INTRODUCCION
Algunas mujeres tienen predisposición a desarrollar más de una neoplasia ginecológica. La incidencia de segundos cánceres aumenta con el tiempo y la edad, sobre todo a partir de la sexta década de la vida1.
La presencia de tipos histológicos diferentes de endometrio y ovario indica que se trata de dos lesiones primarias.
Con cáncer de endometrio, la incidencia de segundo cáncer en riesgo relativo (RR) para ovario es de 11,62. El pronóstico se ve influido por el lugar de afectación del segundo primario.
En un estudio sueco3, se observó que con el cáncer de endometrio aumenta el riesgo de padecer cáncer de colon, ovario, vulva y vejiga. Con el cáncer de ovario, por su parte, aumenta el riesgo de presentar cáncer de colon, recto, mama, cuerpo de útero, vejiga y leucemia. En ello influyen la yatrogenia de la radioterapia y quimioterapia, la herencia, el incremento de la vigilancia clínica y la etiología común (factor hormonal).
La presentación sincrónica del cáncer de endometrio y de ovario es poco frecuente4. La incidencia de cáncer de endometrio sobre cáncer de ovario sería del 4,5 al 30% (sobre todo con cáncer de ovario endometrioide). Y a la inversa, la incidencia de cáncer de ovario sobre cáncer de endometrio oscilaría entre el 2 y el 8,5%.
El adenocarcinoma de ovario de células claras fue descrito en 1899 por Peham como hipernefroma de ovario y, en 1939, Schiller lo describió como mesonefroma o cáncer mesonéfrico, histológicamente como glomérulos, con células claras y células en tachuela5. En 1946, Teilum describió las dos poblaciones celulares. En 1967, Scully y Barlow hablan de la asociación a endometriosis y carcinoma endometrioide. En 1973, la Organización Mundial de la Salud lo consideró un tipo histológico distinto dentro de los tumores epiteliales malignos de ovario y con peor pronóstico. Hoy se considera de origen mülleriano. Se asocia en el ovario a la endometriosis seis veces más que otros tumores malignos6, y también al cáncer endometrioide. En su forma pura, el cáncer de células claras es muy poco frecuente, entre el 2 y el 3% de todos los cánceres de ovario7.
Macroscópicamente, tiene parte sólida y quística; usualmente es blando y friable, con áreas necróticas. Microscópicamente presenta patrones sólido, papilar, glandular y tubuloquístico (el más frecuente). Son características7 las células claras, por citoplasma con acumulación de glucógeno, y las células en tachuela, con núcleo pleomórfico e hipercromático, que protruye hacia la luz de los espacios glandulares formando estructuras papilares.
La edad media de aparición son los 55 años, y en la mitad de los casos son bilaterales. El diagnóstico diferencial es difícil, y para evitar errores se necesita un estudio patológico completo y cuidadoso6.
En este trabajo presentamos un caso clínico de asociación de adenocarcinoma de ovario de células claras a adenocarcinoma de endometrio. Posteriormente, revisamos los adenocarcinomas de ovario de células claras a la luz de la bibliografía más reciente.
CASO CLINICO
Mujer de 60 años, soltera, nuligesta, con menarquia a los 14 años, y menopausia a los 30. Obesa. Entre los antecedentes cabe destacar diabetes insulinodependiente, alergia a la penicilina, miomectomía hacía 6 años e intento de suicidio, controlada en psiquiatría.
Consultó por estreñimiento de 10 días de duración, malestar general y anorexia, sin astenia ni pérdida de peso. En la exploración se palpó un gran tumor abdominal que llegaba al ombligo, de consistencia dura, móvil. En el tacto vaginal, se apreció cuello en ante, rechazado por la tumoración, que ocupaba toda la pelvis y, especialmente, hacia el lado izquierdo. En el tacto rectal se detectó compresión extrínseca.
La ecografía abdominal informó de masa abdominal mayor de 20 cm, compatible con cistadenocarcinoma de ovario. En la ecografía vaginal se observaba una imagen hipoecoica, posiblemente de ovario izquierdo, y de 11 * 12 cm; no se pudo medir completa. La cápsula era nítida, con ecos internos.
En la tomografía axial computarizada (TAC) abdominopélvica se observó una gran tumoración de 23 * 12 * 15 cm, con múltiples polos sólidos y zonas quísticas, que ocupaban el mesogastrio y gran parte de las fosas ilíacas, así como toda la pelvis menor, llegando a comprimir la vejiga y el útero; se introducía en Douglas y comprimía el recto hacia atrás y a la derecha. Se apreciaba compresión de ambos uréteres, con ligera hidronefrosis grado 1. Desplazaba múltiples asas del intestino delgado y grueso, y llegaba a entrar en contacto con la pared abdominal anterior. No se veían imágenes de adenopatías ni de metástasis en las vísceras sólidas.
El 16 de abril de 1996 se practicó a la paciente una histerectomía total más doble anexectomía y omentectomía. Los hallazgos fueron: gran tumor de ovario izquierdo (figs. 1 y 2) que, al romperse, hizo aparecer un líquido pardo amarillento y hemorrágico; adherencias firmes y laxas a asas intestinales y cara posterior uterina, así como a pared pélvica en el lado izquierdo. El ovario derecho estaba atrófico. Quedó masa residual mayor de 2 cm, adherida a intestino delgado y grueso. El apéndice retrocecal no se extirpó. El postoperatorio fue de curso normal y fue dada de alta al séptimo día.
En cuanto al estudio anatomopatológico la pieza de anexectomía izquierda, con un ovario de 1.015 g y de 17 * 14 * 7 cm, presentaba una superficie lobulada y multinodular, con áreas de rotura capsular. A las secciones, estaba constituida por un tejido abigarrado blanquecino, con zonas parduscas y pequeñas formaciones quísticas, así como áreas de aspecto necrótico. La trompa de Falopio no mostraba alteraciones significativas.
En el estudio microscópico, se observó una proliferación neoplásica con patrón sólido en unas áreas y glandulopapilar en otras. Las zonas sólidas estaban constituidas por un crecimiento en sábana de células grandes, poligonales, con bordes bien definidos y citoplasmas claros o esosinófilos pálidos, con núcleos grandes notablemente irregulares e hipercromáticos (fig. 3). En otras zonas, predominaban las formaciones glandulares y papilares con estroma hialinizada y revestidos por células grandes bulbosas, eosinófilas, y claras, con núcleos que protruían hacia la luz glandular (células en tachuela) (figs. 4 y 5).
Con estos datos, se estableció el diagnóstico. En el ovario izquierdo se detectó un carcinoma de células claras, con componente de adenocarcinoma seroso que rompía la cápsula; la tromba de Falopio no presentaba lesiones. El ovario derecho era involutivo, sin lesiones, y en la trompa de Falopio se apreciaba una infiltración por carcinoma de células claras. Por lo que se refiere al útero, se detectó un adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado, que no infiltraba al miometro. Éste presentaba leiomioma. En los parametrios no había lesiones malignas, y en el epiplón se detectó una hiperplasia mesotelial reactiva. En la cápsula adherida al intestino grueso había infiltración por adenocarcinoma papilar. En cuanto a la estadificación, fue: adenocarcinoma de células claras de ovario, estadio II-C, y adenocarcinoma endometrioide, estadio I-A.
La paciente fue remitida a oncología y recibió 6 ciclos de quimioterapia con cisplatino y ciclofosfamida.
El 5 de enero de 1997 la paciente presentó una trombosis venosa profunda, de la vena femoropoplítea derecha, durante el eco Doppler del miembro inferior derecho, y requirió ingreso en otro hospital. La TAC abdominopélvica informó de ascitis tabicada con múltiples nódulos y masas intraperitoneales, indicativas de carcinomatosis peritoneal; adenopatía interaortocava; imagen de trombosis de vena iliacofemoral, y ectasia de vía excretora de riñón izquierdo.
El 28 de enero de 1997 la paciente fue trasladada al hospital de crónicos, para cuidados paliativos. El 7 de febrero del mismo año falleció por progresión de la enfermedad.
COMENTARIOS Y DISCUSION
De una serie de 45 casos de carcinoma de células claras (CCC) de ovario, analizados entre 1986 y 19965, en todos ellos se detectó masa pélvica, con un tamaño que osciló entre 2 * 3 y 20 * 30 cm. La edad media de las pacientes fue de 55 años (rango, 31-80). El 60% se encontraban en estadio I, el 11% en estadio II, el 20% en estadio III y el 9% en estadio IV. Se asoció a endometriosis en el 26% de los casos. El CA-125 estuvo muy aumentado. En todos los casos se aplicó quimioterapia postoperatoria con platino. La supervivencia media fue del 93% en el estadio I, con una media de 40 meses (4-145 meses). El cáncer de células claras se produce en estadios tempranos, pero tiene propensión a las recurrencias (37-54%), aun tras la quimioterapia.
O'Brien et al8 comunican 86 casos de CCC en 20 años (puro en 66 casos), sobre 1.931 casos de cáncer de ovario. Hubo peor pronóstico en estadio I; la supervivencia a 5 años fue del 65% y a 10 años, del 50%. El mejor pronóstico se dio en los de patrón papilar o tubuloquístico (que aparece en más del 75% de los casos). En el análisis multivariante, el mal pronóstico se dio con una edad inferior a los 60 años (riesgo relativo [RR], 2,4), estadio avanzado (RR, = 9,2) y con invasión vascular (RR, 4,5). Sólo en el 21% se practicó cirugía: histerectomía total más doble anexectomía y omentectomía. Hubo mala respuesta al platino.
Parker et al9 presentan un caso de CCC de ovario en una joven de 19 años. Por diagnóstico atrasado, pasó de estadio I-A a estadio I-C. En laparoscopia, por quiste de ovario, se diagnosticó quiste de cuerpo lúteo. En la lapaaroscopia realizada 8 meses después por masa compleja sólido-quística, se practicaron ovariectomía izquierda (con diagnóstico de CCC en la biopsia extemporánea) y linfadenectomía pélvica y paraaórtica, biopsias de peritoneo y omento, y citologías del diafragma. Recibió posteriormente quimioterapia. Este caso presentaba asociación a endometriosis pélvica, pero no en ovario.
Kobayashi et al10 presentan un caso de CCC en una mujer de 52 años, nuligesta, con aumento de la producción hormonal de estradiol (E2) y gonadotrofina coriónica humana (HCG); tenía masa abdominal y ascitis, y el CA-125 estaba muy aumentado. Se practicó histerectomía más doble anexectomía y omentectomía. El carcinoma se hallaba en estadio II-C y se trató con pauta CAP (cisplatino + doxorubicina + ciclofosfamida) de quimioterapia: 80 mg/m2 de cisplatino; 40 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida. Tras la resección del tumor, los valores de E2 y HCG pasaron a los normales en la posmenopausia. Las células tumorales producen las hormonas, y se detectan por inmunohistoquímica.
El CCC se considera de mal pronóstico. La operación de segunda intención (second-look) se indica para definir el pronóstico. En el CCC es cuestionable, porque la quimioterapia es poco curativa. En la serie de Nishida y Fugiyama11, entre 1986 y 1993, hay 23 casos de CCC, 14 en estadio I-C y nueve en estadios II y III. Aplicaron 5 ciclos de quimioterapia. La supervivencia media fue de 104 meses (54-140 meses). El second-look fue negativo en 20 casos. Hubo mejor supervivencia con ifosfamida.
Fugiyama et al12 presentaron un caso de CCC de ovario con endometriosis, en una gestante de 8 semanas. El tumor sólido quístico también tenía zonas de adenofibroma de células claras y de adenofibroma endometrioide, benigno y borderline. La endometriosis de ovario es precursora del cáncer endometrioide y de CCC. El endometrio ectópico en el ovario puede malignizarse en aproximadamente el 1% de los casos. La endometriosis más el CCC aparece en el 49%. La endometriosis y el cáncer endometrioide se asocian en el 28%.
Donovan et al13 presentan un caso de CCC de ovario recurrente, que desarrolló un síndrome paraneoplásico ocular, una proliferación melanocítica uveal difusa y bilateral, que produce ceguera, en una mujer de 55 años.
Debois14 comunica un caso de CCC en una mujer de 66 años, en estadio II-C, que recibió seis ciclos de quimioterapia con carboplatino y ciclofosfamida, posteriormente una segunda línea de tratamiento con tamoxifeno y paclitaxel (8 ciclos). Tenía metástasis en mediastino y retroperitoneales. Con una tercera línea de quimioterapia, con 100 mg/día de etopósido, 10 días, y 80 mg/día de tamoxifeno, hubo remisión durante 10 meses, si bien regresaron el edema, y el derrame pleural y los nódulos supraclaviculares y axilares que tenía. El CCC tiene un curso agresivo, conducta maligna, propensión a recurrencias, más extensión abdominal, y produce más metástasis pélvicas, aórticas y otras (hígado y cerebro).
Goff et al15, entre 1982 y 1992, estudian 24 casos de CCC en estadio III (21 eran III-C). Los comparan con 34 casos en estadio III-C de cáncer seroso papilar (entre 1987 y 1989). El tratamiento fue cirugía más quimioterapia con cisplatino y cytoxan, con una media de seis ciclos. Con un CCC avanzado, hay mala respuesta al platino y un pronóstico pobre. Entre ambos tipos de tumores hubo diferencias significativas: en la asociación a endometriosis, 37,5% en CCC frente a 3% en los serosos; 42% de tromboembolias frente al 18%, 70% de enfermedad progresiva frente al 29%; supervivencia de 12 meses frente a 22 meses. En el CCC, el factor pronóstico fue la edad inferior a 50 años. Con CCC aparece hipercalcemia en el 10% de las pacientes como síndrome paraneoplásico.
Al estudiar la citología de la ascitis y el endometrio en 87 casos de cáncer de ovario16, en el 71,3% la primera fue positiva, y en el 23% lo fue la citología endometrial. Había 8 casos de CCC, en cuatro de los cuales (50%) fue positiva la citología de la ascitis y del endometrio. Esta positividad se correlaciona con el volumen de la ascitis. En el CCC con más frecuencia es positiva la citología endometrial; por ello con cualquier cáncer de ovario se recomienda hacer toma de citología endometrial.
Kobayashi et al17 comunican el caso de una mujer de 31 años con CCC durante el embarazo de 10 semanas, diagnosticándolo tras anexectomía derecha asociado a endometriosis. La inmunohistoquímica era positiva para hormona luteinizante/HCG y a estrógenos (no a progesterona). Era un estadio I-A. La gestación finalizó a las 39 semanas con parto espontáneo y feto vivo. A los 2 años no hubo recurrencias. El cáncer de ovario en el embarazo es muy raro (1/18.000-25.000 embarazos). La incidencia aumenta si hubo tratamiento inductor de la ovulación. El crecimiento rápido del tumor es debido a las hormonas esteroides y HCG. La supervivencia a los 5 años es del 40 al 50%, y el pronóstico es malo.
El depósito de material en la membrana basal celular causa hialinización de la estroma en el CCC. En un estudio de 17 casos18, comparándolo con otros tipos de tumor, los autores observan que el CCC es inmunorreactivo para el colágeno tipo IV y laminina (constituyentes de la membrana basal), no así en los otros tumores. La hialinización de la estroma representa acumulación de material en la membrana basal: laminina y colágeno tipo IV; es diagnóstico de este tumor. Se relaciona con el grado nuclear alto y con el patrón papilar.
Shimizu et al19 estudian, entre 1990 y 1996, 51 casos de cáncer epitelial de ovario, 13 de los cuales son CCC. Todos fueron tratados con histerectomía total más doble anexectomía y, posteriormente, quimioterapia con platino. Estudian los marcadores de proliferación celular Ki-67, y moléculas reguladoras del ciclo celular: p53, p16, p21, p27, ciclina E y ciclina A, con técnicas de inmunohistoquímica en el núcleo de la célula tumoral. Con CCC hay baja excreción de p53 y ciclina A, comparando con otros tumores epiteliales, y hay un aumento significativo de p31 y de ciclina E, en relación con la actividad proliferativa. El estadio clínico es el único factor predictivo independiente para la supervivencia.
Respecto a la posible confusión con estos tumores, Young y Hart20 presentan 5 casos de metástasis en ovario de adenocarcinoma intestinal, indican diagnóstico de CCC o de variante secretora de adenocarcinoma endometrioide. La clave para el diagnóstico de metástasis de adenocarcinoma intestinal es la «necrosis sucia», y en la inmunohistoquímica es positiva para el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la citoqueratina20.
Tienen histología similar los CCC de vagina, cérvix, endometrio y ovario, y como hay otros tumores con células claras se debe tener en cuenta para el diagnóstico diferencial6 los siguientes procesos: hiperplasia microglandular, hiperplasia mesonefroide, cambios de Arias-Stella, tumores de músculo liso con células claras, disgerminoma, tumor del saco vitelino, cáncer metastásico de células renales, tumor de células esteroides, cáncer hepatoide, tumor de la estroma con células en anillo de sello y tumores trofoblásticos.
Recientemente presentamos21 otro caso de cáncer de endometrio y ovario, carcinosarcoma endometrial más cistadenocarcinoma seroso papilar de ovario, pero recapitulando sobre el que nos ocupa, se trata de una mujer de 60 años, nuligesta, que presenta una gran tumoración abdominal. El diagnóstico anatomopatológico de la pieza quirúrgica es de CCC de ovario (no puro) con componente de adenocarcinoma seroso, estadio II-C, asociado a un cáncer de endometrio, que pasó inadvertido, ya que la paciente no presentó hemorragia. Recibió seis ciclos de quimioterapia. Sufrió una trombosis venosa profunda, y se detectaron en la TAC metástasis intraperitoneales. A los 9 meses la paciente falleció por progresión de la enfermedad. Se confirma así la evolución clínica y progresión de mal pronóstico en estos tumores.
