Miastenia y gestación

Presentando un caso personal reciente de miastenia en el curso de la gestación, los autores, después de un recuerdo de la enfermedad, intentan precisar las actitudes preconizadas para una puesta al día de esta patología en el curso del embarazo, ayudados por un repaso exhaustivo de la bibliografía. La gestación de nuestra paciente se ha desarrollado en buenas condiciones, sin agravamiento de su miastenia. De acuerdo con los datos de la bibliografía, la influencia de la gestación sobre la enfermedad es muy variable: un tercio se estabiliza, un tercio mejora y otro se agrava. El período expulsivo es de alto riesgo para la descompensación de la enfermedad, y los esfuerzos durante el mismo deben ser limitados sin, necesariamente, recurrir a la cesárea, salvo indicaciones estrictamente obstétricas. Se aconseja la anestesia epidural, pues disminuye la fatiga y facilita la realización de una extracción instrumental. La lactancia materna está autorizada salvo en caso de afectación grave con una tasa de anticuerpos muy elevada. Solamente se han descrito 5 casos de preeclampsia en pacientes miasténicas. Esta situación es de alto riesgo materno y fetal, precisando vigilancia en una unidad especializada. La afectación fetal puede presentarse de dos formas: una afectación neuromuscular de mal pronóstico, pero rara, o una miastenia neonatal en el 10-20% de los casos. La miastenia es un proceso autoinmune que afecta principalmente a la mujer joven. El obstetra no está libre, pues, de enfrentarse al problema de un embarazo que sobreviene en una mujer miasténica. El seguimiento de esta asociación rara necesita un buen conocimiento de la enfermedad y una estrecha colaboración entre los diferentes especialistas.

Presenting a recent personal case of myasthaenia during the course of pregnancy, the authors follow with a remainder of the disease and try to determine the established attitudes to bring up to date this pathology during pregnancy helped by an exhaustive literature search. The course of pregnancy was evolved well without worsening the disease. In accordance with the data in the literature the influence of pregnancy on the disease is very variable: a third are stable, a third become better and a third become worse. The second stage of labour has the risk of worsening the disease and the efforts needed during this stage must be limited without necessarily resorting toto caesarean section except for strictly obstetric considerations. Epidural anaesthesia is recommended to reduce fatigue and facilitate the performance of instrumental extraction. Breastfeeding is allowed except in the case of severe affectation with a high level of antibodies. Only 5 cases of pre-eclampsia have been described in myasthaenic patients. This is a very high risk maternal and foetal situation, requiring supervision in a special unit. Foetal affectation may present in two forms: rarely, a neuromuscular affectation with bad prognosis, or a neonatal myasthaenia affecting 10-20% of cases. Myasthaenia is an autoimmune process which mainly affects young women. The obstetrician is not free from confronting the problem of pregnancy in an affected women. The follow up of this rare association needs a sound knowledge of the disease and a close collaboration between different specialists.

INTRODUCCION

La miastenia grave (MG) es una enfermedad neurológica autoinmune rara, que consiste en un trastorno neuromuscular caracterizado por debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos^1-3. El defecto subyacente es una disminución en el número de receptores de acetilcolina (AChR) en las uniones neuromusculares, debida a un proceso autoinmune mediado por anticuerpos.

La miastenia grave, que tiene una leve preponderancia femenina^4,5, afecta esencialmente a la mujer joven en edad de procrear⁶. La asociación miastenia y gestación es, por tanto, una contingencia posible, con sus dos corolarios: influencia de la gestación sobre la enfermedad e influencia de la enfermedad sobre el desarrollo y término de la gestación. Esta asociación puede llevar a complicaciones graves maternas o fetales, lo que implica una estrecha colaboración entre los diversos especialistas (pediatras, anestesistas, neurólogos y obstetras)^5-7.

Presentamos un caso de asociación de miastenia y embarazo, con desarrollo en buenas condiciones de la gestación de la paciente, sin agravamiento de su miastenia.

CASO CLINICO

Mujer de 26 años de edad, con menarquia a los 13 años; FM: 3-4/irregular; apendicectomía y amigdalectomía.

Diagnosticada a los 19 años de miastenia, tratada y estabilizada con piridostigmina (Mestinon Roche) (comprimidos de 60 mg de bromuro de piridostigmina) a dosis de un comprimido cada 6 h y, eventualmente, además con neostigmina (Prostigmine Roche) (ampollas de 0,5 mg de monometilsulfato de neostigmina) a dosis de una ampolla por vía intramuscular cada 24 h.

Entre sus antecedentes obstétricos existe una primera gestación que finalizó en aborto espontáneo (legrado) de 9 semanas de amenorrea. Su segundo embarazo cursó con retardo de crecimiento intrauterino, con muerte fetal in utero y expulsión de feto de sexo femenino, en la semana 33, con un peso de 1.090 g. El examen anatomopatológico, según consta en informe clínico, reveló numerosos infartos placentarios.

En la gestación actual la paciente tiene 26 años de edad, estando su proceso miasténico bien controlado y equilibrado con un comprimido de piridostigmina cada 6 h. Un informe solicitado al neurólogo en la semana 10 de amenorrea sólo refleja una fatigabilidad de los miembros inferiores con, no obstante, una deambulación correcta. El déficit radicular es importante pues la paciente no puede levantarse de cuclillas y la maniobra de Barré (estudio de la fuerza global por observación del mantenimiento de las piernas en el aire, en decúbito ventral) no se consigue más que durante veinte segundos.

En la semana 14 se solicita un nuevo informe al neurólogo, al comprobarse una acentuación de la sintomatología miasténica. El déficit motor de los miembros inferiores es importante y no consigue realizar la maniobra de Mingazzini (estudio de la fuerza global por observación del mantenimiento de las piernas en el aire, en decúbito dorsal) más allá de 20 s. El neurólogo considera insuficiente el tratamiento, y aumenta la dosis de piridostigmina a un comprimido cada 4 h.

Los informes morfológicos ecográficos de la semana 10 y la semana 24 de gestación son totalmente normales, pero los Doppler uterinos derecho e izquierdo, en esta segunda exploración, son patológicos.

Una nueva consulta al neurólogo en la semana 29 informa de una franca mejoría de la sintomatología de la enfermedad, como consecuencia de la adaptación de la medicación realizada en la semana 14.

Por sus antecedentes de miastenia y anterior gestación con muerte fetal intraútero, la paciente es ingresada, para su control, en la semana 32 de amenorrea. La exploración ecográfica es satisfactoria. En la semana 34, el neurólogo observa un estado óptimo de la miastenia, con perímetro de marcha mantenido a 500 m, sin caídas ni disminución de la fuerza segmentaria. Se sigue manteniendo la misma dosis de piridostigmina.

En la semana 37, el examen neurológico refleja un aumento de la fatiga, disminución de la fuerza muscular con predominio matutino, lo que dificulta a la paciente realizar su aseo personal, aunque sin producirse caídas. Se incrementa la dosis de piridostigmina a 8 comprimidos diarios.

En la semana 38 de gestación se decide maduración cervical con prostaglandinas y posterior inducción de parto. El trabajo de parto, de una duración aproximada de 7 h, se efectuó sin anomalías. Alcanzada la dilatación completa, se realizó fórceps en presa directa en III plano de Hodge, obteniéndose una mujer viva, con un peso de 3.010 g y Apgar 9/10. En el puerperio, normal, se rebajó la dosis de piridostigmina, nuevamente, a un comprimido cada 4 h (6 comprimidos diarios). El neonato no presentó ningún problema.

La paciente, actualmente, sigue controlada por su neurólogo.

DISCUSION

Epidemiología

La miastenia grave es, como hemos dicho, una enfermedad rara. Kurtzke⁸ señala que su prevalencia es estimada en 40 casos por un millón y su incidencia anual de 2 a 5 casos por un millón. Bellur⁵ informa una incidencia de 2-4 casos por cada 100.000 personas. Para Drachman³ la miastenia grave no es infrecuente y tiene una prevalencia de al menos 1 caso por cada 7.500 personas.

Existe un sex-ratio importante antes de los 40 años, con dos casos de mujeres por uno de varones afectados en esta franja de edad^3,4,6. A partir de los 40 años, la incidencia por sexo tiende a equilibrarse^1,2,6. Para Goulon-Goëau et al⁹, la miastenia es una enfermedad esencialmente de sujetos jóvenes, pues en el 59% de los casos se inicia antes de los 40 años.

Fisiopatología

La expresión de la miastenia está ligada a formas genéticas diferentes⁶: forma autosómica recesiva infantil, forma ligada al cromosoma X de mujeres de color en la pubertad, y forma adquirida, afectando a personas maduras. En el estudio de los síntomas HLA se encuentran, también, variaciones según las diferentes poblaciones (mujeres blancas en las que el inicio de la enfermedad sobreviene antes de los 35 años, chinos, negros americanos)⁶.

El origen de la miastenia no está claramente establecido. En la unión neuromuscular (fig. 1) la acetilcolina (ACh) se sintetiza en las terminaciones nerviosas motoras y se almacena en vesículas (cuantos)³. Cuando un potencial de acción recorre un nervio motor y alcanza la terminación nerviosa, se libera la ACh de 150 a 200 vesículas y se combina con los receptores de acetilcolina (AChR) presentes con una densidad elevada en los picos de los pliegues postsinápticos. Se abren los canales de los AChR, lo que permite la entrada rápida de cationes, principalmente sodio, que a su vez da luz a la despolarización de la placa terminal de la fibra muscular³. Cuando la despolarización tiene suficiente intensidad, inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo de la fibra muscular, desencadenando la contracción muscular. Este proceso finalizará rápidamente por la hidrólisis de la ACh por la acetilcolinesterasa (AChE) y por la difusión de la ACh lejos del receptor³.

En la actualidad se acepta la caracterización autoinmune de esta enfermedad, dado que se descubrió que la * -bungarotoxina, que es el veneno de la víbora Bungarus multicinctus, tras ser marcada con ¹²⁵I demuestra que se une específicamente a los receptores de acetilcolina en la placa mioneural en los humanos^10,11.

En la miastenia grave, el defecto fundamental es una disminución en el número de AChR disponibles en la membrana muscular postsináptica. Los pacientes miasténicos portan un factor * -globulina dirigido contra los receptores de acetilcolina (AChR)¹¹, y diversos estudios demuestran la reducción del 70% en la cantidad de estos receptores, en quienes manifiestan la enfermedad mediante técnicas de competencia con * -bungarotoxina¹². Lucot et al⁶ subrayan que los anticuerpos anti-AChR se fijan postsinápticamente, en competición la ACh, bloqueando la transmisión neuromuscular. Además, los pliegues postsinápticos están aplanados o «simplificados»³. Estas alteraciones disminuyen la eficacia de la transmisión neuromuscular. Por tanto, aunque la ACh se libera normalmente, se producen potenciales de placa terminal de poca o baja intensidad que pueden no ser capaces de provocar potenciales de acción muscular^1-4. El fracaso de la transmisión en muchas uniones neuromusculares produce debilidad de la contracción muscular.

La cantidad de ACh liberada por cada impulso disminuye normalmente tras la actividad repetida (lo que se denomina agotamiento presináptico). En el paciente miasténico, la disminución en la eficacia de la transmisión neuromuscular, junto con el agotamiento normal, produce la activación de un número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nerviosos sucesivos y, por tanto, un aumento de la debilidad o fatiga miasténica^1-3. Este mecanismo puede explicar también la respuesta decreciente frente a la estimulación nerviosa repetitiva que se observa en las pruebas electrofisiológicas.

Las alteraciones neuromusculares en la miastenia grave son secundarias a una respuesta autoinmune mediada, como hemos señalado, por anticuerpos específicos anti-AChR^3,6,13,14. Éstos disminuyen el número de AChR en las uniones neuromusculares por tres mecanismos diferentes:

1. Degradación acelerada de los AChR debido a un mecanismo en el que interviene la formación de uniones entrecruzadas y la endocitosis rápida de los receptores.

2. Bloqueo del sitio activo de AChR, es decir, el sitio al que normalmente se fija la ACh.

3. Lesión de la membrana muscular postsináptica por los anticuerpos en colaboración con el anticuerpo.

No se conoce con exactitud la forma en que se inicia y se mantiene la respuesta autoinmune en la miastenia grave. No obstante, parece que el timo interviene de alguna forma en este proceso^3,6. Drachman³ señala que, aproximadamente, en el 75% de las pacientes con miastenia grave se observan alteraciones tímicas; en cerca del 65% el timo es «hiperplásico», con presencia de centros germinales activos, mientras que el 10% de los pacientes con este proceso presenta tumores tímicos (timomas). De forma similar, Rowland et al¹⁵, en un estudio sobre miastenias fatales, encuentran un 10% de timomas y una hiperplasia folicular linfoidea simple, en el 75% de los casos sin timoma. En otro estudio, de Berrik-Aknin et al¹⁵, se refiere un 13% de timomas, un 37% de hiperplasia y un 50% de involución tímica. Las células de tipo muscular presentes en el interior del timo (células mioideas), portadoras de AChR en su superficie, pueden actuar como fuente de autoantígenos y desencadenar la reacción autoinmune en el interior de la glándula tímica.

Clasificación y enfermedades asociadas

La miastenia neonatal es subsiguiente al pasaje pasivo transplacentario de anticuerpos maternos al feto, lo que conlleva un síndrome miasténico al nacimiento, que puede ser gravísimo⁶. El primer caso fue descrito en 1942¹⁷. Según Urbano-Márquez y Grau¹⁸, uno de cada 7 hijos nacidos vivos de madres miasténicas tendrá evidencia clínica de miastenia neonatal. Según Lucot et al⁶ los síntomas aparecen 12-48 h después del nacimiento. El síntoma más llamativo puede ser la dificultad en cogerse del pezón, en la succión mamaria, disminución en los movimientos espontáneos o en el llanto, además de facies estereotipada o inexpresiva. Excepcionalmente, presentan parálisis respiratoria, por distrés, y fallecen^6,18,19. Los que sobreviven tendrán una enfermedad autolimitada en 1-2 semanas sin posteriores recaídas. Durante el período de enfermedad se pueden administrar, inicialmente, medicamentos colinérgicos, aunque lo más importante es conseguir una nutrición adecuada. Esta transitoriedad del proceso es la que sugiere, en gran medida, la transmisión madre-hijo de un factor responsable de la enfermedad. No se ha encontrado relación entre la gravedad de la miastenia grave de la madre ni la timectomía previa y la gravedad de la miastenia neonatal.

La miastenia congénita (hereditaria) aparece poco después del nacimiento o en los primeros meses de la vida. Se trata, frecuentemente, de formas familiares, con alta incidencia de consanguinidad⁶. Los niños afectados no nacen de una madre miasténica. Implica el diagnóstico la presencia de una oftalmoplejía bilateral en un recién nacido de madre sin miastenia grave^18,19. Al contrario de lo que ocurre en la miastenia neonatal, en la congénita los movimientos fetales son débiles, no existen remisiones clínicas y hay una tendencia a mejorar clínicamente después de 8-10 años de vida^2,18. Cuando se realizan las pruebas diagnósticas adecuadas, este tipo de miastenia se comporta del mismo modo que en el adulto, presentando, también, las fluctuaciones clínicas de esta forma. Por todo ello, parece ser que, aunque algunos autores creen que puede ser una forma especial de miastenia hereditaria, es más posible que forme parte del complejo de la miastenia clásica, aunque con una patogenia diferen-te (déficit de AChR o anormalidad en su funcionamiento)^18,20. En muchos casos, no se ha demostrado la existencia de anticuerpos antirreceptores de ACh. La respuesta a anticoliesterásicos es incierta y la timectomía no mejora el cuadro clínico¹⁸. Lucot et al⁶ señalan que debe distinguirse de otras formas de miastenia, porque su tratamiento es diferente: no tienen efecto (la timectomía), los inmunosupresores y los corticoides. Por otra parte, la evolución natural de la enfermedad es de curso benigno.

La miastenia juvenil se inicia antes de los 5 años de edad y representa el 10-15% de los casos de la enfermedad, con predominio del sexo femenino⁶.

La miastenia familiar representa el 2-3% de los casos y no tiene explicación genética aún reconocida⁶.

Para Lucot et al⁶ la miastenia esporádica sería la forma más frecuente.

Es importante señalar, ahora, la búsqueda de trastornos asociados^3,21 o la miastenia asociada a otras enfermedades¹⁸ (tabla I).

Como ya se ha mencionado, se producen anomalías tímicas^3,6,15,16. Los procesos neoplásicos (timomas) pueden producir un aumento de tamaño de la glándula tímica, detectable mediante tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN).

Se desarrolla hipertiroidismo en el 3-8% de los pacientes³, que puede agravar el cuadro de debilidad miasténica. Urbano-Márquez y Grau¹⁸ señalan que un 15-20% de los enfermos con miastenia grave presenta enfermedades tiroideas, que incluyen hipo e hipertiroidismo, e incluso formas eutiroideas de tiroiditis (identificación por la búsqueda de anticuerpos). Es necesario, pues, realizar pruebas de función tiroidea en pacientes miasténicos.

Debido a la asociación de la miastenia grave con otras enfermedades autoinmunes^3,6,18, se deben efectuar pruebas para la detección del factor reumatoide y de anticuerpos antinucleares en todos los pacientes. Es este contexto de alteración de la autoinmunidad lo que hace evocar una relación entre miastenia y pre-eclampsia²².

Otras enfermedades con nexo de unión genético o inmunológico con la miastenia grave son la espondilitis anquilopoyética, la anemia perniciosa, el lupus eritematoso sistémico, el pénfigo, la colitis ulcerosa, la sarcoidosis y el síndrome de Sjögren.

Sin una vertiente inmunológica, la epilepsia y algunas formas de psicosis aparecen con mayor frecuencia en pacientes con miastenia grave. Las infecciones crónicas de cualquier tipo pueden exacerbar la miastenia grave, por lo que deben descartarse meticulosamente. Por último, son útiles las mediciones de la función ventilatoria, dada la frecuencia y la gravedad de la alteración respiratoria en los pacientes miasténicos.

Como consecuencia de los efectos colaterales de los glucocorticoides y de otros agentes inmunosupresores utilizados en el tratamiento de la miastenia grave, se debe realizar una minuciosa investigación médica, descartando específicamente la presencia de infección crónica o latente (como tuberculosis o hepatitis), hipertensión, diabetes, insuficiencia renal y glaucoma^1,3.

Clínica

El diagnóstico de miastenia grave es difícil, pues la sintomatología es polimorfa y la evolución desconcertante.

Las alteraciones clínicas características de la miastenia grave son debilidad y fatigabilidad muscular. Clínicamente, los pacientes manifiestan signos de fatigabilidad de los músculos bulbares. La debilidad aumenta durante el uso repetido (fatiga) y puede mejorarse tras el reposo o el sueño. Como hemos mencionado, la evolución es, a menudo, variable y desconcertante. Se pueden producir exacerbaciones y remisiones, sobre todo durante los primeros años tras el inicio de la enfermedad. Raras veces las remisiones son completas o permanentes. Las infecciones y los trastornos sistémicos asociados, antes mencionados, producen, a menudo, un aumento de la debilidad miasténica y pueden desencadenar «crisis».

Urbano-Márquez y Grau¹⁸ subrayan que los pacientes con miastenia grave no suelen cursar con cansancio generalizado y sí con variabilidad de un momento a otro de la fuerza de los músculos afectados. La fuerza muscular varía de un día a otro, o de una hora a otra, siempre en relación con el ejercicio efectuado, y suele empeorar al anochecer. Estos pacientes refieren igualmente fatiga fácil si la contracción es mantenida o repetida (fatigabilidad patológica)¹⁸. Tras el reposo, como hemos referido, el paciente refiere una recuperación total o parcial de la fuerza muscular, al igual que tras dosis adecuadas de anticolinesterásicos.

La distribución de la debilidad muscular presenta un patrón característico. Los músculos craneales, especialmente los de los labios y los oculares, suelen afectarse de forma precoz y, a menudo, los síntomas iniciales son diplopía (parálisis oculomotora) y ptosis (agravándose a lo largo del día). La debilidad facial da como resultado la expresión de un «gruñido» cuando el paciente intenta sonreir. La debilidad en la masticación es más evidente tras un esfuerzo prolongado, como el efectuado al comer carne. La voz puede tener un timbre nasal (voz nasal) producido por la debilidad del paladar, o una calidad «disártrica» secundaria a la debilidad de la lengua. Se puede producir dificultad en la deglución, secundaria a la debilidad del paladar, la lengua o la faringe, lo que produce regurgitación nasal o aspiración de líquidos o alimentos («falsas rutas»⁶).

Aproximadamente en el 85% de los pacientes, la debilidad se generaliza y afecta a la musculatura de los miembros, tríceps y cuádriceps y, con menos frecuencia, se afecta la cintura escapular y pélvica y la musculatura de los antebrazos. Es fácil observar debilidad de los músculos extensores del cuello. En la miastenia grave, la debilidad en los miembros, como hemos señalado más frecuentemente proximal, pue de ser asimétrica³. A pesar de la debilidad muscular, los reflejos tendinosos profundos están conservados. Cuando la debilidad de la musculatura de la respiración o de la deglución alcanza un grado suficiente como para que sea necesaria la ventilación asistida (insuficiencia respiratoria), se considera que el paciente sufre una «crisis»³. La muerte, cuando se produce, acontece por fatiga grave de los músculos respiratorios⁵.

Es importante poder evaluar fácilmente la gravedad y las posibilidades funcionales de todo paciente miasténico. Según su evolución clínica y la respuesta a los tratamientos utilizados se han separado diferentes formas o estadios clínicos. Esta clasificación de los pacientes por estadios tiene interés¹⁸, tanto en la opción terapéutica como en el establecimiento de un pronóstico individual. La clasificación más utilizada es la de Osserman y Genkins²³, modificada por Genkins et al^24,25:

 

­ Estadio I: miastenia ocular pura.

­ Estadio I_A: miastenia ocular con signos eléctricos extraoculares.

­ Estadio II_A: miastenia generalizada «leve» sin signo bulbar, lenta progresión sin crisis y con buena respuesta farmacológica.

­ Estadio II_B: miastenia generalizada «moderada», con afectación muscular periférica y bulbar, pero sin crisis. Tratamiento farmacológico poco eficaz.

­ Estadio III: miastenia aguda de curso fulminante, con progresión rápida de la sintomatología y respuesta pobre a los fármacos, con crisis de insuficiencia respiratoria, alta incidencia de timoma y mortalidad elevada.

­ Estadio IV: miastenia generalizada grave de aparición tardía, con alteraciones bulbares y respiratorias y frecuentemente amiotrófica, con comportamiento similar al estadio III, aunque suelen transcurrir unos 2 años en progresar desde los estadios I o II (II_A y II_B). La mortalidad es elevada.

Diagnóstico y evaluación (tabla II)

El diagnóstico se sospecha por la presencia de debilidad y la fatigabilidad de distribución típica, descrita con anterioridad, sin pérdida de reflejos ni alteración de la sensibilidad ni de otras funciones neurológicas^1-4,6,18.

En la exploración clínica, y dada la frecuente participación de la musculatura extraocular, elevadores del párpado y orbiculares, el paciente miasténico suele presentar un aspecto típico en sus facies. Es fácil constatar el cansancio y la fatigabilidad al hablar, abrir o cerrar los ojos o al masticar repetidamente.

Los reflejos tendinosos, como hemos dicho no abolidos, son vivos, aunque si se explora de forma repetida, el movimiento decrece progresivamente hasta desaparecer¹⁸. Hay que insistir en que la sensibilidad es normal en la mayoría de los casos, aunque algunos enfermos refieren anestesia transitoria de la zona del trigémino, parestesias en las manos y la cara, y cierto grado de «rigidez» y, en ocasiones, dolor en los músculos afectados.

El diagnóstico de sospecha siempre debe confirmarse para establecer un diagnóstico definitivo antes de iniciar el tratamiento. Esto es esencial debido a que³:

 

1. Existen otros trastornos tratables que pueden simular una miastenia grave.

2. El tratamiento de la miastenia grave puede implicar la cirugía y la utilización prolongada de fármacos que presentan no pocos efectos adversos.

Prueba de anticolinesterasa

Los fármacos que inhiben la enzima (AChE) permiten que la ACh interaccione de forma repetida con el número limitado de AChR, dando lugar a un incremento de la fuerza en los músculos miasténicos, lo que supone una regresión transitoria más o menos completa de los síntomas^3,6.

Se suele utilizar el edrofonio, debido a que su acción se inicia rápidamente (30 s) y dura poco tiempo, aproximadamente 5 min. Debe seleccionarse un criterio de valoración objetivo para evaluar el efecto del edrofonio. El médico debe centrarse en uno o más grupos musculares que presenten debilidad inequívoca y determinar de forma objetiva su fuerza (p. ej., la debilidad de los músculos extraoculares, la alteración del habla o el tiempo durante el que el paciente puede mantener los brazos en aducción hacia delante pueden ser medidas útiles). Se administra una dosis inicial de 2 mg de edrofonio por vía intravenosa. Si se produce una mejoría franca y definitiva, la prueba se considera positiva y se finaliza. Si no hay modificaciones, se administran, por vía intravenosa, 8 mg adicionales. Esta segunda dosis se debe administrar en dos partes, debido a que algunos pacientes reaccionan frente al edrofonio con efectos adversos desagradables (náuseas, diarrea, salivación, fasciculaciones y, rara vez, síncope). Se debe tener a mano atropina (0,6 mg) para su administración intravenosa en caso de que estos síntomas lleguen a ser molestos.

En pacientes que presentan otros trastornos neurológicos (como esclerosis lateral amiotrófica), y también en enfermos que reaccionan al placebo, se pueden dar resultados falsos positivos. También pueden aparecer falsos negativos o resultados ambiguos.

En algunos casos, conviene utilizar un fármaco de acción más prolongada, como la neostigmina (15 mg por vía oral)^3,6, ya que de esta forma se dispone de más tiempo para realizar una evaluación detallada de la fuerza muscular.

En la mayoría de los casos, es preferible realizar nuevas pruebas antes de establecer definitivamente el diagnóstico de miastenia grave^2,3,26.

Estudio electrofisiológico^3,6,18

La estimulación nerviosa repetitiva, con frecuencia, proporciona datos diagnósticos de miastenia grave.

Se debe interrumpir la administración de fármacos anticolinesterásicos entre las 6 y 24 h anteriores a la prueba. Es preferible estudiar los músculos debilitados o los grupos musculares proximales. Se aplican descargas eléctricas con una frecuencia de 2 a 3 por segundo en los nervios adecuados, y se registran los potenciales de acción en los músculos. En personas normales no afectadas, la amplitud de los potenciales de acción provocados en los músculos no se modifica con esta frecuencia de estimulación. Sin embargo, en los pacientes miasténicos se produce una disminución rápida de la amplitud de las respuestas provocadas de más del 10-15% a la estimulación supramáxima de 2 a 5 Hz.

Para una evaluación más completa, se puede administrar una única dosis de edrofonio para impedir o «disminuir» esta reacción de decremento.

La prueba puede fallar cuando la enfermedad se limita a la musculatura ocular.

Exámenes biológicos

Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina. Prueba descrita en 1976²⁷. Como ya se ha señalado, se puede detectar la presencia de anticuerpos anti-AChR en el suero de cerca del 80-85% de los pacientes miasténicos, aunque sólo en el 50% de los enfermos con debilidad limitada a la musculatura ocular³. La presencia de anticuerpos anti-AChR es prácticamente diagnóstica de miastenia grave, aunque la negatividad de esta prueba no excluye la enfermedad. No existe correlación estrecha entre los valores de anticuerpos anti-AChR y la antigüedad o gravedad del proceso^3,6. No obstante, la mejoría clínica, inducida por el tratamiento, se asocia con un descenso de los valores de anticuerpos anti-AChR.

Los resultados negativos son constatados en el 15% de los casos, que pueden explicarse por una débil afinidad para el antígeno empleado para la reacción⁶.

Anticuerpos antimúsculos estriados⁶. Su positividad es indicativo de la existencia de un timoma.

Exámenes radiodiagnósticos^6,18

La radiología clásica en los últimos años ha sido sustituida en la actualidad por la TAC torácica, que es la técnica de elección, con la que no existen falsos negativos.

Otras pruebas

Es recomendable determinar las pruebas de función tiroidea, así como los anticuerpos antinucleares, antitiroideos y presencia de un factor reumatoide, dado el contexto inmunológico de la enfermedad y su posible asociación, ya comentada, a otras enfermedades inmunológicas.

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial de la miastenia grave se deben considerar otros trastornos que causan debilidad de la musculatura craneal y somática.

Entre las miastenias inducidas por fármacos, el tratamiento con penicilamina (utilizada para la esclerodermia o la artritis reumatoide) puede causar una miastenia grave verdadera, aunque la debilidad es leve y el paciente suele recuperarse al cabo de varias semanas o meses tras la interrupción de la administración del fármaco. Los antibióticos aminoglucósidos en dosis muy elevadas y la procainamida pueden producir debilidad neuromuscular en sujetos normales, o bien exacerbación de la debilidad en pacientes miasténicos³.

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton^3,18,28,29 es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular, que puede producir una debilidad similar a la que se produce en la miastenia grave. Se afecta con frecuencia, en este síndrome, la musculatura proximal de los miembros inferiores, aunque también puede haber afectación de otros grupos musculares. Hasta en el 70% de los pacientes se observan alteraciones de los pares craneales, como ptosis palpebral y diplopía, características también observadas en la miastenia grave. No obstante, en los pacientes con síndrome de Lambert-Eaton se observa disminución o abolición de los reflejos, alteraciones del sistema nervioso autónomo, como sequedad de boca e impotencia, así como respuestas de incremento tras la estimulación nerviosa repetitiva^3,29. Se conoce que el síndrome de Lambert-Eaton se debe a la presencia de anticuerpos contra los canales de calcio de tipo P/Q, lo que da lugar a una alteración en la liberación de ACh, que puede detectarse en, aproximadamente, el 85% de los pacientes con este síndrome. La mayoría de estos pacientes presenta un tumor asociado, principalmente carcinoma pulmonar de células pequeñas, que tal vez sea el causante de la respuesta autoinmune. El diagnóstico del síndrome de Lambert-Eaton puede indicar la presencia del tumor mucho antes de que éste se detecte, lo que permite su extirpación precoz^3,28,29. El tratamiento del trastorno neuromuscular consiste en plasmaféresis e inmunosupresión, al igual que en la miastenia grave.

La neurastenia^3,18 puede causar debilidad y fatiga, aunque en el estudio del músculo se observa habitualmente la «liberación espasmódica» característica de los trastornos no orgánicos, y la fatiga en estos casos implica cansancio o apatía (fatiga emocional) en lugar de una disminución de la fuerza muscular tras el esfuerzo repetido.

El hipertiroidismo se diagnostica o excluye con facilidad mediante las pruebas de función tiroidea^1,3,26, que se deben realizar sistemáticamente en pacientes con sospecha de miastenia grave. Subrayemos, otra vez, que las alteraciones de la función tiroidea (hipo o hipertiroidismo) pueden aumentar la debilidad del sujeto miasténico.

El botulismo^3,18 puede producir debilidad de tipo muscular, aunque en estos casos las pupilas suelen estar afectadas y la estimulación nerviosa repetitiva determina una respuesta de incremento y no de disminución.

Las masas intracraneales^1,3,26 pueden causar, a veces, una diplopía que semeja los síntomas de la miastenia grave, debido a la compresión de los nervios que inervan la musculatura extraocular (p. ej., meningioma de la cresta esfenoidal), aunque habitualmente la RMN del cráneo y de las órbitas evidencia la lesión.

La oftalmoplejía externa progresiva^3,30 es un trastorno poco frecuente que produce debilidad de la musculatura extraocular y que se puede acompañar de debilidad en la musculatura proximal de los miembros, además de otras alteraciones que quedan fuera del objetivo de esta revisión. En la mayoría de los pacientes con este trastorno se observan alteraciones mitocondriales que pueden detectarse en la biopsia muscular³⁰.

La polineuropatía aguda que afecta pares craneales¹⁸, la encefalopatía de Wernicke^18,31 y, en casos excepcionales, la esclerosis lateral amiotrófica¹⁸ pueden cursar con parálisis agudas motoras oculares. La polimiositis puede recordar, en algún momento, a la miastenia grave, pero nunca cursa con afectación ocular¹⁸.

Evolución

Como ya se ha señalado, la evolución de la miastenia grave es desconcertante. Los primeros años de la misma son los más peligrosos. Para Grob et al³² el 50% de las muertes debidas a este proceso sobrevienen en los primeros 3 años de su evolución.

Por otra parte, el margen entre los primeros síntomas y el estado más grave ­miastenia generalizada­ ha sido inferior a 36 meses en el 83% de los casos³². Las crisis o accesos pueden acontecer, a veces, sin causa evidente demostrable, o sobrevenir después de un cambio terapéutico, un estrés, una infección o una intervención quirúrgica^6,18,32. Urbano-Márquez y Grau¹⁸ subrayan que las crisis miasténicas son raras en pacientes bien tratados, pero advierten de que el uso de ciertos fármacos antimicrobianos (estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, bacitracina, polimixina A y B y colistina), y situaciones como el ejercicio físico intenso, las emociones fuertes, las infecciones y el parto, pueden agravar la sintomatología del enfermo miasténico.

El peligro, desde luego, en la crisis miasténica, está en la evolución hacia una insuficiencia respiratoria, con posibilidad de aspiración alimentaria, por lo que se debe tener especial cuidado en mantener la función respiratoria con intubación traqueal y ventilación asistida.

En el 20% de los casos, los tratamientos no son nada o poco eficaces y la enfermedad evoluciona hacia la cronicidad, con impotencia motriz y atrofias musculares^6,32.

Tratamiento² (fig. 2)

El pronóstico de la miastenia grave ha mejorado de forma espectacular como resultado de los avances terapéuticos. Casi todos los pacientes miasténicos pueden volver a una vida prácticamente normal con la terapia adecuada.

En el tratamiento de la miastenia grave debemos considerar dos aspectos terapéuticos diferentes. Uno se refiere a las medidas farmacológicas utilizadas para tratar los síntomas del paciente, pero no actúan sobre la enfermedad en sí (anticolinesterásicos), y el otro a la utilización de tratamiento específico de la enfermedad (timectomía, corticoides, inmunosupresores)¹⁸. La práctica de plasmafére sis debe considerarse como una medida terapéutica intermedia.

Antes de comentar las medidas terapéuticas a seguir, es interesante referirse a aquellos fármacos que pueden agravar los cuadros miasténicos y que, por tanto, se deben evitar en estos pacientes. Así sucede con algunos antimicrobianos, antes citados, y con los bloqueadores de los receptores de ACh de la respuesta muscular, que deben emplearse siempre con cuidado en la miastenia grave¹⁸.

Fármacos anticolinesterásicos

Constituyen el tratamiento de base y deben emplearse siempre en primera instancia, por su gran efectividad y escasa toxicidad. La mayoría de los pacientes miasténicos experimenta, al menos, una mejoría parcial con estos fármacos, aunque sólo unos pocos consiguen una mejoría completa^2,3,26. Administrados solos, únicamente consiguen remisiones en formas pocos severas de miastenia y en las formas oculares^6,18.

No se han observado diferencias sustanciales en cuanto a la eficacia entre los diferentes anticolinesterásicos. Los más utilizados son piridostigmina y la neostigmina. Debe emplearse uno u otro, pero nunca asociaciones de ambos, ya que no se consiguen mejores resultados.

La piridostigmina es la molécula que menos efectos secundarios provoca. Como norma, el efecto beneficioso de la piridostigmina oral comienza al cabo de 15-30 min y dura entre 3-4 h, aunque la respuesta individual puede ser variable. El tratamiento se inicia con una dosis moderada: 60 mg, de tres a cinco veces al día. La frecuencia y la cantidad de la dosis deben ajustarse a las necesidades individuales del paciente a lo largo del día. Los pacientes con debilidad masticatoria y deglutoria pueden tomar el medicamento ante de las comidas, de forma que la concentración máxima coincida con ésta. La dosis útil máxima de piridostigmina rara vez excede de 120 mg cada 3 horas durante el día. Los comprimidos de piridostigmina de acción prolongada pueden ser útiles para ayudar a los pacientes a pasar la noche, pero no se deben utilizar nunca como medicación diurna debido a su variable absorción³. Es preferible la vía oral, pues entraña menos efectos secundarios que la vía parenteral. Si por la razón que fuere se utiliza la vía intramuscular, la dosis total debe ser una décima parte de la que recibía por vía oral, y si la administración es intravenosa debe reducirse 30 veces¹⁸.

La neostigmina, cuya duración de acción es la más breve (2-3 h), puede utilizarse a dosis de 30 mg tres veces al día^6,18.

La sobredosis por anticolinesterásicos puede producir un aumento de la debilidad y otros efectos secundarios. En casos de sobredosis sobreviene la «crisis colinérgica», asociándose dolores o espasmos abdominales, diarrea, hipersalivación, fasciculaciones, náuseas, calambres, etc., que pueden evolucionar hasta la parada respiratoria por déficit muscular generalizado, a veces difícilmente individualizable, de la crisis miasténica. En estos casos, se puede utilizar bromuro de propantelina para bloquear los efectos secundarios autónomos sin modificar los efectos beneficiosos producidos en el músculo esquelético³. La loperamida es útil para el tratamiento de la diarrea.

La mayoría de los pacientes pueden estabilizarse con la utilización correcta de los fármacos anticolinesterásicos, e incluso existe un porcentaje, que oscila entre el 15-20% que pueden presentar una remisión espontánea¹⁸. Con todo, cuando los síntomas no ceden y el paciente no puede llevar una vida normal, o aparecen con frecuencia exacerbaciones de la enfermedad, deben asociarse otras medidas terapéuticas.

Timectomía

Hay dos aspectos que deben diferenciarse³:

1. La extirpación quirúrgica de un timoma.

2. La timectomía como tratamiento de la miastenia grave.

En el caso del timoma, su extirpación quirúrgica es necesaria por la posibilidad de diseminación local del tumor, aunque la mayoría de los timomas son be nignos.

Si no hay tumor, los datos existentes sugieren que hasta un 85% de los pacientes mejora tras la timectomía^3,18, mientras que un 35% alcanza un estado de remisión sin necesidad de tratamiento farmacológico³, aunque autores como Benshushan et al³³ opinan que con la intervención no se obtiene más que un 50% de mejorías, que sobrevienen a veces después de varios años. Según Urbano-Márquez y Grau¹⁸, dada la asociación de miastenia grave a timitis en personas jóvenes, con edad inferior a 40 años, la timectomía es, después de los fármacos anticolinesterásicos, la medida que se debe seguir en sujetos menores de 40 años antes de la utilización de inmunosupresores o corticoides. Parece ser que los pacientes con timoma evolucionan peor, sea o no extirpado el tumor¹⁸.

Drachman³ tras insistir, no obstante, en que la mejoría, tras la timectomía, se retrasa característicamente durante meses o años, señala que la ventaja de la intervención quirúrgica es que ofrece la posibilidad de un efecto beneficioso a largo plazo, y disminuye o elimina en algunos casos el tratamiento médico continuo. A la vista de estos posibles efectos beneficiosos y del escaso riesgo en manos experimentadas, la timectomía ha ido ganando adeptos de forma general en el tratamiento de la miastenia grave³. Se considera que hay que llevar a cabo una timectomía en todos los pacientes con miastenia grave generalizada entre la pubertad y los 55 años de edad como mínimo³; Urbano-Márquez y Grau¹⁸ opinan que no parece indicada en formas oculares puras, en adolescentes o en ancianos ya que, como señala Drachman³, todavía no se ha llegado a un acuerdo sobre si se debe recomendar la timectomía como norma, en estas tres situaciones.

Cuando se practica la timectomía se aconseja mantener las dosis de anticolinesterásicos hasta el día previsto para la cirugía, en el que se suspende toda medicación. La inducción anestésica no requiere cuidados especiales, aunque es preferible usar relajantes musculares. Si los enfermos, además, recibían tratamiento con prednisona antes de la intervención, deben administrarse dosis equivalentes por vía parenteral.

Después de la intervención quirúrgica, debe reiniciarse la terapia con piridostigmina a la mitad de la dosis preoperatoria, como única medicación, dependiendo, a posteriori, la dosis a administrar, así como la asociación con otros fármacos, de la evolución del paciente.

Inmunosupresión

La elección de los fármacos debe estar basada en sus efectos beneficiosos y riesgos relativos en cada paciente.

Tratamiento con esteroides. Administrados de forma adecuada, los glucocorticoides mejoran la debilidad miasténica en la gran mayoría de los pacientes, permitiendo obtener entre el 75-80% de remisión o franca mejorías^6,27.

Aunque hay autores⁶ que señalan que, de entrada, hay que realizar una terapia de ataque a dosis altas hasta provocar la mejoría, con posterior disminución progresiva de la dosis, parece que la dosis inicial de prednisona debe ser relativamente baja (15-25 mg/día) para evitar la debilidad precoz que se produce aproximadamente en un tercio de los pacientes tratados inicialmente con un régimen de dosis elevada^2,3,26. Esta dosis se incrementa de forma gradual, según la tolere el paciente (por lo general, 5 mg/día con intervalos de 2 o 3 días), hasta que se produzca una mejoría clínica evidente o se alcance una dosis de 50 mg/día. Ésta se mantiene durante 1-3 meses y, posteriormente, se modifica gradualmente a un régimen de días alternos que se mantiene durante 1-2 meses más hasta una dosis de 100 mg en días alternos³.

Por lo general, los pacientes comienzan a mejorar varias semanas después de alcanzar la dosis máxima, y esta mejoría sigue progresando durante meses o años. La dosis de prednisona puede reducirse de forma gradual, si bien por lo general se requieren muchos años o meses para determinar la dosis mínima eficaz, por lo cual es preciso un control meticuloso por parte del médico y el paciente. Sólo unos pocos pacientes pueden prescindir completamente de la prednisona^3,18.

Los errores más frecuentes en el tratamiento esteroide de los pacientes miasténicos son^3,34:

­ Persistencia insuficiente: la mejoría puede aparecer tardíamente y de forma gradual.

­ Disminución de la dosis de esteroides con demasiada prontitud, rapidez o intensidad.

­ Falta de atención a la prevención y tratamiento de los efectos secundarios.

Otros fármacos inmunosupresores. La azatioprina, la ciclosporina y, en ocasiones, la ciclofosfamida son fármacos eficaces en muchas pacientes, administrados de forma aislada o en combinación con glucocorticoides.

La azatioprina es el fármaco que se utiliza con mayor frecuencia, debido a su relativa seguridad en la mayoría de los pacientes. Su efecto terapéutico puede sumarse al que producen los glucocorticoides, disminuir las dosis de estos últimos o ambas cosas^3,6. No obstante, hasta un 10% de los pacientes no toleran la azatioprina debido a la aparición de reacciones idiosincrásicas consistentes en síntomas seudogripales como fiebre y malestar, depresión medular ósea o alteraciones de la función hepática. Para comprobar la aparición o no de efectos adversos, se debe administrar una dosis inicial de 50 mg/día. Si el paciente tolera esta dosis, se debe incrementar hasta que el recuento leucocitario disminuya aproximadamente hasta 3.000/ µ l. En los pacientes que reciban simultáneamente esteroides, la leucocitosis excluye la utilización de esta medida³. Como indicadores de la idoneidad de la dosis de azatioprina pueden utilizarse la reducción del recuento de linfocitos por debajo de 1.000/ µ l o el aumento del volumen corpuscular medio. El efecto beneficioso de la azatioprina tarda al menos 3-6 meses en iniciarse y un período de tiempo aún mayor en alcanzar el nivel máximo.

La ciclosporina tiene una eficacia similar a la de la azatioprina y se usa cada vez más en el tratamiento de la miastenia grave, apareciendo su efecto beneficioso con mayor rapidez que el de la azatioprina. Se puede utilizar sola, pero generalmente se usa como complemento de los esteroides con el fin de reducir la dosis de estos últimos. La dosis habitual de ciclosporina es de 4-5 mg/kg/día divididos en dos tomas. Los efectos secundarios consisten en hipertensión y nefrotoxicidad, que deben ser vigilados con precaución.

La ciclofosfamida se reserva para los pacientes que no responden a los demás fármacos, debido a que presenta un riesgo relativamente elevado, entre ellos la inducción de tumores a largo plazo³.

Plasmaféresis. Administración intravenosa de inmunoglobulinas

Basándose en la patogenia de la miastenia grave, mediada por anticuerpos, se ha utilizado la plasmaféresis como método terapéutico. El plasma que contienen los anticuerpos patógenos es separado mecánicamente de las células sanguíneas, que son devueltas al paciente. La plasmaféresis disminuye en un corto plazo el valor de anticuerpos anti-AChR, produciendo mejoría clínica en muchos pacientes. Debe reservarse para las crisis miasténicas, casos graves y con falta de respuesta al tratamiento convencional y, en ocasiones, como terapéutica previa a la timectomía^3,18.

Las indicaciones para el uso de inmunoglobulina intravenosa son las mismas que para la plasmaféresis: producir una mejoría rápida en el paciente que está atravesando un período difícil de debilidad miasténica, o antes de la cirugía^2,3,6,26. La dosis habitual es de 400 mg/kg/día durante 5 días consecutivos (dosis total = 2 g/kg). Cerca del 70% de los pacientes experimentan mejoría, que comienza 4-5 días después del tratamiento y persiste durante semanas o meses. Se desconoce el mecanismo de acción de la inmunoglobulina intravenosa que no tiene un efecto constante sobre el nivel determinable de anticuerpos anti-AChR circulantes^2,3. Son raras las reacciones adversas: cefaleas, sobrecarga de líquidos y, pocas veces, fracaso renal.

Influencia de la gestación sobre la miastenia

El embarazo tiene un efecto impredecible sobre la evolución de la enfermedad, con pacientes que mejoran, empeoran o no sufren modificaciones⁵. Lucot et al⁶, refiriendo que la gestación modifica el equilibrio de la miastenia, señalan que se observa una estabilidad en el 31% de los casos, una mejoría en el 29% y una agravación en el 41%. Plauché³⁵ observó que, durante el embarazo, en dos tercios de las mujeres la enfermedad mejoraba o se mantenía inalterada, mientras que en el tercio restante se producía un agravamiento de la miastenia.

La evolución puede ser diferente durante distintos embarazos en una misma mujer; es decir, no es posible anticipar el efecto de la gestación sobre la miastenia grave sobre la base de su efecto en un embarazo previo o de cualquier característica de la enfermedad materna, incluyendo su gravedad^5,7,36.

El aborto no induce una remisión si la enfermedad se ha exacerbado, lo que por otra parte no es un buen recurso, pues la anestesia y la intervención agravan la enfermedad^6,7. Hay³⁷ consideró el problema del aborto terapéutico en pacientes con exacerbaciones de la miastenia grave en el primer trimestre y concluyó que no podía predecirse un beneficio permanente de la interrupción del embarazo y que podría ocurrir exacerbación del proceso por el procedimiento anestésico, la operación o durante la recuperación. Kosovsky et al³⁸ refirieron un grupo de abortos en pacientes miasténicas, señalando que algunas, con abortos espontáneos, parecieron mejorar. No se observó cambio en la intensidad de los síntomas de la enfermedad cuando se realizó interrupción terapéutica del embarazo, incluso en aquellas gravemente enfermas³⁸. Viets et al³⁹ apoyan la conclusión de que la interrupción del embarazo tiene muy poca utilidad en el tratamiento de la paciente miasténica gestante.

Dado que el mayor riesgo asociado con el embarazo se observa en el período inmediato después del diagnóstico, Cartlidge⁴⁰ recomienda postergar el embarazo. La agravación es más frecuente en el inicio de la gestación y en el posparto (el 30% de los casos) y dada esta circunstancia, el deterioro posparto de la miastenia grave es bastante común y se recomiendan consultas de seguimiento cada 2 semanas, durante las primeras 6 semanas después del nacimiento^6,7. Plauché³⁵ ha comunicado 9 muertes maternas en 322 embarazos, debidas a complicaciones de la miastenia.

Las náuseas y los vómitos del principio de gestación pueden influir sobre el correcto tratamiento de la miastenia grave. Las náuseas y los vómitos, en fases tempranas gestacionales, impiden retener el medicamento anticolinesterasa y adherirse al esquema terapéutico regular requerido³⁵.

Las alteraciones del humor-ansiedad son factores de agravamiento. Un estudio de Sneddon⁴¹ sobre los problemas emocionales, sociales y médicos de las miasténicas llamó la atención a este fenómeno y la importancia de enseñar a pacientes con miastenia grave bulbar, para estar listas a fin de escribir en un papel sus necesidades. La ansiedad y el estrés fisiológico normal vinculados con el embarazo, y sus complicaciones, pueden ser en parte causantes de las exacerbaciones gestacionales de la miastenia grave³⁵.

Los períodos de reposo deben ser respetados y cuidadosamente observados. Las madres miasténicas deben descansar a intervalos regulares, sobre todo en etapas tardías de la gestación³⁵.

Plauché³⁵ insiste en que el aumento de la depuración renal y el volumen sanguíneo, así como la absorción digestiva errática de fármacos orales, suelen alterar el patrón de dosis de los medicamentos necesarios para controlar la miastenia grave.

Las modificaciones hemodinámicas ligadas a la gestación imponen un ajuste de las dosis. Para los fármacos anticolinesterásicos, el incremento de las necesidades debe hacerse acortando las tomas, antes que aumentando la posología. La piridostigmina y la neostigmina son compuestos de amonio cuaternario que no atraviesan la placenta ni la barrera hematoencefálica⁷. Las mujeres en remisión embarazadas mientras reciben esteroides o azatioprina deben continuar el tratamiento con estos fármacos⁴², aunque autores como Donaldson⁷ señalan que, si es posible, hay que evitar la azatioprina en mujeres miasténicas jóvenes con posibilidad de tener hijos, por su probable efecto teratogénico.

La compresión del diafragma por el útero grávido altera la capacidad respiratoria, a veces al límite en estas mujeres. Los segmentos basales de los pulmones, en casi todas las embarazadas, no se distienden por completo, debido a elevación del diafragma por el útero en crecimiento³⁵. La restricción del movimiento diafragmático y la hipoventilación resultante son un riesgo real en pacientes miasténicas cuyos músculos respiratorios están debilitados por la enfermedad.

Las infecciones, más frecuentes durante la gestación y bajo corticoterapia, son factores de agravamiento de la miastenia; es imprescindible un cribado y un tratamiento rápido y expeditivo de toda infección, en particular urinaria y respiratoria^{6,35,37,42-46}.

Abramsky et al⁴⁷ informaron de la unión de los anticuerpos anti-AChR con líquido amniótico en suero de pacientes con miastenia grave. Este trabajo sugirió que pudiera haber unión in vivo de anticuerpos maternos^35,47. Este efecto de unión explicaría lo raro de los efectos fetales in utero y la aparición tardía de miastenia grave neonatal³⁵. Brenner et al⁴⁸ detectaron la alfafetoproteína (AFP) como el factor de inhibición de la unión de anticuerpos anti-AChR a AChR. Estos autores⁴⁸ encontraron que las cifras de AFP, en suero de cordón, de 60.000 ng/ml inhibían el 93% de la unión de anticuerpos anti-AChR. La inhibición del 75% de la unión persistió, incluso en concentraciones de AFP de sólo 400 ng/ml⁴⁸. La elevada concentración de AFP podría explicar la aparición de miastenia neonatal manifiesta en sólo un pequeño porcentaje de hijos de pacientes miasténicas^35,48. Hatada et al⁴⁹ han comunicado un caso que correlacionó cifras de AFP con manifestaciones de miastenia grave. Las cifras variables de AFP en el suero de madres con miastenia grave podría explicar algo de variabilidad en las manifestaciones de la enfermedad durante el embarazo y la discrepancia entre las titulaciones de anticuerpos y el grado de debilidad muscular³⁵. Si las titulaciones crecientes de AFP protegen a la madre de manifestaciones de miastenia grave, sería de esperar el menor número de síntomas y casi todas las remisiones en etapas tardías del embarazo, cuando las titulaciones de AFP suelen ser máximas. Hay datos que indican que éste pudiera ser el patrón persistente³⁵. Las exacerbaciones tendrán más posibilidad de presentarse, como de hecho lo hacen, después del parto, cuando las cifras de AFP disminuyen bruscamente.

La instalación o exacerbación de una miastenia aguda (crisis miasténica) requiere un rápido internamiento y la administración de un tratamiento de sostén⁴². En casos de máxima urgencia, se puede indicar plasmaféresis². El riesgo de una exacerbación de la miastenia grave asociada con el embarazo disminuye si se practica una timectomía transesternal^7,50,51.

No hay que olvidar que la miastenia grave respeta el músculo liso y el miometrio por lo que, en consecuencia, la enfermedad no prolonga el trabajo de parto ni la involución uterina⁷. La inercia uterina responde normalmente a la oxitocina. La hipermagnesemia inhibe la liberación de acetilcolina. Por ende, si se administra sulfato de magnesio a una mujer miasténica que presenta toxemia, se puede colapsar y manifestar apnea⁵².

Por lo general, el parto es normal en estas pacientes, que lo toleran sin mayores dificultades^5,42, pero para algunos autores⁴⁸ el trabajo de parto representa una actividad física intensa que podría engendrar una crisis, por lo que es necesaria una vigilancia esmerada^6,35. Además de una observación estrecha, se precisa un cuidadoso apoyo respiratorio.

Dado que el parto no se modifica en absoluto y suele ser bien tolerado por la mayoría de las pacientes, no hay necesidad de inducirlo⁵³. Algunas pueden presentar una cierta debilidad en la fase de trabajo de parto, debiéndose considerar la utilización del fórceps. Si es posible, se administrará una última dosis de piridostigmina, 30 min antes del parto^5,35,53. Un tema controvertido es la incidencia de cesáreas en estas pacientes, cuya práctica no debe estar aumentada y sólo justificada por razones obstétricas^5,35,53,55.

La revisión de los autores de 126 partos de pacientes con miastenia grave, antes de 1963, puso de manifiesto una tasa de cesáreas de sólo el 5,6%^35,43,44. Desde entonces hasta 1991³⁵, en 52 embarazos de pacientes con miastenia grave se informó de 8 fórceps (17,38%) y 7 cesáreas (13,46%). En un grupo de 21 gestantes con miastenia grave, recogido en el Charity Hospital, de Nueva Orleans⁵⁶, no se realizó ninguna cesárea. Las intervenciones quirúrgicas en pacientes miasténicas implican estrés, interrupción de la medicación y programas de reposo, así como los peligros de los agentes relajantes y los anestésicos^35,53. El post-operatorio causa una movilidad diafragmática restringida por el dolor de la incisión y un déficit de control de las secreciones bronquiales. El parto quirúrgico, pues, es un momento particularmente peligroso para la madre miasténica³⁵. En un 53% de las cesáreas revisadas por Plauché⁴³, ocurrió exacerbación postoperatoria de la miastenia, con un caso de fallecimiento materno en el día 16 del postoperatorio por una crisis miasténica no reactiva. Perry y Livesley⁵⁷ refieren un caso que no se reestableció respiración espontánea después de anestesia general. Por tanto, es importante insistir de nuevo en que la cesárea en madres con miastenia grave sólo se debe indicar por razones obstétricas^5,35,53,54.

Existen factores, algunos ya señalados pero que conviene recordar, que pueden afectar el curso de la miastenia grave y estar presentes en el parto. Entre ellos, se incluye el estrés emocional, el físico y las infecciones menores. Debemos tener en cuenta y recordar que se han de utilizar con precaución ciertos fármacos⁵³:

1. Aminoglucósidos, kanamicina y gentamicina, que pueden exacerbar la clínica miasténica^{23,35,46,53,54,56-59}.

2. Sulfato de magnesio. Empleado con frecuencia en las crisis hipertensivas, en las eclampsias, puede provocar un bloqueo neuromuscular en el paciente miasténico, al disminuir la cantidad de ACh liberada en la unión neuromuscular, y origina una grave insuficiencia respiratoria. Por eso, su uso debe evitarse^23,54. Son, pues, varios los autores que están de acuerdo en contraindicar sulfato de magnesio en pacientes miasténicas^{23,35,37,54,60,61}.

3. Betamiméticos. No tienen efecto directo sobre la musculatura estriada, pero pueden producir hipopotasemia, que aumentará la debilidad muscular en los pacientes miasténicos^35,53,62.

4. Los corticoides a dosis elevadas pueden ocasionar debilidad muscular, que suele aparecer al cabo de unos día y desaparece de forma espontánea. En ocasiones puede ser grave y aparecer tras la primera dosis⁵³.

Miastenia grave: consideraciones anestésicas

Valoración preanestésica

La valoración preanestésica de la embarazada miasténica debe iniciarse con la visita preparto del anestesista. Sería recomendable una interconsulta cuando la gestante se encuentra cerca de término para poder valorar a la paciente y evaluar la extensión del proceso^53,54.

­ Historia clínica y exploración detalladas. Deben ser valoradas la extensión del posible compromiso respiratorio o la afectación bulbar del proceso. Determinar la frecuencia e intensidad de las crisis miasténicas, con determinación del tipo y dosificación de la medicación colinesterásica que toma la paciente.

­ Exploraciones complementarias:

* Analítica completa, ya que una debilidad bulbar puede conducir a serios compromisos nutricionales y a anomalías de la hemoglobina, electrólitos séricos o proteínas.

* Electrocardiograma, por la posibilidad, descrita, de necrosis focal del miocardio^33,53,63.

* Pruebas funcionales respiratorias, para determinar la extensión de la enfermedad y el supuesto tratamiento de una insuficiencia respiratoria.

* Radiografía de tórax, para valoración del posible compromiso de las vías aéreas por la existencia de un timoma.

* Pruebas de función tiroidea para la paciente con miastenia grave en la que se sospecha que coexiste enfermedad tiroidea³⁵.

­ Si se cree oportuno, reajuste del tratamiento. Hay que insistir que nunca debe abandonarse el tratamiento antes del parto. Algunos autores recomiendan, si es necesario y debido al enlentecimiento de la absorción gástrica en este período del embarazo, pasar de la vía oral a la intramuscular o intravenosa.

­ Recomendaciones a la paciente:

* No abandonar el tratamiento con anticolinesterásicos.

* Si su clínica habitual se ve afectada, acudir con rapidez al obstetra o a un centro hospitalario.

* Evitar las situaciones que puedan empeorar o agravar la clínica miasténica.

* Control posparto de al menos 10 días, con reajuste si es preciso de los anticolinesterásicos, por el peligro de exacerbación de los síntomas en el puerperio.

Conducta anestésica

Anestesia regional. Especialistas y autoridades en la materia recomiendan la anestesia regional para el parto vaginal y la cesárea, particularmente cuando se clasifica a la miastenia grave como leve o moderada, ya que alivia el dolor, evita la necesidad de administrar medicamentos por vía sistémica, previene la fatiga muscular y permite el empleo de fórceps para acortar el período expulsivo^{36,44,46,53,54,59,64-68}.

No hay pruebas de mayor sensibilidad de la unión neuromuscular a los anestésicos locales en pacientes miasténicas^35,69. Los anestésicos locales como cloroprocaína y tetracaína son seguros para utilizarse en el embarazo normal por su rápida hidrólisis de ésteres por la colinesterasa plasmática³⁵, pero la actividad de la colinesterasa está disminuida en las pacientes miasténicas⁷⁰. Es decir, si la paciente está recibiendo tratamiento con piridostigmina y neostigmina, que bloquean la acetilcolinestearasa, se deben evitar las grandes dosis de procaína y sus congéneres, porque, como hemos dicho, la hidrólisis de estos fármacos está inhibida por la colinesterasa plasmática y pueden sobrevenir convulsiones⁷. Sin embargo, los anestésicos locales de tipo amida son metabolizados normalmente por pacientes con miastenia grave y constituyen alternativas más seguras cuando se requieren grandes cantidades^35,46. Se ha administrado hasta 400 mg de lidocaína, una aminociclamida que es inactivada por otros mecanismos, como anestésico para anestesia epidural en pacientes con miastenia grave sin complicaciones^7,35,46.

La administración de sedantes por vía parenteral debe realizarse con extremada cautela, ya que la paciente miasténica es particularmente sensible a sedantes, narcóticos y tranquilizantes, sobre todo si existe afectación bulbar, ya que pueden reducir la capacidad vital y producir retenciones de secreciones, comprometiendo, de este modo, el sistema respiratorio, por lo que debe administrarse, en caso necesario, cuidadosamente vigilando la relación necesidad/respuesta^{7,35,53,54,71}.

Anestesia general. La anestesia general con intubación endotraqueal sólo estará indicada si la paciente presenta afectación bulbar o de la musculatura respiratoria, para evitar las consecuencias de un supuesto bloqueo motor alto^35,46,53,54. Es más fácil, de este modo, controlar las vías aéreas, la oxigenación y las secreciones. Plauché³⁵ señala que se ha recomendado la intubación endotraqueal con la paciente despierta o la inducción rápida con tiopental e intubación inmediata.

El empleo o no de relajantes musculares es un tema controvertido. Se deben evitar los relajantes despolarizantes por presentar una respuesta farmacológica impredecible en este tipo de pacientes. El curare y la succinilcolina son motivo de controversia en el tratamiento anestésico de las miasténicas³⁵, porque puede haber una respuesta exagerada y prolongada a estos agentes en los grupos musculares afectados por miastenia grave⁶⁴. En caso de necesidad, empleamos relajantes musculares no despolarizantes de vida media muy corta, administrando la mitad de la dosis empleada habitualmente⁵³. Se debe monitorizar la función neuromuscular con un estimulador del nervio periférico para, así, ajustar en la mayor medida posible las dosis en cada paciente^{53,54, 72-74}.

Como ya hemos apuntado, ciertos autores promueven la idea de realizar una inducción anestésica con un agente inhalatorio rápido, acompañado de una mezcla de oxígeno y ácido nitroso al 50%⁷⁵.

En cualquier caso, en general, las pacientes miasténicas sometidas a una anestesia general, deberán permanecer en una unidad de reanimación posquirúrgica al menos las primeras 24 h del postoperatorio^53,54,76.

Plauché³⁵ hace especial hincapié en que raras veces constituye un problema la relajación musculosquelética en las operaciones de miasténicas. Rolbin et al⁴⁶ recomiendan pequeños aumentos de curare para lograr la relajación requerida que se vigiló, al igual que su revisión con neostigmina, mediante un estimulador nervioso, para evitar el exceso colinérgico. Ginar y Weinrich⁷³ recomiendan la ventilación de la paciente con miastenia grave hasta que retorne la función neuromuscular, sin intentar la reversión colinérgica de agentes relajantes. Burkett y Rodríguez⁶¹ han informado de una respuesta mortal al curare con anestesia general en una madre con miastenia grave no detectada.

Por lo general, se ha recomendado el halotano cuando se requiere relajación uterina, pues éste y otros agentes similares pueden producir un potencial bloqueo neuromuscular³⁵. Varios autores señalan que el éter, el cloroformo y el tricloruro de etileno y fluotano están contraindicados en pacientes con miastenia grave^{5-7,23,35,37,53,77}.

Influencia de la miastenia sobre la gestación

Efectos sobre la madre

Fecundación y autorización de la gestación. La fecundidad en las mujeres portadoras de miastenia grave es normal^6,78. Recordando, como hemos señalado, que el riesgo de una exacerbación de la miastenia grave asociada con el embarazo disminuye si se practica una timectomía transesternal en el curso de la enfermedad, Donaldson⁷ recomienda esperar al menos un año para que la miastenia se estabilice antes del embarazo. Por su potencial efecto teratogénico, en mujeres jóvenes miasténicas se debe evitar el uso de azatioprina como tratamiento del proceso⁷.

La frecuencia de abortos espontáneos no es más alta que en la población general^6,78. Si la miastenia está bien controlada, la gestación puede autorizarse sin ningún tipo de restricción. Por contra, la gestación debe desaconsejarse en casos de afectación miasténica grave^6,78.

No se ha descrito una mayor incidencia de cromosomopatías o de alteraciones en el desarrollo del embrión o del feto.

Tratamientos médicos. Los tratamientos médicos de la miastenia son generalmente bien tolerados^6,9. Ciertos medicamentos frecuentemente utilizados durante el embarazo están contraindicados en las mujeres miasténicas⁶ (tabla III). Especialmente, los ß -2-miméticos intravenosos deben evitarse, pues pueden descompensar una cardiomiopatía latente de la paciente miasténica⁷⁹. Bashuk y Krendel⁵² desaconsejan la corticoterapia para la maduración fetal.

Parto. Algunos aspectos con respecto al binomio miastenia grave-gestación han sido ya documentados en apartados anteriores.

Como referimos, el trabajo de parto está poco influenciado por la miastenia, pues las contracciones uterinas no dependen de la acetilcolina^6,35,43,44, ya que el músculo uterino no la incluye en uniones neuromusculares³⁵. Pero el músculo estriado, que participa en las fuerzas expulsivas voluntarias del segundo período del trabajo de parto, tiene alto riesgo de descompensación de la enfermedad. Los esfuerzos de este período deben, por tanto, ser reducidos con instrumentación (fórceps o ventosa)^6,35. La vigilancia durante el parto debe centrarse fundamentalmente en los signos clínicos de distrés respiratorio y de miastenia, por lo que es preciso disponer de material de asistencia respiratoria, tener prevista la posible administración de anticolinesterásicos por vía intravenosa e insistir, de nuevo, en que la cesárea sólo se realizará por indicación obstétrica. Lucot et al⁶ subrayan que hasta un 43% de las cesáreas se acompañan de crisis, más o menos graves, por el estrés, la fatiga, los fármacos anestésicos, la supresión del tratamiento habitual y los dolores postoperatorios.

Algunos autores han comunicado una menor duración y relativa ausencia de dolor en el trabajo de parto en casos individuales^45,49,80. Otros pusieron a prueba esta impresión, registrando la duración del trabajo de parto, que en promedio fue de 12,3 h en primigestas (variación de 5 a 19 h) y de 6,5 h en multíparas (variación de 1,5 a 10 h)^{37,43-45,55,56,59,81,82}.

Noble et al⁸³ describen la miastenia grave como el prototipo de la insuficiencia muscular respiratoria en el embarazo. Estos autores recomiendan, pues, vigilar los gases sanguíneos arteriales y la espirometría respiratoria para detectar afección ventilatoria en pacientes con debilidad creciente. La afección respiratoria puede evolucionar de manera insidiosa durante el trabajo de parto o deteriorarse de forma súbita en la crisis miasténica^35,83.

Scott⁸⁴ informó de una relación inversa entre la miastenia grave y el riesgo de mortalidad materna; señaló que el riesgo era máximo en el primer año de la enfermedad y mínimo después de 7 años, por lo que, como Donaldson⁷, sugiere posponer el embarazo en mujeres miasténicas de reciente detección⁸⁴. Sin embargo, en su revisión, Plauché³⁵ no coincide totalmente con estas observaciones, ya que señala un intervalo promedio, entre el inicio de la miastenia grave y la muerte materna, en 7 casos, de 5-2 años.

Anestesia. Remitimos, sobre el particular, a lo referido anteriormente.

Lactancia. Está admitido que los anticuerpos anti-AChR de la madre miasténica pasan al neonato en la leche e incrementan, potencialmente, la miastenia neonatal^6,35.

Los fármacos anticolinesterásicos pasan igualmente a leche materna^5,7,35,85, pudiendo causar trastornos digestivos en el recién nacido⁸⁶. Sólo pequeñas cantidades de corticoides e inmunosupresores ingeridos aparecen en la leche materna^6,35.

En general, los autores señalan que no hay modificación de la evolución de la miastenia materna por el hecho de la lactancia natural, por lo que ésta puede autorizarse si la miastenia está en remisión con un valor de anticuerpos débil y si el tratamiento seguido alcanza en pocas cantidades la leche^6,35. Por el contrario, unos valores elevados de anticuerpos en el caso de una mujer en crisis miasténica, necesitando un tratamiento agresivo, contraindican la lactancia materna^6,35.

Gun y Sanderson⁸⁷ describieron un caso de exacerbación posparto de miastenia grave, en una madre lactante, que respondió de forma favorable al suprimir la lactancia. Viets et al³⁹ expresan sus dudas sobre si esta práctica afecta de manera adversa a las madres con miastenia grave.

Con respecto al neonato, y comprobado que las concentraciones de piridostigmina y neostigmina son insignificantes en la leche materna, no parece haber contraindicación de la lactancia^5,7.

El problema de la preeclampsia. Lucot et al⁶, en una reciente revisión, recoge solamente 5 casos de preeclampsia descritos en miasténicas embarazadas, el primero de ellos en 1976²².

Algunos autores han emitido la idea de una predisposición de las mujeres miasténicas a la preeclampsia, incluso una causa común en los 2 procesos, por el hecho del contexto de autoinmunidad encontrado en estas dos patologías. Esto está actualmente descartado por algunos hechos^6,33: se describen muy pocos casos de miastenia-preeclampsia; no se ha encontrado modificación alguna de la incidencia de la preeclampsia por la miastenia; la idea de una etiología común es dudosa por cuanto se observa que la miastenia tiende a agravarse en el curso del primer trimestre y, además, se sabe que la corticoterapia mejora la miastenia y agrava la preeclampsia.

En todos los casos descritos^6,33, la dificultad ha estribado en diferenciar la crisis miasténica de las crisis preeclámpsica. En efecto, la triada clásica de la pre-eclampsia es, en estos casos, complicada por el distrés respiratorio, difícilmente atribuible a una u otra enfermedad. Se deberá, pues, asegurar que no se trata de una crisis colinérgica, realizando un test de edrofonio y una radiografía de tórax para eliminar una alteración pulmonar (infección, atelectasia), de prever en caso de hipoventilación ligada a la miastenia^6,33. La actitud en estas situaciones es difícil, pues los anticolinesterásicos pueden no ser suficientes para controlar una crisis miasténica y es preciso recurrir a los corticoides que corren el riesgo de agravar la preeclampsia.

Además, y como hemos señalado antes, el sulfato de magnesio está contraindicado, pues puede conllevar una miastenia farmacológica^{6,34,33,35,37,54,60,61}. Se prescribirán, entonces, sedantes, narcóticos o tranquilizantes a las dosis activas lo más débiles posibles^6,33. Igualmente, está contraindicado el uso de bloqueadores beta en casos de miastenia^6,35,53,62.

Un cuadro preeclámpsico severo obliga con frecuencia a la realización de una cesárea y ya hemos señalado que ésta constituye una situación de alto riesgo en la paciente miasténica, por lo que, de nuevo, conviene recordar la preferencia de la anestesia epidural sobre la general.

La asociación miastenia-preeclampsia supone una situación de alto riesgo materno y fetal, y precisa una vigilancia estricta en una unidad especializada.

Riesgos para el niño

Prematuridad y riesgos perinatales. Uno de los riesgos señalados en gestantes miasténicas es el riesgo de parto prematuro^{6,22,35,37,43-46,51,55,59,61,67,88-92}. Fue Plauché⁴³ el primero en describir un aumento de la prevalencia de prematuridad en miasténicas gestantes. La incidencia real de parto prematuro en miasténicas es difícil de precisar, pues los informes de casos no suelen incluir la edad gestacional o el peso del recién nacido³⁵. Plauché³⁵, recopilando varias series, refleja una incidencia del 35,18% (tabla IV).

En la citada revisión de Plauché³⁵, se recogen los casos de 276 nacidos vivos (85,6%), así como 14 de abortos espontáneos y 24 inducidos. Se registraron 22 muertes perinatales, lo que supone un índice de muerte perinatal del 68 por 1.000 nacidos vivos³⁵, 52 de 276 neonatos (18,84%) se afectaron por transferencia pasiva de anticuerpos anti-AChR maternos y desarrollaron miastenia grave neonatal³⁵.

Las pruebas de valoración de la salud fetal basadas en modificaciones de los movimientos del feto o respuesta de la frecuencia cardíaca fetal a éstos no siempre son fiables en las pacientes miasténicas³⁵. Esto incluye las pruebas no estresantes, las de respiración fetal y la percepción materna de movimientos³⁵. Es importante la vigilancia fetal en cuanto a signos de hipoxia durante cualquier exacerbación de la miastenia^6,35.

Afectación fetal. Como hemos señalado, está demostrado el paso transplacentario de anticuerpos anti-AChR maternos^6,35,93, lo que entraña un atentado neuromuscular fetal. Esta coyuntura es mucho menos frecuente que la miastenia grave neonatal, habiéndose descrito solamente 13 casos^6,93,94.

La afectación se traduce por inmovilidad fetal, detectándose artrogriposis, escoliosis, hipoplasia pulmonar, debilidad diafragmática e hidramnios^6,7,35,94-99. Donaldson⁷ refiere que es extraño que haya escasas manifestaciones de miastenia grave fetal, y que normalmente las madres refieren movimientos intrauterinos intensos. Se puede usar el ultrasonido de tiempo real en fetos de madres miasténicas para vigilar los movimientos y detectar la aparición de contracturas articulares intrauterinas³⁵. La detección temprana de disminución de movimientos de extremidades fetales constituyen un reto, dada la amplia variabilidad de la normalidad de estos movimientos conforme el feto entre y sale de fases de sueño³⁵.

El pronóstico de la afectación fetal es incierto, puesto que sobre los 13 casos aludidos, se han observado 6 muertes in utero, 2 muertes neonatales y 5 evoluciones favorables despues de distrés respiratorio prolongado con secuela (diplejía facial)⁶. Además, el pronóstico de las gestaciones posteriores en estas mujeres es, igualmente, sombrío, pues de los 13 casos descritos ninguna a dado a luz a un niño normal en el embarazo subsiguiente⁶. Esta recurrencia del 100% en las formas graves de afectación fetal de la miastenia grave incita a una gran reserva y preocupación ante el deseo de una nueva gestación y justifica una estrecha vigilancia^6,94. No obstante, Carr et al⁹³ han publicado el caso, prometedor, de una mujer miasténica en la que sus dos primeras gestaciones estuvieron marcadas por sendas muertes neonatales con artrogriposis. La tercera gestación se benefició de corticoterapia asociada a plasmaféresis, observándose que la movilidad fetal respondía ante las variaciones de los valores maternos de anticuerpos anti-AChR⁹³. Pero, sobre todo, el recién nacido no presentaba signo alguno de artrogriposis, y solamente presentó una miastenia neonatal que necesitó cuidados durante 5 semanas⁹³. Esta observación, que debe ser confirmada por otras publicaciones, propone un esquema terapéutico interesante aunque costoso y pesado (plasmaféresis).

Ya se ha mencionado, y a ello nos remitimos, cómo la AFP inhibe los anticuerpos anti-AChR^7,35,47-49. Las titulaciones protectoras de AFP del recién nacido de una madre miasténica disminuyen después del parto. Hay un relación adicional sutil entre la aparición de inmunocompetencia in utero y el desarrollo de anticuerpo-receptor³⁵. Estas interrelaciones ayudan a explicar la rareza de los signos de la miastenia en el feto dentro del útero y el período de latencia que precede a la miastenia grave neonatal³⁵.

Miastenia grave neonatal. Strickroot et al¹⁰⁰ cómunicaron por primera vez, en 1942, un caso de miastenia grave neonatal.

Entre el 10-20% de los recién nacidos de madres miasténicas presentan signos de miastenia grave neonatal^{5-7.35,53,90,99,101-104}, por lo que la búsqueda de este proceso debe ser sistemática en neonatos de madres afectadas.

Los signos de miastenia en el recién nacido incluyen la facies plana, succión débil, llanto igualmente débil y sufrimiento respiratorio^5-7,35,53. Bellur⁵ los denomina neonatos «blandos». Donalson⁷ señala que las manifestaciones varían de una mandíbula laxa, que debe ser sostenida con un dedo para que el bebé succione con normalidad, a un bebé hipotónico, incapaz de alimentarse, con un llanto débil y un reflejo de Moro también débil. La ptosis y la oftalmoplejía, observadas en la miastenia grave congénita, no son características de la miastenia grave neonatal⁷.

El 80% de los niños afectados suelen estar asintomáticos en el primer día de vida⁵, y este proceso suele iniciarse entre 12-48 h después del nacimiento, incluso hasta 4 días después del mismo, y tiene una duración variable según los distintos autores: 2-4 semanas⁷, 1-12 semanas⁵³ o 10 días a 15 semanas, con un promedio de 21 días⁸⁵. El retraso de inicio puede relacionarse con la transferencia de fármacos anticolinesterasa hidrosolubles a partir de la madre^35,36. Otro factor, ya comentado, pudiera ser una concentración inicialmente alta de AFP rápidamente decreciente^7,35,47-49.

En la revisión de la bibliografía de Plauché³⁵ se informa de que, de 276 nacidos vivos de madres miasténicas, hubo 48 casos definidos (17,39%) y 4 casos probables (1,44%) de miastenia grave neonatal. Vernet-der Garabedian et al¹⁰⁵ comunicaron, en 1989, una incidencia alta en Francia: el 54% de los hijos de las pacientes con miastenia grave presentaron miastenia grave neonatal.

Se acepta, en general, que la miastenia grave neonatal es el resultado de la transferencia pasiva de anticuerpos anti-AChR maternos al feto^{5-7,35,53,91,105}. Los recién nacidos afectados no producen anticuerpos específicos intrínsecos, excepto en los raros casos donde la forma juvenil de la enfermedad se manifiesta al nacimiento³⁵. Bartoccioni et al⁹¹ y Nakao et al¹⁰⁶ demostraron la presencia de anticuerpos anti-AChr de adquisición pasiva en recién nacidos afectados, cuya concentración disminuyó gradualmente al tiempo que remitía su enfermedad. Las madres cuyas titulaciones de anticuerpos son particularmente altas (6 pmol de complejo bungarotoxina¹²⁵I-AChR unido por 1 ml de suero o más) tienen un mayor riesgo de hijos afectados in utero y en el período neonatal^35,103. Estas titulaciones no deben considerarse como marcadores absolutos de miastenia grave neonatal, y se debe tener en cuenta la disminución de anticuerpos maternos muy elevados por plasmaféresis, para reducir el riesgo de miastenia grave neonatal³⁵. Hay que señalar que no se ha observado la recurrencia de los signos miasténicos después de practicar una exanguinotransfusión para tratar a neonatos ictéricos con miastenia grave neonatal, o dicho de otra manera, se ha informado que una transfusión de intercambio por hiperbilirrubinemia corrigió rápidamente la afección^5,7,107,108.

La miastenia grave tiene diversas relaciones complicadas, para fetos y recién nacidos. Los niños con miastenia grave neonatal no tienen titulaciones de anticuerpos uniformemente más elevadas que aquellos sin miastenia, lo que tal vez pudiera reflejar defectos tecnológicos en sistemas de pruebas, o deficiencias en el estudio de toda la variedad de especies de anticuerpos^35,94. La cifra de anticuerpos de anti-AChR en recién nacidos no tiene relación constante con la de la madre, tal vez por los mismos motivos^35,80. Incluso, se ha descrito miastenia grave neonatal en el recién nacido de una miastenia en remisión, cuyas cifras de anticuerpos eran tan elevadas como las de una paciente miasténica activa¹⁰⁹. Heckmatt et al¹¹⁰ han descrito un caso de miastenia grave neonatal, con insuficiencia respiratoria, en el hijo de una madre con anticuerpos anti-AChR no detectables.

Es, pues, necesario buscar la presencia de miastenia grave neonatal en todo nacido de miasténica. El diagnóstico puede ser confirmado por el test del edrofonio: una inyección intramuscular con 1 mg de edrofo nio corrige y diagnostica rápidamente la situación^5,6. Confirmado el diagnóstico, la vigilancia posnatal debe ser cuidadosa, con la eventualidad de un tratamiento respiratorio urgente, asociado a plasmaféresis o exanguinotransfusión⁶.

El problema radica en la predicción del proceso neonatal, porque, efectivamente, las características clínicas de la miastenia materna no tienen ningún valor predictivo para la prevención de una miastenia grave neonatal, ya que se trata de su antigüedad, de su severidad, de su evolución durante el parto o el tratamiento⁶. Tal vez sea posible predecir esta afección para el control de los movimientos activos fetales y la vigilancia ecográfica^6,35. Algunos autores⁷⁹ consideran que los valores maternos de anticuerpos anti-AChR pueden tener un interés pronóstico. Así, un nivel superior a 60 nmol/l supone un alto riesgo de forma neonatal grave, en tanto que un nivel débil, inferior a 1 nmol/l parece tranquilizador⁷⁸. No obstante, es importante insistir en que formas neonatales graves han sido descritas en madres con valores nulos de anticuerpos^9,52, e incluso Verspyck et al¹⁰⁴ refieren un caso de afectación neonatal grave con anticuerpos fetales muy elevados en una madre sin antecedentes y totalmente asintomática. En conclusión, el riesgo de aparición de una miastenia grave neonatal es aleatorio y, por ello, la actitud de vigilancia debe estar presente en todos los casos, incluso en aquellos que presentan un buen pronóstico⁶.

Es necesario observar a los recién nacidos de las miasténicas cuidadosamente, en cuanto a signos de debilidad de músculos esqueléticos, en particular los respiratorios y de la deglución. Los puntales del tratamiento son⁵³:

­ Monitorización neuromuscular del recién nacido.

­ Evitar la aspiración.

­ Asegurar una correcta ventilación y nutrición.

­ Utilizar, transitoriamente, fármacos anticolinestarásicos, si es necesario.

Bellur⁵ subraya que la atención de apoyo y el tratamiento con anticolinesterásicos durante las semanas 2 a 4 de vida es necesario, dado que la mayor parte de los recién nacidos manifiestan una remisión espontánea después de dicho período, y Donaldson⁷ sostiene que el 80% de los casos requiere tratamiento con anticolinesterásicos.

La piridostigmina puede administrarse en una dosis oral de 4 a 10 mg cada 4 h, o neostigmina en dosis de 1 a 2 mg por vía oral y la misma frecuencia⁵. Para la vía parenteral, las dosis son de 0,15 mg por vía intramuscular y 0,10 mg, respectivamente⁵. Las dosis deben administrarse 30 a 60 min antes de la alimentación.

La insuficiencia respiratoria súbita es un riesgo importante de los neonatos afectados, lo que implica que para evitar complicaciones se requiere la aspiración frecuente de las secreciones. Se ha sugerido la plasmaféresis temprana para el tratamiento del raro recién nacido muy afectado^35,103.

Aspectos prácticos⁶

La asociación miastenia grave y gestación precisa una estrecha colaboración entre el obstetra, el anestesista, el neurólogo pediatra y el paciente. Para enfrentarse a los diferentes problemas formulados, se deberán tener en cuenta diferentes puntos:

1. El diagnóstico de miastenia grave es a veces difícil y debe saberse «evocar» en el curso de la gestación. Entonces debe efectuarse un análisis y balance de la enfermedad.

2. Si la enfermedad está equilibrada y bien controlada, puede autorizarse la gestación. Su remisión bajo corticoides es el momento más favorable para iniciar un embarazo.

3. La evolución de la miastenia grave durante el embarazo puede inclinarse a partes iguales hacia la mejoría, la estabilidad o el agravamiento, siendo esta última coyuntura más factible en el primer trimestre y en el posparto.

4. El tratamiento de la miastenia grave consiste, ante todo, en largos y frecuentes períodos de reposo. Los anticolinesterásicos son utilizados por vía oral y se evitará su sobredosis. La corticoterapia debe ser administrada, si es preciso a la mínima dosis activa. Si es posible, se evitarán los inmunosupresores. La timectomía, salvo en casos excepcionales, no debe efectuarse durante la gestación. La plasmaféresis debe reservarse para crisis miasténicas severas, para la prevención en caso de antecedente de artrogriposis. Ciertas contraindicaciones medicamentosas deben ser respetadas (aminósidos, bloqueadores beta, beta-2-miméticos intravenosos, algunos anestésicos locales, halotano, fluotano, etc.).

5. Durante el embarazo, deberá asegurarse una vigilancia muy estrecha de la paciente (grado de miastenia, valores de anticuerpos anti-AChR, etc.) y del feto (movimientos fetales activos, ecografías frecuentes, etc.).

6. Desde el punto de vista anestésico, el parto se hará bajo anestesia epidural, por vía baja con ayuda al expulsivo, si fuera necesario.

7. El posparto estará marcado por una especial vigilancia de la madre, ya que el agravamiento es relativamente frecuente, y del niño (búsqueda de miastenia grave neonatal).

8. El amamantamiento materno puede autorizarse, en vista de que los riesgos para el niño parecen mínimos.

9. En casos de crisis miasténica, la descompensación respiratoria puede ser muy rápida. Un agravamiento de la miastenia justifica la hospitalización, para vigilancia y reajuste del tratamiento. En caso de crisis grave, es preciso distinguir la crisis miasténica de la colinérgica. Se detiene, temporalmente, todo tratamiento anticolinesterásico y se administra atropina. Si se trata de una crisis colinérgica, se instaura una mejoría y los anticolinesterásicos serán repuestos ante la aparición de los signos miasténicos.

10. La preeclampsia, cuando complica una gestación en una mujer miasténica, plantea graves problemas terapéuticos.

CONCLUSION

La miastenia es una enfermedad autoinmune rara que afecta, principalmente, a la mujer joven. Así, a pesar de su escasa frecuencia, el obstetra puede enfrentarse al problema de un embarazo que sobreviene en una mujer miasténica. El seguimiento demanda un buen conocimiento de la enfermedad, lo que justifica la cooperación de un neurólogo con el equipo obstétrico. Igualmente, las posibles evoluciones espectaculares y muy rápidas de la miastenia, en el curso del período de riesgo que constituye la gestación, necesita la vigilancia en una unidad especializada, en el más breve plazo posible. Por todas estas razones, el seguimiento de la gestación en una mujer miasténica deberá asegurarse en un centro de referencia.