Hiperandrogenismo femenino. Insulinorresistencia e hiperinsulinismo

Estudiamos a 31 mujeres con un índice de hirsutismo, según el método de Ferriman-Gallway, igual o superior a 15, con la finalidad de determinar la relación entre andrógenos, hiperinsulinemia e insulinorresistencia. Las pacientes se dividieron en tres grupos: a) 14 mujeres con hiperandrogenismo clínico, con cifras de andrógenos circulantes normales; b) 17 mujeres con hiperandrogenismo clinicoquímico, que presentaban cifras de andrógenos elevadas, y c) total de pacientes con hiperandrogenismo (n = 31). Se tomaron muestras sanguíneas para la determinación de andrógenos (testosterona, androstenodiona, 17-hidroxiprogesterona, deshidroepiandrosterona y su sulfato). Se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, con determinaciones en el tiempo de glucemias y de insulinemias, con las que se calcularon diferentes índices y áreas, comparándose los resultados con un grupo de mujeres normales o grupo de control (n = 15). Se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney y de Kruskall-Wallis para el análisis estadístico mediante el paquete SPSSPC versión 3:1. En el 51,61% de los hiperandrogenismos totales (n = 31), se comprobó hiperinsulinismo e insulinorresistencia, con una frecuencia del 42,85% en los hiperandrogenismos clínicos y el 58,82% en los hiperandrogenismos clinicoquímicos, sin diferencias estadísticas entre ambos. En estos últimos, todos los andrógenos, excepto la testosterona, presentaron correlaciones significativas con diferentes variables utilizadas para valorar la secreción e, indirectamente, la acción periférica de la insulina. Sin embargo, en el total de pacientes con hiperandrogenismo (n = 31) sólo la androstenodiona y la deshidroepiandrostenodiona presentaron correlación con alguno de estos parámetros. La deshidroepiandrostenodiona se correlacionó negativamente con la hiperinsulinemia y la insulinorresistencia. En conclusión, en pacientes con hiperandrogenismo, tanto clínico como clinicoquímico, es frecuente comprobar hiperinsulinismo e insulinorresistencia, siendo la relación de los andrógenos con dichos estados diferente según el tipo de paciente y el andrógeno de que se trate.

The study was carried out on 31 patients with a hirsutism index >= 15 (Ferriman-Gallway method) in order to determine the relation among androgens, hyperinsulinemia and insulin resistance. The patients were divided into 3 groups: a) clinical hyperandrogenism (CHA), those with normal androgens (n = 14); b) clinical-chemical hyperandrogenism (CchHA), those with raised androgens (n = 17), and c) the total number of patients with hyperandrogenism (n = 31). Blood samples were taken to determine androgens (testosterone, androstenodione, 17-OH-progesterone, dehydroepiandrosterone and its sulfate). An intravenous glucose tolerance test was carried out determining glycemia and insulinemia, from which different areas and indices were calculated, and the result were compared with a group of normal subjects (n = 15). The U Mann-Whitney and Kruskall-Wallis test were used for statistical analysis by the SPSSPC 3.1 version package. In 51.61% of the total hyperandrogenism, hyperinsulinemia and insulin resistance were found, with no differences among the groups. In the CchHA all the androgens, except testosterone, presented significant correlations with diferent variables used to evaluate the secretion and, indirectly, the peripheral action of insulin. However, in the total number of patients with hyperandrogenism (n = 31), only androstenedione and dehydroepiandrosterone showed any correlation with any of these parameter. Dehydroepiandrosterone correlated negatively with hyperinsulinemia and insulin resistance. In summary, in patients with hyperandrogenism (CHA or CchHA), hyperinsulinemia and insulin resistance is frecuently found; the relations of the androgens with hyperinsulinemia and insulin resistance differs according to the type of patient and the androgen present.

INTRODUCCION

La síntesis androgénica en la mujer tiene lugar en las glándulas suprarrenales, en los ovarios y en determinados periféricos que constituyen los tejidos diana de acción de los andrógenos (piel, músculo y grasa)^1,2. Por consiguiente, el exceso de producción androgénica, o hiperandrogenismo, puede determinar alteraciones en los tejidos diana y condicionar la aparición de hirsutismo, acné, trastornos menstruales o virilización, cuya intensidad y momento de aparición dependerán del origen del exceso de producción de andrógenos^3-5. Dicho de otra manera, el aumento de cualquiera de estas hormonas androgénicas se va a manifestar en la mujer pospuberal con una serie de síntomas y signos clínicos (acné, hirsutismo, etc.), siendo el trastorno originado por muy diferentes causas^6-8. Pues bien, la aparición de signos de hiperandrogenismo en la mujer constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes en la clínica endocrinológica y ginecológica.

La asociación insulinorresistencia-hiperandrogenismo es un fenómeno conocido y ampliamente documentado^9-21. Lo que actualmente constituye aún motivo de controversia es determinar cuál es la relación causa-efecto entre estos dos fenómenos^21-28. Se han propuesto diferentes hipótesis sobre los mecanismos que expliquen la relación entre ambos estados^21,29-32:

1. El hiperandrogenismo induce insulinorresistencia por un mecanismo no conocido^33-37.

2. La insulinorresistencia provoca hiperinsulinismo, que aumenta la producción ovárica de andrógenos, a través de la estimulación de la esteroidogénesis por medio del receptor del factor de crecimiento (IGF-I). Estimula o inhibe enzimas específicas de la esteroidogénesis, a la vez que altera los receptores ováricos de las gonadotropinas y actúa sinérgicamente con la hormona luteinizante (LH)^8,21,38-42.

3. «Tercer factor»: opiáceos endógenos^43,44.

4. Tal vez debieran ampliarse hasta cuatro las tres hipótesis o teorías anteriores³¹, por cuanto sería posible que el tercer factor, o un factor común desconocido⁸, no fuera más que un desencadenante capaz de provocar hiperandrogenismo e insulinorresistencia, desencadenando esta última hiperinsulinismo y que, con posterioridad, todos los factores se potenciaran mutuamente cerrando un círculo vicioso^8,31,45.

 

No hay que olvidar que el hiperandrogenismo, en los estados hiperinsulínicos, puede ser magnificado, puesto que la insulina disminuye la síntesis de la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG) por el hígado y, consiguientemente, aumenta la fracción libre de los andrógenos^45-50.

En el presente estudio analizamos las relaciones entre insulinorresistencia en mujeres con manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo, determinando la relación existente entre los andrógenos plasmáticos y la insulinemia.

MATERIAL Y MÉTODOS

Estudiamos a 31 pacientes que acudieron a consulta por presentar hirsutismo, con edades comprendidas entre 19 y 36 años. La fórmula menstrual, en todas ellas, era oligomenorreica (1-2/25-28) y presentaban un índice de hirsutismo igual o superior a 15, valorado según el método de Ferriman-Gallway⁵¹. La presión arterial era normal en todas las pacientes. Quedaron excluidas del estudio aquellas mujeres con hiperandrogenismo tumoral o farmacológico (yatrogénico), las que presentaban síndrome de Cushing, las afectadas de diabetes mellitus y las tratadas con fármacos antiandrogénicos y hormonales de cualquier tipo.

Se realizó ecografía abdominopélvica a todas las pacientes para descartar la existencia de tumores de la glándula suprarrenal y de los ovarios.

Las muestras sanguíneas se obtuvieron en la fase folicular temprana del ciclo menstrual (entre el cuarto y séptimo día del ciclo) entre las 7 y las 8.30 horas de la mañana. Además de determinar, a todas las mujeres, la hormona foliculoestimulante (FSH), LH y prolactina mediante RIA de doble anticuerpo (Serono Diagnostic, Coinsins, Suiza), con cálculo sistemático del índice LH/FSH, se analizaron los siguientes andrógenos: testosterona por RIA con anticuerpo específico (Diagnostics Products Corporation, Los Ángeles, California, EE.UU.); androstenodiona ( 4 A) mediante RIA en fase sólida (Activa TM-1, Androstenodione, Diagnostics Systems Laboratories Inc., Webster, Texas, EE.UU.); deshidroepiandrosterona y su sulfato (DHEA y DHEAS) mediante RIA de doble anticuerpo (Diagnostics Products Corporation, Los Ángeles, California, EE.UU.); androstanodiol glucurónido (ADG) por RIA (Diagnostics Systems Laboratories Inc., Webster, Texas, EE.UU.), incluyendo purificación cromatográfica de los extractos del plasma, y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) por RIA (Diagnostics Products Corporation, Los Ángeles, California, EE.UU.). Las muestras de sangre, para estudio hormonal basal, fueron centrifugadas y congeladas seguidamente a ­20 °C.

Todas las pacientes fueron sometidas a determinación de glucemia en ayunas y, tras comprobar que las cifras de la misma se encontraban entre 2,4 y 6,4 mmol/l (mediante el método enzimático de Boehringer Mannheim glucosa [GOD-PAD]), se indicó y realizó la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (PGT-i.v.), que se efectuó después de actividad y dieta normal (entre 1.800 y 2.400 calorías, sin restricción de hidratos de carbono) en la semana anterior y ayuno de 12 h. Se cateterizó la vena antecubital derecha, que se mantuvo permeable con una infusión continua de solución salina fisiológica. Es preciso insistir en que las muestras se obtenían entre el cuarto y el séptimo día del ciclo menstrual. Después de reposo de 20 a 30 min, se obtuvieron tres muestras basales, con intervalos de 5 min, para la determinación correspondiente de glucemia e insulinemia. Después de extraer la tercera muestra, se administraron 0,6 ml/kg de peso de glucosa al 50% en un minuto, realizándose determinaciones sanguíneas a los 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 27, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 122, 142, 162 y 182 min, para determinar los valores de glucemia e insulinemia⁸.

Con las glucemias e insulinemias basales y los distintos valores obtenidos después de la estimulación (PTG-i.v.), se calcularon, mediante regla trapezoidal, el área de glucemia (ATG) y el área total de insulina (ATI), utilizando para ello todos los valores bajo la curva de ambos parámetros, seguido del cálculo del área total incrementada de glucosa (ATIG), utilizando para esta determinación el área total por encima del valor basal⁸. Se calcularon, así mismo, el área inicial incrementada de insulinemia (AIII) y el área inicial incrementada de glucemia (AIIG) a partir del área de glucemia por encima de la basal en los primeros 10 min. Por último, el índice insulinogénico inicial (III) se obtuvo mediante la fórmula AII/AIG y el índice insulinogénico total (IIT) mediante la fórmula ATI/ATG.

Consideramos estado de hiperinsulinemia cuando uno o más de los parámetros de la PTG-i.v., que miden la respuesta insulínica (ATI, ATII o AIII), fue mayor que el valor del percentil 90 de un grupo control integrado por 15 mujeres normales en edad fértil, de edades comprendidas entre los 20 y 35 años, con un índice de masa corporal (IMC) inferior a 25, a las que se les realizó la PTG-i.v. entre los días 4 y 7 del ciclo menstrual, en las mismas circunstancias y condiciones respecto a la actividad física y dieta que las mujeres sometidas estudio⁸. Se consideró insulinorresistencia la presencia de hiperinsulinemia sin manifestaciones clínicas o bioquímicas de hipoglucemias^8,21.

De acuerdo con los resultados de las determinaciones de andrógenos, las pacientes fueron divididas en tres grupos:

 

1. Grupo con hiperandrogenismo clínico (HAC) (n = 14), que incluye a aquellas mujeres con signos clínicos evidentes de hiperandrogenismo y títulos de todos los andrógenos normales.

2. Grupo con hiperandrogenismo clinicoquímico (HACQ), incluyendo a aquellas pacientes con signos clínicos evidentes de hiperandrogenismo y con valores de andrógenos elevados (n = 17).

3. Total de pacientes (n = 31) del estudio, incluyendo, por tanto, HAC y HACQ.

 

Se tomaron como referencia los valores en mujeres normales (grupo control, n = 15), coincidentes con los valores establecidos en nuestro laboratorio.

Los datos estadísticos se introdujeron usando el módulo de entrada de datos Dentry del SPSSPC, versión 3:1, programándose varias reglas de validación con el propósito de lograr una buena calidad en el dato primario. Los grupos de estudio (HAC, HACQ, total y control) no mostraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la edad y al peso (IMC), por lo que no fue preciso ajustar las comparaciones entre los grupos con respecto a estas variables. Las variables cuantitativas se compararon entre los distintos grupos mediante la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. En el grupo HAC y en el grupo HACQ se correlacionaron las correspondientes concentraciones de andrógenos con los indicadores de las curvas de glucemia e insulinemia. Los grupos de estudio se compararon con el grupo control de 15 mujeres normales, en lo que respecta a las áreas bajo las curvas de glucemias e insulinemias y los distintos índices insulinogénicos. El test estadístico para estas comparaciones fue la prueba no paramétrica de Kruskall-Wallis.

Se obtuvo el consentimiento informado de todas las mujeres.

RESULTADOS

En la tabla I se exponen los valores plasmáticos de los andrógenos en las mujeres sometidas a estudio. Entre el grupo de hiperandrogenismo clínico (HAC) y el grupo control no existen diferencias significativas, salvo por lo que se refiere al androstanodiol glucurónido (ADG), elevado en el HAC, por lo que este grupo se podría identificar con el cuadro conocido como hirsutismo idiopático. La testosterona, la androstanodiona y la 17-hidroxiprogesterona marcan diferencias significativas entre HAC y HACQ y entre HACQ y grupo control.

En la tabla II se recogen los valores medios (­X ± 1 DE) de la glucemia e insulinemias basales, así como los parámetros obtenidos de la PTG-i.v. y usados para estudiar el metabolismo de los hidratos de carbono y la respuesta de la insulina al estímulo de la glucosa, valores que siguen una distribución normal, tanto en el grupo de mujeres normales como en los grupos de hiperandrogenismo. Al comparar los distintos grupos de mujeres hiperandrogénicas con el grupo control, se observa que la glucemia basal es significativamente menor en las mujeres hiperandrogénicas, aunque siempre en los límites de la normalidad, pero el AIIG fue, también, significativamente mayor. No obstante, al final tanto el ATIG como el ATG no presentaron diferencias significativas. Con respecto a los parámetros relacionados con la insulinemia, se encontró que la insulinemia basal fue significativamente mayor en los grupos de mujeres hiperandrogénicas, con respecto al grupo control. Todos los parámetros que miden la respuesta insulínica también fueron mayores en las mujeres hiperandrogénicas, aunque sólo se alcanzó diferencia significativa en el ATI y el IIT.

Se halló hiperinsulinemia en el 51,61% de las mujeres con hiperandrogenismo (tabla III). La frecuencia de este hallazgo no reflejó diferencias significativas entre los grupos HAC y HACQ. Tanto el ATI como el AIII, utilizadas ambas como criterios de hiperinsulinismo, se alteraron con igual frecuencia (10 de 16 casos). Ninguna de las mujeres en las que se comprobó hiperinsulinemia presentó manifestaciones clínicas o bioquímicas de hipoglucemia y, por tanto, se consideró que eran portadoras de un estado de insulinorresistencia.

No hubo diferencias significativas entre los grupos HAC y HACQ al comparar las curvas de glucemia e insulinemia.

Correlacionando los andrógenos con los parámetros utilizados para medir insulinemia, y de forma indirecta insulinorresistencia, en el grupo total de hiperandrogenismo (HAC y HACQ) (tabla IV), encontramos correlaciones positivas (p < 0,05) entre DHEA y AIII solamente, y correlaciones negativas (p < 0,05) entre  4 A con AIII y con III, y la DHEAS con ATI.

Correlacionando los mismos parámetros con los andrógenos en el grupo HACQ (tabla V), encontramos correlaciones positivas (p < 0,05 y p < 0,01) de  4 A con ATG y ATIG, de 17-OHP con AIII y con III, de DHEA con AIII y con III y DHEAS con ATIG, y correlaciones negativas (p < 0,05) de  4 A con AIII y con III y de DHEAS con insulinemia basal y con ATI. Excepto la testosterona, cada uno de los andrógenos restantes presentó correlaciones significativas (positivas o negativas) con las diferentes variables, y fue la  4 A la que con mayor frecuencia las presentó.

DISCUSION

En la opinión de diversos autores, reflejada en numerosas publicaciones médicas, existen suficientes datos clínicos que indican una fuerte relación entre hi-perandrogenismo e hiperinsulinemia^22,31. Burghen et al²², en 1980, describieron por primera vez una relación positiva entre insulina en ayunas y valores circulantes de andrógenos (testosterona y androstenodiona). Estudios realizados con posterioridad han ofrecido resultados contradictorios. Unos confirmaban esta relación⁵², pero otros no^49,53. Tejerizo et al¹⁹ encontraron una discreta correlación positiva entre testosterona e insulina en mujeres obesas con síndrome de ovarios poliquísticos, pero nula en no obesas con el mismo síndrome. La misma correlación positiva y discreta, en obesas con ovarios poliquísticos, se encontró entre testosterona y área de insulina, siendo también nula la relación entre testosterona y área de insulina en no obesas con ovarios poliquísticos¹⁹. Las mismas consideraciones y relaciones que para la testosterona encontraron Tejerizo et al¹⁹ entre androstenodiona e insulina y área de insulina, en mujeres obesas y no obesas con síndrome de ovarios poliquísticos. A similares conclusiones llegaron Tejerizo et al¹⁷ en otro estudio, en el que, además, hallaron una correlación positiva y significativa, en mujeres hiperandrogénicas con síndrome de ovarios poliquísticos, entre IMC e insulina, tanto en mujeres obesas como en no obesas.

De igual forma, los resultados de la bibliografía son contradictorios sobre la relación entre insulinemia y DHEA y DHEAS^53-56, así como la correlación existente entre los distintos andrógenos con las concentraciones de insulina logradas después de un estímu-lo glucosado o después de la infusión con insu-lina^{8,10,11,23,30,49,55,57}.

En aparente contradicción con los estudios anteriores^17,19, en este trabajo no encontramos relación entre testosterona y insulinemia basal (tablas IV y V), haciendo la salvedad de que en los trabajos precedentes^17,19 la relación positiva y discreta entre testosterona e insulinemia basal se establecía en mujeres hiperandrogénicas con ovario poliquístico y obesas, relación no confirmada en no obesas. En este estudio, tampoco encontramos relación entre testosterona y los parámetros de la PTG-i.v. utilizados para medir y cuantificar la respuesta insulínica, tanto en el grupo de hiperandrogenismo considerado de forma global (HAC y HACQ) (tabla IV), como en el grupo HACQ (tabla V).

Con respecto a las androstenodiona, que en estudios precedentes^17,19 encontramos relaciones muy similares con la insulina que las halladas con respecto a la testosterona, en el trabajo presente hallamos una relación negativa, pero no significativa, respecto de la insulinemia basal, observando, no obstante, una relación negativa y significativa de la androstenodiona con los parámetros que miden la capacidad de secreción pancreática de insulina, dentro de los primeros 10 min después de un estímulo glucosado (AIII e III), sin encontrar otras correlaciones de este andrógeno.

Por el contrario, la correlación de DHEA con estos mismos parámetros, AIII e III, fue positiva y significativa. Por último, con respecto a DHEAS encontramos una relación negativa y significativa entre los valores de dicho andrógeno y el ATI, tanto si consideramos el conjunto de mujeres hiperandrogénicas como si consideramos solamente el grupo de mujeres con HACQ. En este último grupo, se encontró además una relación negativa y significativa con la insulinemia basal (tabla V), que indica que la DHEAS tiene una relación negativa con el hiperandrogenismo y la insulinorresistencia.

De acuerdo con Padrón Durán et al⁸, en un estudio con metodología igual a la utilizada en este trabajo, los resultados indican que existe una relación entre el hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo e insulinorresistencia, aunque estos estados no siempre están presentes de una manera combinada. Por esta razón, según Padrón Durán et al⁸, que coinciden en este punto con otros autores^31,45, es posible que el hiperandrogenismo y la insulinorresistencia se deban a un factor desencadenante común y que, una vez establecidos ambos fenómenos, se perpertúen uno al otro.

Aunque el síndrome de Achard-Thiers⁵⁴, que consiste fundamentalmente en manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo asociado a un proceso diabético no insulinodependiente y, por tanto, con hiperinsulinismo, fue descrito en 1921, no ha sido hasta fechas muy recientes⁸ cuando se ha despertado el interés por el hiperandrogenismo, hiperinsulinismo e insulinorresistencia^8,58. El hiperinsulinismo es una res puesta compensatoria a un estado de insulinorresistencia^{8,45,55,56,58-61}, y se han comunicado cifras más elevadas de insulinemia en mujeres con hiperandrogenismo ovárico que en normales^22,23,38,58, incluso con independencia del grado de obesidad^22,38,62,63, pero no se han encontrado diferencias significativas entre hiperandrogénicas de causa ovárica y pacientes con hirsutismo idiopático⁶⁴, por lo que todo parece indicar que el hiperinsulinismo no es una característica común y constante en todas las mujeres hiperandrogénicas^8,25.

Todo lo comentado hasta el momento ha sido probado en este trabajo, puesto que el incremento de la insulinemia y de la respuesta insulínica en las mujeres hiperandrogénicas pone de manifiesto un estado de insulinorresistencia e hiperinsulinismo^8,21, pero no hemos comprobado diferencias entre los distintos grupos de hiperandrogenismos, lo que parece indicar que el exceso de andrógenos circulantes no es, per se, el factor determinante del hiperinsulinismo⁸.

Por ello, algunos autores^8,25,26 han propuesto la necesidad de que las mujeres hiperandrogénicas sean divididas en dos posibles grupos: a) aquellas con hiperandrogenismo asociado con insulinorresistencia e hiperinsulinismo y valores de LH normales, y b) aquellas con hiperandrogenismo sin insulinorresistencia ni hiperinsulinismo pero con títulos de LH muy elevados.

En las primeras pacientes, el hiperandrogenismo se debería a la acción conjunta o sinérgica de la insulina y de la LH, y se asocia con frecuencia a la obesidad^8,58, mientras que en las segundas el hiperandrogenismo sería consecuencia del exceso de LH⁸. Ambos subgrupos pueden presentar alteraciones ováricas (síndrome de ovarios poliquísticos o hipertecosis ovárica)^8,25-27,64. En el ovario poliquístico, proceso muy heterogéneo sin acuerdos unánimes para su diagnóstico^17,27, la secreción inadecuada de gonadotropinas se considera, habitualmente, uno de los aspectos principales del síndrome, bien por la alteración primaria hipotalámica, bien por disfunción secundaria hipotalámica a las alteraciones de esteroides ováricos^17,65. Es clásico en el ovario poliquístico referir una FSH normal o baja^17,66, con títulos inferiores a los de la fase folicular temprana, y una secreción de LH permanentemente pulsátil, pero a un valor anormalmente elevado, con amplitud y frecuencia de las descargas aumentadas^17,27,67-69, siendo la relación LH/FSH superior a 2^27,66. Sin embargo, algunos autores han descrito casos de ovarios poliquísticos, que denominan ovario poliquístico tipo II en contraposición al tipo I, con las alteraciones gonadotróficas referidas^66,70, sin diferencias clínicas, pero en los que la FSH es baja o normal, la LH es también normal y la relación LH/FSH se puede mantener en los límites de la normalidad^66,71. Laätikäinen et al⁷² refieren que con frecuencia las mujeres obesas con síndrome de ovarios poliquísticos presentaban títulos de LH normales y un índice LH/FSH normal, mientras que las mujeres no obesas con el síndrome mantienen, característicamente, cifras elevadas de LH y, consecuentemente, un índice LH/FSH alto. Los hechos referidos plantearon la disyuntiva de si la LH, determinada por radioinmuno-análisis (LH inmunorreactiva), es un buen marcador endocrinológico del ovario poliquístico, al igual que el índice LH/FSH. De ahí que se hayan analizado los valores de LH bioactiva en el síndrome, en busca de un mejor diagnóstico^17,27,73.

Retornando al tema que nos ocupa, la asociación entre hiperandrogenismo e insulinorresistencia hace que sea oportuna la búsqueda de la misma en mujeres hiperandrogénicas, pues es conocido el alto riesgo que tienen las pacientes portadoras de una insulinorresistencia moderada o severa de desarrollar diabetes mellitus no insulinodependiente^8,30,61.

Si bien es verdad que se ha publicado mucho sobre la asociación de hiperandrogenismo, hiperinsulinismo e insulinorresistencia, poco o nada se ha publicado sobre la frecuencia real de esta asociación. Padrón Durán et al⁸ han encontrado que aproximadamente la tercera parte (35,7%) de las pacientes hiperandrogénicas asociaban este estado con hiperinsulinismo e insulinorresistencia, sin diferencias entre aquellas en las que se demostró un hiperandrogenismo clínico y las que tenían andrógenos normales. Nosotros, con una metodología similar⁸, encontramos la asociación en el 51,61% de las mujeres, sin diferencias entre las mujeres con HAC (42,85%) y las pacientes con HACQ (58,82%).

Los resultados obtenidos vienen a indicar que no todas las pacientes hiperandrogénicas son hiperinsulínicas e insulinorresistentes, por lo que habrá que coincidir con los autores que proponen separar a estas mujeres en dos subgrupos^8,25,26.

Al correlacionar las áreas de glucemia (ATG, ATIG y AIIG) e insulinemias (ATI, ATII y AIII), así como los índices insulinogénicos (IIT e III), con los diferentes andrógenos, se puede observar que la androstenodiona y la capacidad de secreción pancreática de insulina dentro de los primeros 10 min, tras PTG-i.v., son inversas, no ocurriendo lo mismo con la DHEA, que en la correlación entre estos parámetros fue positiva, al igual que se refleja en los resultados de otros estudios similares^8,13,45. También encontramos relación negativa y significativa de los valores de DHEAS con las cifras totales de insulinemia, lo que refleja que este andrógeno se relaciona negativamente con la insulinorresistencia⁸.

De acuerdo con Padrón Durán et al⁸, se podría concluir que el hiperandrogenismo se asocia, con frecuencia, a un estado de hiperinsulinismo e insulinorresistencia, si bien el hiperandrogenismo no parece ser la causa determinante de la insulinorresistencia y del hiperinsulinismo, puesto que esta asociación se presenta por igual en mujeres con andrógenos normales (hiperandrogenismo clínico) y en pacientes con andrógenos elevados (hiperandrogenismo clini-coquímico). A la inversa, la insulinorresistencia y el hiperinsulinismo no serían la causa fundamental del hiperandrogenismo, puesto que éste se encuentra tanto en mujeres con insulinorresistencia e hiperinsulinismo como en pacientes con insulinemias normales⁸. No se debe olvidar tampoco la distinta relación de los andrógenos con la insulinorresistencia e hiperinsulinismo, que difiere notablemente según el andrógeno estudiado⁸.

La realidad de la interrelación entre andrógenos e insulina parece evidente, pero no lo es tanto el planteamiento causa-efecto^8,31. Existe el importante interrogante, por ejemplo, aún pendiente de adecuada explicación, de por qué hay una sensibilidad selectiva del ovario en un estado de insulinorresistencia generalizada²¹. Diversos trabajos y estudios publicados proponen que la insulina puede desempeñar un papel importante en la regulación de la producción esteroide^74,75, además de sus ya conocidas funciones sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, las proteínas y los lípidos, así como que el hiperandrogenismo se asocia a diferentes entidades caracterizadas por hiperinsulinismo^{8,10,16-21, 37,54,58,64}, lo que apoya la importancia de la insulina como factor modulador de la esteroidogénesis, pero no es tan evidente, como decimos, la correlación causa-efecto^8,21. El comentario de Vidal-Puig et al³¹ al respecto es oportuno: las diversas experiencias presentan la asociación hiperandrogenismo-insulinorresistencia-hiperinsulinemia, que nadie, o muy pocos, discuten, pero su correlación no es tan clara.

Comenta, por último, Espinós Gómez⁷⁶ que las evidencias clínicas que relacionan la intolerancia a la glucosa y/o la diabetes con el hirsutismo son reflejo de un estado de insulinorresistencia e hiperinsulinismo secundario, junto a un estado de hiperandrogenismo. Gracias a ensayos de laboratorio y estudios clínicos se ha demostrado que esta relación no es casual, y sí muy probablemente causal⁷⁶. Sin embargo, lejos de aclarar conceptos etiológicos y patogénicos o posibilidades diagnósticas y/o terapéuticas, se han suscitado un gran número de dudas que estamos pendientes de esclarecer. Uno de los aspectos más controvertidos es la relación de causalidad⁷⁶.