INTRODUCCION
La relación entre los estrógenos y el adenocarcinoma de endometrio está probada1. Se los relaciona con la paridad baja, las irregularidades menstruales (ciclos anovulatorios) y la estimulación estrogénica sin oposición. En el síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP) o en el síndrome de Stein-Leventhal (SSL) se produce en 19-25% y en los tumores ováricos feminizantes en el 10-24%.
El exceso de estrógenos en el útero ocasiona hiperemia, edema e hipertrofia, por lo que se produce hiperplasia y su evolución en el tiempo a cáncer, con un efecto dosis-respuesta.
El cáncer de endometrio es propio de la mujer mayor y en la posmenopausia. En la mujer joven es raro. En la epidemiología del cáncer endometrial en la mujer joven se encontró un mayor riesgo de padecerlo2 en las nulíparas, en la obesidad (hasta 18 veces más), incluido el peso que se tenía a los 18 años, y con el aumento del índice de masa corporal (IMC); en la infertilidad (3,5 veces más); en la amenorrea (5,3 veces más), y mayor todavía con la asociación de varios factores (obesidad, infertilidad y amenorrea).
Al estudiar los precursores morfológicos de los tumores epiteliales de ovario3, se apreciaron cambios en la respuesta a la estimulación hormonal ovárica o extraovárica, con papel en la carcinogénesis. Cuando existen SOP y cáncer de endometrio los cambios se deben a la estimulación hormonal anormal y existe un aumento de producción de estrógenos de origen extraovárico.
En este trabajo presentamos un caso de adenocarcinoma de endometrio asociado a un SOP en una mujer de 26 años. Presentamos su iconografía completa y, posteriormente, revisamos en la bibliografía el adenocarcinoma de endometrio en la mujer joven en relación al SOP y al SSL, haciendo hincapié en los problemas diagnósticos y en el tratamiento conservador.
CASO CLINICO
Mujer de 26 años, nuligesta, con menarquia a los 15 años, fórmula menstrual: 2/45-50. Presentaba obesidad tipo IV (talla 179 cm y peso 119 kg; IMC = 37,13). Tenía antecedentes de legrado y quistectomía derecha extraclínica en 1989. El informe patológico fue quiste de paraovario derecho e hiperplasia glanduloquística de endometrio.
El 16 de octubre de 1998 acudió a nuestra consulta ambulatoria B por alteraciones menstruales tipo oligomenorreas. En la ecografía transvaginal se apreciaron una línea endometrial engrosada y ovario derecho poliquístico de 40 mm de diámetro. Fue remitida para histeroscopia.
En la histeroscopia se apreció la cavidad ocupada por una neoformación de aspecto neoplásico que llegaba al cérvix (figs. 1 y 2). Se tomó una muestra de biopsia endometrial que puso de manifiesto un adenocarcinoma de endometrio bien diferenciado. El 30 de noviembre de 1998 se practicó una nueva histeroscopia diagnóstica, en la que se observó la cavidad totalmente ocupada por material de aspecto neoplásico, con seudopólipos y vasos atípicos. El cuello no parecía estar afectado.
Se practicó el preoperatorio, incluyendo tomografía axial computarizada (TAC) abdominopélvica. En ésta, el hígado era normal, sin evidencia de nódulos y sin adenopatías. En el anexo derecho se apreció una imagen densa de 3 * 4 cm que correspondía a un ovario agrandado. La paciente no deseó tratamiento conservador.
El 17 de noviembre de 1998 practicamos histerectomía total y anexectomía bilateral. En la pieza quirúrgica (fig. 3) se observa el útero normal; los ovarios estaban adheridos a cara posterior uterina y ligamento ancho. El ovario izquierdo (OI) era de 4,5 cm de diámetro. Ambos ovarios tenían un aspecto micropoliquístico. El postoperatorio fue de curso normal y fue dada de alta al noveno día.
El informe de anatomía patológica puso de manifiesto, en la valoración macroscópica, una pieza uterina de 8 * 4,5 cm, con cérvix blanquecino. En la sección se apreció una mucosa endometrial prominente, de superficie mamelonada, engrosada, cuyo espesor macroscópico era de 0,5 cm. En la porción del istmo, aparecían a modo de formaciones polipoides pediculados de 0,9-1 cm de longitud. El espesor de la pared miometrial en la porción del cuerpo era de 1 cm.
El OI presentaba un diámetro máximo de 5,5 cm, con superficie abollonada y áreas rojizas, amarillentas y blanquecinas. Al corte, se apreciaron áreas de aspecto hemorrágico quísticas y áreas amarillentas homogéneas. El ovario derecho (OD) tenía un diámetro máximo de 4,5 cm; al corte se apreció ensanchamiento en su porción medular y múltiples quistes corticales de diámetros de 0,4-0,5 cm.
El diagnóstico microscópico fue de adenocarcinoma in situ y focal de endometrio (figs. 4 y 5), sobre hiperplasia glandular con atipia extensa y zonas de transformación polipoide. Ovarios poliquísticos y quistes de tipo folicular, con intensa hiperplasia de la estroma asociada (fig. 6). Se apreció cuerpo lúteo quístico y hemorrágico de OI. No se observaron lesiones en las trompas. TNM: p Tis, Nx.
La paciente ha pasado a la unidad de menopausia para seguimiento y control, donde se llevó a cabo tratamiento hormonal.
COMENTARIOS Y DISCUSIÓN
Fechner y Kaufman4 presentan 4 casos de adenocarcinoma de endometrio (ACE) en mujeres de 27, 21, 32 y 34 años, respectivamente, todos con SOP. Siempre fueron ACE bien diferenciados o adenoacantomas. Para el diagnóstico de ACE no sólo se debe observar el aumento del número de glándulas y la configuración irregular, sino también la atipia nuclear y el aumento de cromatina irregular en el núcleo. Hay que intentar un tratamiento conservador: tratamiento del SOP, biopsias y/o legrado e inducción de la ovulación. Si persiste la lesión se debe llevar a cabo una histerectomía.
Wood y Boronow5 presentan 2 casos de ACE con SOP y afirman que la frecuencia es del 4% antes de los 40 años, ambos, en mujeres de 24 años, nuligrávidas, con ciclos irregulares e hipermenorreas, hirsutismo y obesidad. Finalmente, se practicó histerectomía y anexectomía bilateral. En las jóvenes son cánceres bien diferenciados y con buen pronóstico de supervivencia.
Jafari et al6 en 15 años comunican 6 casos de ACE con SSL. La edad media fue 27 años, en todas se llevó a cabo tratamiento quirúrgico radical, y en tres radioterapia preoperatoria (dos) y postoperatoria (una). El seguimiento fue 1-15 años, y todas viven libres de enfermedad. El tratamiento conservador tiene riesgo de la progresión del cáncer a un estadio mayor y poco que ofrecer en la fertilidad futura.
La producción de estrógenos con anovulación se asocia a un alto riesgo de desarrollo del ACE. La progesterona antagoniza a los estrógenos, pero como tratamiento no se recupera la fertilidad. La resección en cuña de ovario, con o sin clomifeno, no es curativa para el ACE. En el SSL existe un alto riesgo de desarrollo del ACE. Se necesita control y seguimiento, con citología endometrial, biopsia o legrado. El tratamiento es igual al de cualquier ACE: en estadio IA, histerectomía y anexectomía bilateral; en estadio IB, radioterapia preoperatoria y cirugía; y con extensión miometrial profunda, radioterapia postoperatoria.
Ramzy y Nisker7 estudian 15 ovarios de pacientes con ACE antes de los 40 años procedentes de 9 casos, y los comparan a 21 ovarios normales y a 25 ovarios de SSL. Su conclusión es que histológicamente son más similares a los ovarios normales que a los de SSL. Sólo en 11% obtuvieron hallazgos de SOP.
Crissman et al8, entre 1960 y 1978, estudiaron 32 casos de ACE en mujeres menores de 40 años, ninguno con SSL. Presentaban obesidad 37,5%, nuligravidad 37,5%, hipertensión 25%. El 81% tuvo sangrado vaginal anormal. Todos los cánceres eran bien diferenciados, en estadio I (12 adenoacantomas). Estos autores consideran que es difícil distinguir la hiperplasia atípica del cáncer bien diferenciado, pero el tratamiento es el mismo: la histerectomía.
Tsoutsoplides9 presenta 2 casos de ACE y SSL en mujeres de 35 y 27 años, hirsutas pero no virilizadas, con aumento de la relación LH/FSH, testosterona alta y SDHEA alta. Finalmente se efectuó tratamiento radical. En estas pacientes con alto riesgo de ACE se debe llevar a cabo una histeroscopia. Tiene un buen pronóstico con el tratamiento quirúrgico.
Dennefors et al10, en una mujer de 24 años con SOP y ACE, estudian la producción hormonal del ovario tomando muestras intraoperatorias en la laparotomía. Era una mujer obesa, hirsuta, con 7 años de amenorrea, que dejó de responder al clomifeno, y que en el legrado tenía ACE moderadamente diferenciado, se practicó histerectomía y anexectomía bilateral. Tenía aumentadas la androstendiona y la testosterona (ésta de 1,5 a 20 veces más en la vena ovárica que en sangre periférica) por la hiperplasia de la teca. En el ovario del SOP, se apreciaron múltiples folículos, hiperplasia de la teca interna e hiperplasia de la estroma, aumento de los andrógenos y disminución de la progesterona y los estrógenos.
Fahri et al11, entre 1973 y 1979, comunican 10 casos de ACE en mujeres de 15-25 años, siete con SSL y tres con SOP. Fueron 9 cánceres bien diferenciados (6 adenoacantomas), y uno moderadamente diferenciado, adenoescamoso. El diagnóstico fue por legrado o histerectomía. En 3 casos, tras el legrado realizaron tratamiento con gestágenos (acetato de medroxiprogesterona y acetato de noretisterona). Una consiguió 2 embarazos a los 6 y 7 años del diagnóstico. Posteriormente se practicó una histerectomía vaginal con el fin de realizar esterilización, y la anatomía patológica fue negativa. En jóvenes selectas que desean la fertilidad se debe emplear tratamiento conservador con gestágenos y controles.
Smyrczek-Gargya y Geppert12 comunican 2 casos de 17 y 36 años de ACE con SOP. En ambos casos llevaron a cabo tratamiento radical. Es un proceso raro antes de los 40 años y la obesidad es el factor de riesgo principal en esta edad. Sabemos la secuencia que ocurre: SOP, no ovulación, hiperestimulación de los estrógenos ocasionando hiperplasia y cáncer, hiperestimulación del ovario con la LH, hipertecosis, aumento de androstendiona y aumento de testosterona, con lo que se cierra el círculo. Estos autores recomiendan el tratamiento radical. Pero con un buen diagnóstico de cáncer por invasión de la estroma, confluencia de glándulas adenomatosas extensas y atipia nuclear.
Franchi et al13 comunican 10 casos de ACE entre 1979 y 1988, en edad fértil, y un 6,3% en menores de 45 años con ACE. El 80% presentaron sangrado vaginal anormal. Había dos nulíparas y una obesa, pero ninguna con SOP. En estadio I practicaron histerectomía, anexectomía bilateral y linfadenectomía. Todas viven en la actualidad. Recomiendan en la premenopausia, con sangrado, hacer biopsia endometrial e histeroscopia. En la mujer joven, una vez operada, se debe realizar tratamiento hormonal sustitutivo (THS) de la menopausia o conservar los ovarios. El THS no aumenta el riesgo de recidiva.
A la vista de todos estos trabajos debemos hacer hincapié en dos aspectos: el diagnóstico y el tratamiento.
1. En el diagnóstico, Grattarola14 ya señalaba que en el 20% de mujeres menores de 40 años con SOP desarrollaban ACE. El ACE era una complicación del SOP. Con SOP, hay diferentes grados de hiperplasia endometrial, y se normaliza con la resección en cuña del ovario. Presentó un caso de 28 años, diagnosticado por legrado, y que al final consiguió el embarazo con el tratamiento conservador. Vale la pena señalar sus conclusiones: a) en la joven con ACE y SOP, hay que ser escéptico por la hiperplasia atípica; b) el aumento de la actividad androgénica del ovario se asocia con la hiperplasia endometrial, y c) la actividad androgénica se suprime con dexametasona o progesterona y se favorece la maduración folicular. Antes de aceptar un ACE en la joven hay que reducir la actividad androgénica.
Lee y Scully15, en 17 años, comunican 10 casos en mujeres de 15-20 años, con hiperplasia compleja y ACE bien diferenciado. Debido al sangrado excesivo e irregular se diagnosticaron en el legrado. Había dos casos con obesidad e hirsutismo, una infértil, y una que había tomado contraceptivos orales secuenciales. Tras una revisión de las laminillas, lo que eran 9/10 cánceres pasaron a ser 4/10. Los casos quedaron en 6 como hiperplasia atípica y 4 cánceres adenoacantomas. La conclusión es que es un problema malinterpretar la hiperplasia por cáncer. Por ello al realizar tratamiento hormonal y legrado puede haber regresión. Se debe realizar una observación cuidadosa, y si persiste, histerectomía y anexectomía bilateral.
También hay que distinguir la metaplasia morular endometrial, sin potencial maligno, que es una metaplasia escamosa inmadura benigna, y no confundirla con ACE y realizar histerectomía, como señalan Ryuko et al16, que comunican el caso de una mujer de 31 años con SOP e infertilidad. En la mujer joven e infértil se necesita una interpretación correcta. La metaplasia morular se ha observado con hiperplasia adenomatosa, pólipos endometriales, DIU, SOP (rara), endometritis, ACE, embarazo y el estímulo estrogénico sin oposición.
2. En el tratamiento, tiene interés ser conservador en estos casos. Y, así, se han intentado diferentes modalidades.
Muechler et al17, en una mujer de 31 años, infértil, trataron con clomifeno durante 21 meses y no consiguieron el embarazo; con 5 ciclos de gonadotrofinas a altas dosis consiguieron el embarazo. Es decir, para conseguirlo estuvieron 3,5 años intentándolo y con inducción de la ovulación lo consiguieron a los 2 años. La inducción de la ovulación con clomifeno puede revertir temporalmente la hiperplasia o el cáncer en endometrio secretor pero, cuando se interrumpe el tratamiento, vuelve el ACE. El poco éxito del tratamiento depende de la progresión del ACE. En casos seleccionados con tratamiento conservador, después del parto se debe vigilar el endometrio.
Salha et al18, en una mujer de 32 años, infértil primaria de 5 años, cuando iban a efectuar la transferencia embrionaria en un proceso de FIV-TE, se produjo metrorragia. Suspendieron el procedimiento y practicaron histeroscopia y legrado. Obtuvieron 3 pólipos y el diagnóstico anatomopatológico de hiperplasia atípica y ACE intraepitelial. La paciente no admitió la histerectomía y fue tratada con acetato de medroxiprogesterona. Se realizó una nueva histeroscopia y legrado, con endometrio atrófico. Se administraron gestágenos durante 6 meses. En la histeroscopia y legrado se apreció ACE bien diferenciado sin invasión miometrial. Finalmente se llevó a cabo histerectomía y anexectomía bilateral.
En la joven, debe realizarse tratamiento conservador en primera instancia, vigilando los sangrados por el ACE. La progesterona revierte grados de hiperplasia endometrial a endometrio normal. La obesidad con SOP y anovulación tiene un riesgo aumentado de ACE.
Kung et al19 llevan a cabo un tratamiento conservador en una mujer de 22 años con sangrados excesivos durante 3 años y obesidad. Practicaron histeroscopia y legrado diagnosticándose un ACE bien diferenciado. La paciente no admitió tratamiento radical, por lo que fue tratada con tamoxifeno, 30 mg, y acetato de megestrol 160 mg/día. A los 3 meses se llevó a cabo una segunda histeroscopia + laparoscopia (poniendo pinzas atraumáticas en las trompas). En la anatomía patológica no se apreció tumor. Se llevó a cabo electrocoagulación de los ovarios, dando 15 toques en cada ovario. Tiempo después se realizó otra laparoscopia con histeroscopia y legrado, en la que se hallaron adherencias del ovario e intrauterinas. En la anatomía patológica se apreció reacción decidual. Fue tratada con píldoras anticonceptivas, y un año después, en la ecografía abdominal, la línea endometrial era normal.
Los ACE en jóvenes son poco frecuentes, ocurren con SOP o SSL, por la exposición a los estrógenos sin oposición. El tratamiento convencional es muy radical. Si desean tener descendencia se debe realizar tratamiento conservador y en caso contrario, histerectomía.
Finalmente, de nuestro caso, una mujer joven, de 26 años, obesa, con oligomenorreas y SOP, con antecedente de hiperplasia glanduloquística, al parecer con años sin tratamiento, que en la histeroscopia repetida y biopsia endometrial se diagnosticó un ACE bien diferenciado, la paciente no deseó tratamiento conservador, ya que no le preocupaba la fertilidad en ese momento. Practicamos histerectomía y anexectomía bilateral. El diagnóstico definitivo fue de adenocarcinoma in situ y focal de endometrio sobre hiperplasia glandular con atipia extensa.
Hemos observado cómo en mujeres jóvenes debe intentarse siempre un tratamiento conservador médico de cara a conseguir el embarazo. Pero, sabiendo que la hiperplasia atípica es el estadio previo para el desarrollo del cáncer endometrial, el tratamiento con gestágenos puede revertir una hiperplasia simple, pero difícilmente lo hace una hiperplasia atípica o un cáncer, y máxime si el tratamiento se interrumpe o no se lleva a cabo (como en nuestro caso, durante años). Por tanto, a la larga, el tratamiento que se requiere es la histerectomía con anexectomía bilateral, mal que nos pese, en las mujeres jóvenes, como la que hemos referido.
