INTRODUCCIÓN
El dolor crónico y la esterilidad, tan propios de la endometriosis, hacen de ella una enfermedad grave y destructiva. La lucha contra esta enfermedad puede establecerse en términos de «diagnóstico y tratamiento» cuando ya da síntomas o bien en términos de «estrategias preventivas» fundamentadas en el «diagnóstico temprano». No diagnosticar este proceso supone dejar expuesta a la mujer a un cuadro limitante y progresivo, mientras que sobrediagnosticar supone someter a la paciente a tratamientos no exentos de efectos colaterales, además de estigmatizarla con mensajes de «cronicidad».
Por desgracia, no disponemos siempre de los mejores recursos para poder abordar el diagnóstico y tampoco puede decirse que nos encontremos ante un cuadro conceptualmente bien definido: «endometriosis», todavía hoy día, navega entre un concepto histológico (estroma y epitelio endometrial fuera de la cavidad uterina) y un concepto clínico (signos y síntomas, etc.).
Por otro lado, la clínica no sigue unos patrones proporcionados, de forma que en mujeres con síntomas limitantes se obtienen biopsias con apenas fibrosis, algo de hemosiderina y tan sólo un componente histológico1 y otras, asintomáticas y con hijos, sometidas a laparoscopia para ligadura de trompas, presentan hallazgos claramente positivos que oscilan, según los autores, entre el 6-43%2. Aún más, Duleba3 considera que podemos encontrar lesiones microscópicas en todas las mujeres. De alguna forma serían «endometriosis» que difícilmente podrían considerarse una «enfermedad», consideración referida por Balasch4 en una reciente publicación. Estas reflexiones quedaban bien patentes en el trabajo publicado por Moen5 titulado: Is mild endometriosis a disease?... Why do women develop endometriosis and why is it diagnosed?
Así pues, para establecer planes diagnósticos es preciso, en primer lugar, que la endometriosis quede bien definida como proceso morboso además de que existan pruebas diagnósticas válidas. No hay una prueba «oro» hoy por hoy y tan sólo podemos decir que el diagnóstico debemos basarlo en los hallazgos histopatológicos en el contexto del cuadro clínico de la paciente. E incluso debemos saber qué cuadros histológicos negativos aceptados como definitivos podrían ser rectificados posteriormente por estudios de microscopia electrónica6.
SITUACIÓN ACTUAL
De la endometriosis podemos decir que seguimos desconociendo su etiología, etiopatogenia, razón de evolución y tratamiento. Se confirma que su prevalencia es mayor en mujeres en edad reproductiva y que su progresión es de carácter, entre otros, hormonodependiente7. La incidencia sigue siendo desconocida, con una prevalencia que oscila entre el 0-50% (nosotros, sobre 2.048 intervenciones quirúrgicas, hemos tratado 60 casos en el año 1998). Además, para mayor dificultad, de entre todas sus características epidemiológicas cabe destacar el carácter de herencia poligénica multifactorial que hoy día se le reconoce6.
Las novedades más interesante de su estudio giran en torno a la fisiopatología (¿cómo se origina el dolor?, ¿cómo y por qué se genera esterilidad?, etc.), a su relación estrecha con la inmunidad7, a los sofisticados tests diagnósticos que hoy se proponen y a los nuevos métodos terapéuticos. En esta peculiar visión del tema, analizamos la situación actual tanto de los métodos diagnósticos, incluidos los «futuribles» de diagnóstico temprano, como su relación con la inmunidad, ya que ambos aspectos van, en ocasiones, unidos.
DIAGNÓSTICO DE LA ENDOMETRIOSIS
Si optamos por estrategias preventivas, la primera opción sería plantearnos pruebas que pudieran ser aplicadas a aquellas mujeres que tuvieran «riesgo» de padecer endometriosis con el fin de detectarla en sus estadios más leves (I-II SAF-85) y poder evitar su progresión (prevención secundaria). Este planteamiento es fácil en el papel pero sumamente difícil en la realidad. En todo caso, serían elementos a considerar para establecer las pruebas de detección: la edad entre 25-29 años; las anomalías uterinas que dificulten el flujo natural menstrual; mujeres mayores con THS y clínica indicativa; mujeres con proiomenorreas, polimenorreas, sangrados premenstruales, etc.; antecedentes familiares (7 veces más posibilidades si hay un familiar de primer grado afectado)8; siendo factores protectores el tabaquismo, el ejercicio, haber tenido hijos, etc.
En todo caso, lo que hace sospechar de verdad y pensar en la necesidad detectar la existencia de una endometriosis es la sintomatología:
1. Dolor. Su mecanismo (invasión estromal, afección perineural, liberación de PG) es todavía discutido, pero en definitiva puede expresarse como dismenorrea secundaria progresiva (50-99% de las endometriósicas la tienen), dispareunia (25-40%) y el dolor pélvico crónico (4,5-32%, con una media del 18,8% de las laparoscopias realizadas en estas mujeres). El grupo de Koninckx1 publicó una revisión de su casuística en la que de 643 laparoscopias (416 por esterilidad, 170 por dolor pélvico y 57 por dolor más esterilidad), se encontró endometriosis en el 68, 71 y 84%, respectivamente.
En todo caso, hay que saber que el dolor, al principio, en estadios leves, es progresivo, premenstrual y con exacerbaciones, probablemente producido por liberación de PG, mientras que en estadios avanzados se relaciona más con las adherencias y fenómenos de compresión. Debe tenerse en cuenta, no obstante, que hasta el 40% de las mujeres con endometriosis pueden estar asintomáticas y que, además, las anomalías menstruales pueden presentarse asociadas o ser la única expresión, en el 11-27% de los casos. La localizaciones externas también pueden generar síntomas específicos: disquecia, disuria, hemoptisis, etc.
2. Esterilidad. Hasta el 30-60% de las mujeres con esterilidad de causa desconocida tienen endometriosis. Como ocurre con el dolor, la discusión se establece en dilucidar el mecanismo de sus génesis. Así, mientras que en estadios III-IV SAF-85 parece que la deformidad y la obstrucción podrían explicar la esterilidad, es en los estadios I-II en los que se apela a las alteraciones de la ovulación, efectos tóxicos del contenido del líquido peritoneal, etc.7.
Exploración
Debe realizarse coincidiendo con los síntomas9 y parece ser que el momento óptimo es durante la menstruación. No suele ser, no obstante, concluyente, y se puede demostrar una cierta hipersensibilidad localizada y «profunda» al tacto bimanual. Con éste, los hallazgos giran en torno a un útero en retroversión, con disminución de la movilidad, existencia de masas anexiales, un tabique rectovaginal doloroso, etc., signos todos ellos inespecíficos y que nos obligarán a establecer un diagnóstico diferencial con cuadros neoplásicos e infecciones.
Pruebas de imagen
La ecografía presenta una baja sensibilidad en los implantes (11%), mientras que para los endometriomas alcanza el 83%, y una especificidad del 98% (pared gruesa, reforzamiento acústico, ecos internos, etc.) que hay que diferenciar de abscesos e hidrosálpinx. Podemos decir que tiene un valor intrínseco bajo, con escasa especificidad, y que nos ayuda tan sólo a valorar el tamaño y la localización. Kurjak y Kupesic10 refieren en sus tratados una sensibilidad del 99% asociando clínica, Ca-125 y ecografía.
La resonancia nuclear magnética nos proporcionará imágenes distintas en función del tiempo transcurrido desde la hemorragia, ya que los contenidos de hierro modifican la intensidad de la imagen. En teoría, mientras que en T1 el endometrioma se debe observar hiperintenso, en T2 será hipointenso; podemos decir, no obstante, que en general no se relaciona bien con la etapa de la enfermedad, aunque puede detectarse el tamaño, número, invasión, etc. de los endometriomas.
La TAC se desaconseja, pues el endometrioma no tiene un patrón densitométrico definido, aunque en ocasiones se solicita ante la duda de la RNM para distinguirla, por ejemplo, de un teratoma (contenido graso).
Pruebas de laboratorio
De todas ellas destaca el marcador antigénico Ag Ca-125, que Barbieri et al11 propusieron como expresión de presencia de células endometriósicas y con la posibilidad de ser detectado mediante anticuerpos monoclonales OC-125. El Ca-125 es una glucoproteína hallada en la superficie de determinadas células normales y algunas neoplásicas. Aproximadamente el 40-50% de las mujeres con endometriosis, y más del 70% de las que se encuentran en estadios avanzados (III-IV SAF-85), presentan concentraciones superiores a 2 DE por encima de la media de concentración en la mujer normal12.
Sin embargo, la experiencia nos ha demostrado que éste es poco sensible para la enfermedad mínima o leve y poco específico, en general, dada la interferencia con las neoplasias ováricas. Pitaway et al12 lo defienden como marcador de seguimiento y en todo caso como método de test en mujeres clasificadas como «riesgo». A su vez, Koninckxs et al9 defienden su papel como elemento asociado a la exploración durante la menstruación o fase sintomática en la endometriosis profunda y/endometrioma, siempre que se determine en la fase folicular del ciclo y con un valor de corte establecido en > 35 U/ml.
Hay otras proteínas segregadas de manera natural por el endometrio y/o producidas durante la reacción inmunitaria contra éste como el Ca-72, el Ca 15.3, el TAG-72, el Ca 19.9, la proteína PP-14 (actualmente denominada glucodelian A GD A) que oscilan en sensibilidad (2-59%) y especificidad (80-96%), aunque de todas ellas sólo se consideraron con ciertas posibilidades diagnósticas prácticas los anticuerpos antiendometrio (con una sensibilidad del 83% y una especificidad de 79%) y la PP-143, si bien sin alcanzar el valor del Ca-125.
En la actualidad, como veremos más adelante, existe un especial interés por la búsqueda de métodos, basados en la reacción inmunohistoquímica (semicuantitativos y cuantitativos), en la pretensión de que en el endometrio de la mujer con endometriosis es posible encontrar distintas «expresiones» de otros tantos productos en cantidad distinta a lo observado en el endometrio de la mujer sin endometriosis.
Procedimientos quirúrgicos
La laparoscopia constituye el pilar básico del manejo diagnóstico actual de la endometriosis, pues facilita el diagnóstico diferencial con otras masas anexiales, la estadificación, la cromopertubación, la revaloración y, sobre todo, el abordaje terapéutico, que siempre se debe tener preparado al iniciarla. Podremos encontrar implantes peritoneales o retroperito-neales, adherencias o endometriomas. Así mismo, podemos encontrar lesiones atípicas no pigmentadas (hiperémicas, vesículas, formaciones exofíticas, defectos o fallos peritoneales, etc.) o bien clásicas como las ya descritas.
Sin embargo, la interpretación que el cirujano puede hacer de lo que se observa puede ser muy variable y por esta razón debe aconsejarse siempre la grabación por vídeo y la liberalidad en las biopsias ya que, incluso hasta en un 30% de las que «no tienen hallazgos», pueden existir focos ectópicos (infradiagnóstico). Otra cuestión muy distinta y polémica es si ante la falta de sintomatología puede considerarse o no como, «enfermedad» un hallazgo laparoscópico o microscópico.
ENDOMETRIOSIS E INMUNIDAD
Se trata de una relación ineludible a la hora de analizar la etiopatogenia de la endometriosis13. El organismo dispone de un sistema inespecífico (piel, conjuntiva, mucosas, células natural killer inflamación, etc.) para defenderse ante agentes externos. Además, dispone de una inmunidad específica (células presentadoras de antígenos CPA, linfocitos B inmunidad humoral y linfocitos T inmunidad celular). La respuesta inmunológica se inicia con el reconocimiento por parte de la CPA (macrófagos) y linfocitos B del antígeno agresor; a continuación se produce la activación del linfocito B que genera anticuerpos y establece una memoria específica, así como del linfocito T que, activado (CD4cooperador y CD8 citotóxico), se diferencia en células efectoras causantes de la eliminación del agente invasor. La comunicación entre estos pasos se realiza gracias a 4 grupos de sustancias denominadas citocinas (mediadoras de la inmunidad natural; reguladoras de la activación, activadoras de células inespecíficas y estimuladoras del crecimiento).
Pues bien, en la endometriosis se ha barajado la duda de si los cambios observados en aquella secuencia son causa o efecto. Hoy día no se dispone de una respuesta clara, pero sí de evidencias parciales que poco a poco nos acercan a la fisiopatología de esta enfermedad. ¿Serán causas genéticas, exógenas u otras, las que estén detrás de los cambios encontrados?
Así, en la endometriosis, lo cierto es que hay un incremento del número y activación de los macrófagos (CPA) estadios I-II-SAF 85 que incrementan la secreción de citocinas, PG, TNF, IL-1 embriotóxica y otros productos proteicos, aunque en estadios III-IV SAF-85 están más bien descendidos.
Además, encontramos una disminución global de los linfocitos T (cierto incremento de los cooperadores CD4 sólo en líquido peritoneal en fases iniciales y gran descenso de los citotóxicos CD8). En todo caso, el descenso de células T observado es proporcional al estadio de la enfermedad.
En relación a los linfocitos B se observa una activación policlonal anormal (como en enfermedades autoinmunes), con el consiguiente incremento de anticuerpos (antiendometriales incluidos) y presencia de depósitos de fracción 3 del complemento en el endometrio eutópico. Además, las células natural killer (responsables de la inflamación) tienen una actividad citolítica disminuida de forma proporcional al estadio de la enfermedad.
Finalmente, hay una serie de glucoproteínas, con fracción alfa y beta, denominadas integrinas, verdaderas sustancias de adhesión, que aparecen en la membrana citoplasmática de algunas células (las endometriales incluidas) y que, en general, son responsables de fenómenos como la cicatrización, invasión neoplásica, etc. y que se observó que se expresaban después del día 19 del ciclo en las glándulas endometriales eutópicas14,15. Pues bien, en la endometriosis se observa que la expresión de integrinas en los estadios I-II SAF-85 está disminuida (los macrófagos peritoneales no adherirán a la célula endometrial emigrada y no la eliminarán), y están, en cambio, incrementadas otras que favorecerían la adhesión al peritoneo (VLA, leucoadhesinas y citoadhesinas) encontrándose muy consumida la fibronectina (cuyo papel es el de «pegamento»). Si el elemento de adhesión al macrófago está reducido (integrina) y el de adhesión al peritoneo está incrementado (citoadhesinas) se observa también que el de invasión vascular (TGF-beta, EGF, V-EGF) segregado por los linfocitos T activados está incrementado, creándose con ello una situación de «facilitación» de la llegada de células endometriales a la cavidad peritoneal que no serán agredidas y que, por otro lado, podrán adherirse bien al peritoneo además de tener facilitada la angiogénesis.
Con todo ello cabe elaborar la hipótesis de que sea por determinación genética, sea por alteración exógena o por suma de factores, se produciría una alteración inmunológica (un déficit inmunitario o un aumento de resistencia por parte de las células endometriales que emigran retrógradamente), que convertiría a esa mujer en «inmunotolerante», no siendo capaz de eliminar la siembra periódica de células endometriales que caen en peritoneo, generándose así el inicio de la «enfermedad».
FUTURO EN EL DIAGNÓSTICO DE LA ENDOMETRIOSIS
Hemos empezado hablando de la necesidad de realizar un diagnóstico temprano y hemos visto que ni el Ca-125, ni los anticuerpos antiendometrio, ni el PP-14 tienen una sensibilidad aceptable. En los últimos años se han abierto líneas de investigación, la mayoría fundamentadas en la teoría que anteriormente hemos expuesto relacionada con la inmunidad, buscando pruebas de diagnóstico temprano: la evaluación de receptores hormonales en el endometrio ectópico (menos que en el eutópico); la ausencia de receptores antagonistas de la IL-1; la evaluación de productos quimiotácticos en el líquido peritoneal; la valoración en saliva y orina de otros marcadores; la luminescencia inducida por láser en tejido endometriósico que capta previamente determinados fármacos, etc., que siguen siendo materia de estudio16. En todo caso, el objetivo de este planteamiento es encontrar «marcadores endometriales» que predigan si hay o no endometriosis leve-mínima incluso antes de la aparición de sintomatología. En ese sentido, recientes publicaciones han intentado demostrar que distintos marcadores como, por ejemplo, la sintetasa del óxido nítrico endotelial (ENOS)17, tienen una «expresión» mayor en el endometrio, obtenido por biopsia, de una mujer con que sin endometriosis.
De todos ellos destaca, por lo sugerente, el de la búsqueda de expresión de la integrina alfa-V beta-3 basado en la convicción de que el endometrio de la mujer con endometriosis tiene unas diferencias claras con el endometrio de la mujer que no la padece15. Así, Lessey et al14 publicaron un trabajo con más de 700 pacientes en el que se comprobaba la alteración de la expresión de integrinas beta 3 en el endometrio de pacientes que tenían endometriosis.
Las integrinas son glucoproteínas de receptores moleculares de adherencia celular (embriogenia, cicatrización de heridas, respuesta inmunitaria, conducta de determinados cánceres, etc.) formadas por 2 subunidades (alfa y beta) de las que hay distintas (alfaI, alfaII, alfaIII, etc., y beta1, beta2, beta3, etc.). De ellas, la alfaVbeta3 (receptor de vitronectina) se ha establecido que tiene relación con la angiogénesis y la agregabilidad a CPA, además de «expresarse» bruscamente a partir del día 19 del ciclo en el epitelio glandular endometrial de las mujeres fértiles. Van der Linden et al18, en esa línea de investigación, demostraron que las células emigradas retrógradamente durante la menstruación poseen la capacidad de unirse al revestimiento peritoneal. ¿Se dará esta capacidad en todas o sólo algunas inmunotolerantes mujeres?
Así, mediante una simple biopsia de endometrio y la aplicación de un marcador antiintegrina podría decirse que si la expresión de ésta estaba alterada respecto al patrón «normal» descrito por Lessey et al14, podríamos predecir una endometriosis incluso antes de que ésta se manifestara. Lamentablemente, Hii y Rogers19 publicaron en el Human Reproduction de abril de 1998 un trabajo demoledor que, utilizando marcadores específicos y cuantitativos de la integrina alfa-Vbeta-3, tira por tierra aquella posibilidad ya que no encuentran diferencias significativas en la expresión glandular de la integrina entre el endometrio de mujeres con y sin endometriosis.
Queda, pues, mucho para poder establecer en la clínica práctica unas pruebas diagnósticas sencillas, fáciles y cómodas de realizar (como una biopsia de endometrio), suficientemente sensibles y específicas, que nos aporten información temprana sobre esta enfermedad. En la actualidad, el «diagnóstico temprano» de la endometriosis, tan deseado, no parece ser una línea de trabajo para el futuro inmediato.
Desconocida la causa y el mecanismo etiopatogénico, difícilmente podremos avanzar en el diagnóstico. En 1999 siguen siendo el cuadro clínico, la imagen, los complementos de laboratorio (Ca 125) y los hallazgos laparoscópicos, que definen, hoy por hoy, el diagnóstico, aunque la histología sea necesaria pero no siempre suficiente para confirmar que estamos ante esta «enfermedad».
