Los autores sugieren que la pared vascular normal y patológica muestran un patrón de expresión diferencial en lo referente a proteínas secretadas. Previamente, este grupo había establecido las condiciones para comparar el secretoma de placas ateroscleróticas carotídeas con el de arterias control mediante un abordaje proteómico y analizar así si las proteínas secretadas de forma diferencial pueden representar marcadores de aterosclerosis.
En un medio libre de proteínas se incubaron segmentos de endarterias normales y diferentes regiones de endarectomías (placas no complicadas/placas complicadas) y se analizaron las proteínas liberadas mediante electroforesis 2D (2 DE). Entre las proteínas secretadas diferencialmente, los autores identificaron la proteína de choque térmico 27 (HSP27). Sorprendentemente, en comparación con arterias control, la secrección de HSP27 se redujo drásticamente en placas ateroscleróticas y fue apenas detectable en los sobrenadantes de placas complicadas. La HSP27 se expresa en células vasculares intactas procedentes de arterias normales y placas carotídeas (inmunohistoquímica). La detección en plasma de la HSP27 soluble mostró que los valores circulantes de esta proteína disminuyeron significativamente en la sangre de pacientes con estenosis carotídea frente a individuos sanos (0,19 [0,1 a 1,95] frente a 83 [71,8 a 87,8]) ng/ml; p < 0,0001).
La secrección de HSP27 disminuye en placas ateroscleróticas complicadas y las concentraciones plasmáticas de sHSP27 son menores en pacientes con aterosclerosis en comparación con sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas de sHSP27 podrían ser un potencial índice de aterosclerosis, aunque se requiere una validación adicional mediante estudios de cohortes más amplios.
COMENTARIO
1En los últimos años, uno de los esfuerzos de los grupos de investigación en aterosclerosis se ha centrado en la identificación de marcadores biológicos de enfermedad cardiovascular en plasma, en un intento de predecir el grado de riesgo de aterosclerosis de un paciente. Estos marcadores permitirían establecer cuáles son los pacientes más vulnerables, prevenir las complicaciones clínicas agudas y adecuar la terapia de forma individualizada. Recientemente han emergido nuevos biomarcadores, aunque muy pocos se utilizan actualmente en clínica, salvo la proteína C reactiva de alta sensibilidad, ya que no se dispone de pruebas claras de que la disminución de alguno de estos biomarcadores disminuya el riesgo vascular. Pese a ello, estos estudios permiten profundizar en la patofisiología de la aterotrombosis, de ahí el interés adicional de estos trabajos. La publicación de Martín-Ventura et al se sitúa en este contexto, pretende identificar nuevos biomarcadores de aterotrombosis basandose en la hipótesis de que el secretoma del vaso sano difiere del del vaso con lesión. La comparación del patrón de expresión proteica de los secretomas procedentes de endarectomías carotídeas frente a los de endarterias mamarias usadas como control permitieron identificar, tras 2DE acoplada a espectometría de masas, la HSP27 como una proteína de expresión diferencial. Mediante las técnicas de Western blot y ELISA los autores confirmaron que la secrección de HSP27 es menor en placas ateroscleróticas y que la liberación de HSP27 se correlaciona claramente con el grado de complejidad de la placa. Este trabajo se complementa con un estudio realizado con 28 pacientes con estenosis carotídea y 12 voluntarios sanos en los que se analizaron los valores circulantes de HSP27 en plasma y se obtuvo un valor 20 veces inferior en los individuos con estenosis carotídea frente al detectado en controles sanos.
Las HSP son chaperonas, moléculas con funciones citoprotectoras que pueden ser secretadas al plasma y cuyas concentraciones se alteran en individuos con enfermedad cardiovascular. Así, Pockley et al, en un estudio realizado con individuos hipertensos, observaron una relación entre las concentraciones de HSP70 en suero y los cambios en el grosor íntima/media, por lo que concluye que las concentraciones de esta chaperona predicen el desarrollo de aterosclerosis en este grupo de individuos y sugiere su papel ateroprotector1. Martín-Ventura et al observan que, al igual que la HSP27, también el grado de secrección de la HSP70 disminuye en placas ateroscleróticas. En un trabajo reciente realizado en humanos se muestra que valores elevados de HSP70 en suero se asocian con un menor riesgo de enfermedad coronaria, probablemente por las acciones protectoras de esta HSP frente a la respuesta de la célula al estrés2. En este sentido, tanto la sobreexpresión de la HSP70 como de la HSP27 protege las células endoteliales de la apoptosis durante la reoxigenación posthipoxia3. Por su parte, el grado de secrección de HSP60 aumenta en las lesiones, aunque en este trabajo no queda claro que la expresión de HSP60 se correlacione positivamente con la gravedad de la lesión aterosclerótica, tal como se había descrito previamente4.
En lo referente a la HSP27, cabe destacar el posible papel de esta chaperona en procesos patológicos como en algunas neuropatías5. Además, la expresión de HSP27 se incrementa en algunas células tumorales, incluyendo el cáncer de mama, de forma que se ha especulado que las concentraciones plasmáticas de HSP27 pueden ser útiles para evaluar la progresión de la enfermedad6. Previamente a esta publicación no se había indicado una asociación entre las concentraciones de HSP27 y el proceso aterosclerótico. La HSP27 se fosforila por vía de la activación de la p38MAPK y modula la polimerización de la actina estabilizando el citoesqueleto, por lo que se ha sugerido su papel en la migración de células endoteliales, musculares lisas y fibroblastos7-9. Algunos autores indican que la inducción farmacológica de la HSP27 podría tener un papel terapéutico en la prevención de la reestenosis postangioplastia, ya que el incremento en la HSP27 se acompaña de una reducción de la hiperplasia de la íntima en un modelo de lesión por balón10. Junto a su acción antiapoptótica, la HSP27 disminuye la actividad proinflamatoria del TNF-a actuando como un regulador negativo de la vía del NF-kB tan implicada a su vez en el desarrollo de aterosclerosis11. El papel citoprotector de la HSP27 se manifiesta también en el ámbito cardíaco, ya que animales transgénicos que sobreexpresan la HSP27 humana presentan una protección frente a la lesión por isquemia/reperfusión cardíaca12.
Todos estos datos y los resultados de este trabajo apoyan el papel ateroprotector de la HSP27. Sin embargo, queda por determinar si la menor secrección de HSP27 en pacientes con aterosclerosis es la consecuencia más que la causa de la enfermedad y se requieren estudios prospectivos de mayor tamaño que permitan establecer el papel de la HSP27 en el proceso aterotrombótico.
C. Rodríguez