Se trata de un estudio básico que pretende analizar los mecanismos de la unión y captación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) mediada por la lipoproteína lipasa (LpL) monomérica y dimérica en monocitos y macrófagos. De hecho, es conocido desde hace tiempo que la LpL, principal enzima hidrolítica de los triglicéridos de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, puede unirse a ellas y facilitar la captación de sus partículas residuales por el receptor LRP (LDL related protein) hepático. Por otra parte, también se dispone de datos previos que indican que la LpL puede actuar de puente con LDL y proteoglicanos con heparán sulfato de la membrana celular y, así, facilitar la captación de LDL1,2. Esto es especialmente significativo en macrófagos2 y otras células vasculares por su implicación en el proceso de la arteriosclerosis a través de su captación y acumulación de un exceso de ésteres de colesterol. De hecho, hay estudios que demuestran que la expresión de LpL en macrófagos está relacionada con la captación de colesterol por parte de estas células y que, en el caso de déficit de LpL (por lo menos en las cepas de animales estudiadas), se observa una menor intensidad de lesiones ateroscleróticas. Dentro de este contexto, podríamos situar los estudios en pacientes heterocigotos de hipercolesterolemia familiar3, cuyos macrófagos secretan mayores cantidades de LpL, y cuyo suero puede inducir la hipersecreción de LpL de macrófagos normales.
Por su parte, en un estudio previo, los autores de este trabajo ya analizaron las características de la unión de la LpL a la LDL y llegaron a la conclusión de que ésta no dependía de la apo B, sino del contenido en lípidos de la LDL4.
Lo que no está perfectamente definido, y en esa dirección está diseñado el presente estudio, es si la captación de LDL es un proceso receptor dependiente y si depende del estado (monómero o dímero) de la LpL. Estos aspectos son de gran relevancia, sobre todo si tenemos en cuenta que la expresión de receptores de LDL por el macrófago está muy reprimida y que a su vez el macrófago puede también expresar y secretar LpL, proporcionando una vía adicional de captación de LDL.
Para estudiar las características de la interacción de LpL y LDL y su impacto sobre la captación celular de colesterol, utilizan THP-1 (monocitos o macrófagos), LDL humana y LpL de origen bovino, tanto en forma monomérica (inactiva) como en forma dimérica (activa). Para diferenciar las caracteristicas de unión a los HSPG de la membrana celular, de la captación de LDL, realizan los experimentos a 4 °C,(temperatura a la que no se produce internalización), y a 37 °C, que permite la captación de LDL. Por otra parte, para averiguar si la captación es dependiente de fagocitosis (la adición de LpL puede provocar la producción de complejos de tamaño adecuado para que su captación pudiera ser por fagocitosis) o de algunos de las principales familias de receptores conocidos, utilizan diversos inhibidores de estos receptores.
Los principales resultados parecen indicar que la captación de LpL-LDL es del tipo independiente del receptor, y también independiente de un fenómeno de fagocitosis. Por otra parte, relizan diversas pruebas que parecen indicar que la forma de LpL que favorece la unión e internalización de la LDL es fundamentalmente la forma dimérica.
Por fin, y puesto que la captación de LDL es independiente del receptor, los autores estudian el papel de los lípidos de la membrana celular en la captación de LpL y LDL, y llegan a la conclusión de que estos lípidos tienen un papel importante en este proceso, fundamentalmente los localizados en zonas conocidas como "lipid rafts" (áreas de membrana enriquecidas en colesterol).
Como he comentado, el papel de la LpL en el metabolismo de las lipoproteínas parece exceder claramente al de su participación en la hidrólisis de los triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. Desde hace tiempo se conoce su capacidad de interaccionar con las lipoproteínas ricas en triglicéridos y colaborar en su captación por parte del receptor LRP hepático. También se sabe que la LpL puede interaccionar con la LDL y favorecer su captación celular. Este trabajo aporta evidencias de que, además, esta captación no parece ser dependiente del receptor, por lo menos en el caso de los macrófagos, lo cual aportaría una nueva vía de captación de colesterol no regulada por células del tipo de los macrófagos, que son una de las principales implicadas en el proceso de acumulación de lípidos en las placas de ateroma. Coincidente con esta información es la presentada previamente con respecto a las LDL glucosiladas5, una de cuyas vías de eliminación es precisamente la de su interacción con LpL y captación por macrófagos.
Considerando todos estos datos en conjunto, se abre una nueva línea de evidencias que implican a la LpL en el proceso de la arteriosclerosis, si bien quedan muchos puntos sobre los que profundizar, como son los relativos al incremento de producción de LpL por los macrófagos de pacientes con hipercolesterolemia familiar monogénica y si existe algún mecanismo de regulación de estas nuevas vías.
COMENTARIO
La LpL es producida por células de la pared arterial y puede mediar la unión de lipoproteínas a los proteoglicanos con heparán sulfato (HSPG) de la superficie celular, resultando en endocitosis (función de puente). La LpL dimérica, activa, puede disociarse en monómeros inactivos, la forma que se encuentra mayoritariamente en plasma. Hemos estudiado la unión/internalización de LDL humana, mediada por LpL bovina, utilzando monocitos y macrófagos THP-1. La captación de 125I-LDL fue similar en monocitos y macrófagos y no se afectó por el antagonista de la proteína asociada al receptor de la familia de receptores de LDL (RAP) o por el inhibidor de fagocitosis citochalasina D. En contraste, la captación dependió de HSPG y del colesterol de la membrana celular. La incubación en presencia de dexametasona aumentó la producción endógena de LpL por las células y también incrementó la unión de LDL mediada por LpL a la superficie celular. La LpL monomérica se unió a las células, principalmente en una forma resistente a la heparina. Concluimos que la captación de LDL mediada por dímeros de LpL es independiente del receptor e implica a áreas de la membrana enriquecidas en colesterol ("lipid rafts"). Las formas de LpL monomérica y dimérica se diferencian por su capacidad para mediar la unión/captación de LDL, probablemente a través de diferentes mecanismos para unión/internalización.
J.A. Gómez-Gerique