflamatoria vascular en las lesiones iniciales y avanzadas, aunque sólo se observó una reducción del área de las lesiones avanzadas. Los aumentos en la expresión MCP-1 y RANTES causados por TWEAK fueron confirmados in vitro en células musculares lisas vasculares y la coincubación de TWEAK con lipoproteínas de baja densidad oxidadas mostró un efecto sinérgico en la expresión de estas quimiocinas.
Hasta ahora, las acciones de TWEAK en el desarrollo de la aterosclerosis eran poco conocidas, por lo que este estudio, junto a otros publicados recientemente3, viene a cubrir un vacío acerca de los efectos de esta citocina en el desarrollo de esta enfermedad. Los resultados obtenidos por los autores parecen confirmar que TWEAK está implicado en el desarrollo del proceso aterosclerótico. TWEAK a través de la activación de su receptor Fn14 provocaría la activación de NF-κB, que a su vez sería la causa del aumento en la expresión y la secreción de quimiocinas.
En definitiva, estamos ante un importante estudio que abre la posibilidad de que TWEAK y su receptor puedan llegar a convertirse en una diana terapéutica en la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis. Nuevos estudios deberán confirmar esta posibilidad.