Preguntas y respuestas en torno a la corticoterapia antenatal

Desde los trabajos de Liggins y Howie (1972), numerosos estudios han demostrado que la corticoterapia antenatal permite disminuir la mortalidad y la morbilidad perinatal de manera muy significativa. Esta terapia parece carecer de peligro, tanto para la madre como para el niño, y debería ser administrada cada vez que un parto prematuro tiene posibilidades de supervivencia. La existencia de un parto inminente, de una rotura prematura de membranas o de una edad gestacional superior a 34 semanas de amenorrea no son obstáculos al tratamiento, puesto que incluso en estas situaciones, tiene una eficacia real. Más de la mitad de los niños nacidos prematuramente deberían teóricamente de haberse beneficiado de una corticoterapia durante el período antenatal, mientras que la cifra real es probablemente inferior al 20%. La relación coste-eficacia de esta política sería extremadamente positiva: más de 1.500 muertes neonatales anuales podrían ser evitadas, acompañándose de una economía del 10% en el cuidado de los recién nacidos.

Since Liggins and Howie (1972) first published their work, numerous studies have down that corticosteroid significantly decrease perinatal mortality and morbidity, without complication for the mothers and child. Corticosteroids should be presented in case of threatening premature birth. Imminenty delivery premature rupture of the membranes and gestational age over 34 weeks are not contraindications to prescription, as corticosteroids can be safely give all in these circumstances. Theoretically, more than half of premature neonates should have been treated with corticosteroids. Actually, only 20% or less are currently treated. The cost-effectiveness ratio of an antenatal corticosteroid policy would be extremely positive: more than 1500 prenatal deaths could theoretically be avoided annually and the overall cost of neonatal care would decrease by 10%.

INTRODUCCION

Desde la aparición de los trabajos de Liggins y Howie en 1972¹, la utilización antenatal de los corticoides para prevenir el síndrome de la membrana hialina ha suscitado numerosas discusiones en cuanto a su eficacia real, sus potenciales efectos secundarios y sus condiciones de uso. Un metaanálisis publicado por Crowley et al², en 1990, a favor de la corticoterapia antenatal, se ha seguido de numerosos artículos, fundamentalmente anglosajones, de la organización de una conferencia de consenso americano³ y de la aparición de varias revisiones fisiopatológicas, como las de Lenclen et al^4,5.

Tal y como destaca Cabero⁶, la aceleración de la madurez fetal es de vital importancia en algunas ocasiones, cuando la edad de gestación es inferior a 34 semanas y el peso del neonato es inferior a 2.000 g, aunque no es así cuando se llega a estos límites. La manipulación para acelerar la madurez pulmonar fetal puede ejercerse por diversas vías, siendo la más importante, sin duda, la utilización de fármacos administrados a la madre; aunque en otras ocasiones el uso de hechos fisiológicos ­inicio del parto, rotura prematura de membranas, etc.­ condiciona, a su vez, una aceleración del grado de madurez fetal^6,7. Las manipulaciones terapéuticas que permiten acelerar la maduración pulmonar fetal proceden de la utilización de hormonas o de factores de crecimiento que actúan en el desarrollo pulmonar, como los glucocorticoides (objeto de este artículo), hormonas tiroideas^6-8-11, prolactina^6,12,13, ECF (epidermal growth factor)^6,14,15, beta-agonistas^6,16-19, o de una estimulación por moléculas específicas, caso del ambroxol^6,20,21, o la administración de precursores lipídicos (lecitina, carnitina)^6,22-25 o glucídicos (inositol)^6,26.

Esta revisión pretende plantearse preguntas, con sus subsiguientes respuestas, en lo referente a la corticoterapia antenatal, como arma farmacológica para acelerar la madurez fetal y evitar el síndrome de membrana hialina y complicaciones correlacionadas con el mismo, porque, como señalan Subtil et al²⁷, la experiencia demuestra que numerosos obstetras continúan planteándose diversas cuestiones en lo referente a la utilidad y a las condiciones de utilización de los corticoides, puesto que su interés en términos de sanidad pública parece innegable.

¿SON EFICACES LOS CORTICOIDES?

Continuando estudios experimentales anteriores²⁸, Liggins y Howie¹ demostraron que la prescripción antenatal de betametasona disminuía al 50% la frecuencia de aparición del síndrome de distrés respiratorio en niños prematuros nacidos antes de la semana 32 de amenorrea. Posteriormente se han realizado otros ensayos aleatorizados objeto todos ellos de dos meta-análisis realizados por Crowley et al² en 1990 y Crowley en 1995²⁹.

Al mismo tiempo, en numerosos estudios sobre varios modelos animales se ha confirmado que la administración de glucocorticoides a los fetos inmaduros se acompaña de una aceleración de la maduración pulmonar⁴. Los criterios de evaluación conciernen a las características biofísicas del surfactante (curva presión-volumen, propiedades tensioactivas), a las mediciones bioquímicas morfológicas, así como a los estudios de morbilidad y mortalidad de los animales extraídos prematuramente^4,30.

Después de la exclusión de ensayos con metodología insuficiente, el metaanálisis más reciente²⁹ revisa 15 ensayos aleatorizados (corticoides frente a placebo), recogiendo a un total de más de 3.500 pacientes (más de 1.700 por grupo). Este metaanálisis²⁹ demuestra que en caso de parto prematuro, los corticoides disminuyen al 50%, aproximadamente, el riesgo de distrés respiratorio de los recién nacidos (odds ratio [OR]: 0,51 [0,42-0,60]). Este efecto se acompaña de otros beneficios, igualmente manifiestos²⁹:

­ Una disminución de aproximadamente el 40% de la mortalidad neonatal (OR: 0,60 [0,4-0,76]).

­ Una disminución de alrededor del 60% del riesgo de hemorragia intraventricular (OR: 0,38 [0,23-0,94]). Desde un punto de vista teórico, este fenómeno es atribuido a una aceleración de la maduración de los vasos de la zona germinativa cerebral^31,32, así como a la mejoría de las constantes gasométricas y a la estabilización de la presión arterial³². Kari et al³³, en un estudio multicéntrico de distribución aleato ria en 188 recién nacidos con menos de 32 semanas de gestación, observaron que la incidencia de hemorragias interventriculares fue inferior al 10% en el grupo que recibió corticoides y surfactante, en comparación con el 48% en el grupo al que se administró un placebo y surfactante.

­ Una disminución aproximada del 70% de riesgo de enterocolitis ulceronecrosante en los recién nacidos; esto se explica probablemente por la reducción del distrés respiratorio^34,35. En los estudios anglosajones sobre niños de muy bajo peso al nacimiento (500 a 1.500 g), no obstante, se ha descrito un aumento significativo de las enterocolitis en los niños tratados con corticoides (media de las OR: 1,52)³⁶.

No existen diferencias significativas en lo que se refiere a la frecuencia de broncodisplasias, de las ictericias neonatales y de la persistencia del canal arterial²⁹. Aunque ninguna comparación directa ha sido realizada y que el número de estudios es fiable, el beneficio parece idéntico según el sexo (niñas OR: 0,36 [0,23-0,57], niños OR: 0,43 [0,29-0,64]), y según la raza del neonato (blanca OR: 0,63 [0,39-1,0]; no blanca OR: 0,31 [0,16-0,54])²⁹.

El metaanálisis de Crowley et al² confirmó el beneficio de la corticoterapia para el grupo de prematuros nacidos antes de la semana 31 (OR: 0,38; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,24-0,60). No obstante, para los niños más inmaduros (< 28 semanas) los resultados son controvertidos^37-40. Un estudio de Kattner et al⁴¹, que analiza 9 rigurosos estudios aleatorizados, confirma una reducción del riesgo del síndrome de distrés respiratorio en niños tratados por beta o dexametasona in utero y nacidos antes de la semana 30 de amenorrea (el 48 frente al 61%; p < 0,05), aunque la reducción de la mortalidad no pudo ser calculada debido al pequeño número de pacientes. Este mismo estudio⁴¹, mediante una encuesta no controlada que comprendía a 135 prematuros nacidos antes de la semana 29, revela que la betametasona permite obtener una madurez pulmonar bioquímica en el 42% de los casos frente a solamente el 25% de los casos no tratados, y muestra una posibilidad de supervivencia multiplicada por 2,4 para el grupo tratado (el 70 frente al 49,2%).

Trabajos posteriores^42-44, que evalúan la asociación corticoides/surfactante en esta población de gran prematuridad, aunque la proporción de casos es débil (8,4-34%), comprueban una reducción de la morbilidad respiratoria y neurológica, así como una reducción de la administración de surfactante posnatal^42,43, que justifica la utilización de corticoides antes de la semana 28⁴⁴.

A la pregunta inicial de ¿son eficaces los corticoides?, parece que la respuesta es sí.

¿COMO ACTUAN LOS CORTICOIDES?

Los corticoides ocupan un lugar determinante en los procesos de control hormonal. Los datos experimentales son múltiples y confirman su efecto promotor sobre la maduración pulmonar^4,27,45: aumento del surfactante en los líquidos de lavado pulmonar, estimulación de la incorporación de los precursores lipídicos y de la composición proteica, crecimiento del pool de almacenamiento y disminución del contenido en glucógeno.

La estimulación que ejercen sobre la síntesis del surfactante parece efectuarse por una regulación de la expresión de los genes codificadores para las diferentes proteínas⁴⁶. Es particularmente rápida para SP-A (uno a 3 días) y un poco más retardada para SP-B, SP-C y SP-D^47-49. La regulación de la síntesis proteica parece dosis-dependiente, y puede ser ralentizada o suprimida por fuertes dosis de glucocorticoides⁵⁰.

Los mecanismos bioquímicos, aún mal conocidos⁴, parecen sugerir que existe una estimulación de las enzimas implicadas en la síntesis de dipalmitoilfosfatidilcolina.

Los estudios morfológicos sugieren que el principal sitio de acción de los corticoides está localizado sobre los fibroblastos y que la estimulación de la producción de fosfolípidos es mediada por el factor fibroblastoneumocito. La presencia de receptores específicos a los corticoides ha sido demostrada en el epitelio y en el mesénquima, y su incremento es paralelo a los procesos de maduración⁵¹. Es decir, los corticoides se ligan a un receptor específico presente en el citoplasma de los neumocitos de tipo II y de los fibroblastos del intersticio pulmonar²⁷. El receptor se activa y después emigra al núcleo celular, modulando enseguida su actividad génica⁵². Por este mecanismo, los corticoides aceleran la maduración global del pulmón fetal^53,54:

­ Estimulando la producción de surfactante.

­ Regulando la maduración del tejido conjuntivo y estimulando la síntesis de elastina.

­ Aumentando la actividad de sistema enzimático antioxidante, permitiendo de esta manera al recién nacido una mejor adaptación a la relativa hipoxia del entorno del nacimiento.

La administración de glucocorticoides durante el período antenatal es responsable de modificaciones estructurales del parénquima pulmonar (aumento del espacio alveolar virtual, sin alterar la proporción relativa del epitelio, del tejido intersticial y de la vascularización)⁵⁵, así como, según hemos señalado, una aceleración de la diferenciación de los neumocitos tipo II^27,56.

La acción de los corticoides sobre el metabolismo del glucógeno es bimodal^4,57: a) estimulación del almacenamiento en una fase precoz, y b) glucogenólisis acelerada para reforzar la síntesis de fosfolípidos.

Por otra parte, el efecto antiedematoso del surfactante se acentúa con los corticoides⁵⁸.

Paradójicamente, ciertos efectos deletéreos se manifiestan como una disminución del contenido proteico pulmonar y de la relación peso de los pulmones/peso corporal⁵⁹, pero que parece regresivo en el período posnatal⁶⁰, o una reducción de la síntesis de los fosfolípidos en caso de administración muy precoz⁵⁵. Además de la disminución de la proliferación celular, los corticoides son responsables de un adelgazamiento de los septos interalveolares y de un retraso del desarrollo del sistema capilar, pero este efecto es transitorio y un fenómeno de recuperación permite una compensación posterior⁶¹.

Una aceleración de los procesos de maduración de otras funciones o de desarrollo tisular han sido igualmente descritas⁴; aceleración de la maduración renal y, en particular, de la función tubular⁶²; efecto promotor sobre las modificaciones estructurales del miocardio en asociación con las hormonas tiroideas⁶³; estimulación de la diferenciación celular intestinal⁶⁴; además, un efecto neuroprotector contra la hipoxia-isquemia se observa cuando su administración es perinatal⁶⁵, así como una inducción de las enzimas de los sistemas antioxidantes⁶⁶, permitiendo limitar las lesiones ligadas a una producción excesiva de radicales libres⁶⁷.

Independientemente de estos efectos, los corticoides ejercen un efecto potenciador sobre las otras hormonas⁵³.

En resumen, numerosos estudios, realizados en numerosos modelos animales, han confirmado que la administración de glucocorticoides a fetos inmaduros se acompaña de una aceleración de la maduración pulmonar⁴. Los criterios de evaluación conciernen a las características biofísicas del surfactante (curva presión-volumen, propiedades tensioactivas), a medidas bioquímicas morfológicas, así como a los estudios de morbilidad y mortalidad en animales extraídos prematuramente^4,27-30.

La respuesta a la pregunta sería que la acción de los corticoides no se limita al incremento de producción de surfactante.

¿LA EFICACIA DE LOS CORTICOIDES PUEDE DESCANSAR SOBRE LA RELACION LECITINA/ESFINGOMIELINA (L/E)?

La acción de los corticoides sobre la incidencia del síndrome de distrés respiratorio neonatal debería, lógicamente, ser precedido de una mejoría antenatal de la relación lecitina/esfingomielina (L/E)²⁷. Este aumento, no obstante, no ha sido encontrado por los distintos autores que lo han estudiado^1,68,69. Recordemos que los corticoides actúan a diferentes niveles de la maduración pulmonar, algunos de los cuales no están reflejados en la medida de los fosfolípidos del líquido amniótico⁵⁴.

Para algunos autores, una relación L/E inferior a 2 no significa que el niño no haya adquirido una madurez pulmonar suficiente. En fin, es posible que el aumento de la fosfatidilcolina disaturada debido a los corticoides no sea adecuadamente puesto de manifiesto por la relación L/E⁶⁸.

A modo de respuesta, a la pregunta, la utilización de la relación L/E como medida de la eficacia de los corticoides no parece demostrada hasta la actualidad²⁷. En la práctica, la determinación de la relación L/E por amniocentesis no debería retardar la iniciación de un tratamiento con corticoides.

¿SON PELIGROSOS LOS CORTICOIDES PARA EL NIÑO?

Aparentemente no^4,5,27. La corticoterapia antenatal induciría en los fetos una concentración sérica equivalente a la cortisolemia endógena observada en casos de estrés neonatal^27,54.

No obstante, analicemos algunas situaciones o aspectos especiales:

Teratogenicidad

Los diferentes estudios, que se aluden en este ar tículo, sobre la toxicidad muestran que existe para cada órgano un período sensible, así como la importancia del efecto dosis y del carácter prolongado del tratamiento.

Aunque a dosis elevadas (10 a 100 veces superiores a las dosis utilizadas en el hombre) una teratogenicidad ha sido puesta en evidencia en el animal, ésta jamás se ha encontrado en el hombre⁷⁰. La misma puede ser razonablemente descartada en la pared gestacional en que se actúa y a las dosis que son prescritos los corticoides, en la indicación que nos inte-resa^71,72.

Wu et al⁷³ señalan, a fuertes dosis y de modo experimental, una alteración del desarrollo del timo y del corazón, sin anomalías estructurales, responsable de una anasarca.

Guillonneau y Jacqz-Aigran⁷² destacan que los datos referentes a los riesgos fetales y neonatales de la corticoterapia maternal prolongada son poco numerosos. Por el contrario, la evaluación de los riesgos y de los beneficios inmediatos y a largo plazo de los corticoides utilizados, en terapia corta, para la prevención del síndrome de membrana hialina, ha sido objeto de no pocos estudios, resumidos en una revisión de Gourrier et al⁷⁴. Es en este marco donde ha sido sugerido el papel de la dexametasona y la betametasona en la ausencia de cierre del canal arterial⁷⁵.

Pero, por otra parte, Lenclen et al⁵ refieren que se han descrito efectos neonatales beneficiosos de la corticoterapia antenatal, bien directamente en relación con una reducción de la morbilidad respiratoria precoz, bien por mecanismos de inducción de la maduración funcional de otros órganos aparte del pulmón. En este sentido, la reducción de la incidencia del canal arterial es observada en todos los grupos cualquiera que sea el peso al nacimiento: el 18 frente al 34% (p < 0,001) en niños de 500 a 1.500 g⁷⁶; el 18,8% frente al 44,4% en el caso de prematuros de peso inferior a 1.000 g³⁹, y el 6,5 frente al 44% (p < 0,01) para los niños de peso inferior a 2.000 g⁷⁵.

Insuficiencia suprarrenal neonatal

Aunque excepcional, esta complicación ha sido clásicamente descrita²⁷.

La inhibición del eje hipotálamo-hipofisario es inherente al tratamiento. La importancia de esta inhibición con el tratamiento y la capacidad de recuperación están en función del tipo de corticoide, de la dosis y, sobre todo, de la duración de la administración⁷².

El riesgo de insuficiencia suprarrenal neonatal después del tratamiento materno prolongado es teórico con la prednisolona, por su débil pasaje placentario y de un efecto frenador intermedio⁷². En la serie de Schatz et al⁷⁷, bajo tratamiento por asma de la madre, ningún niño presentó insuficiencia renal.

Con los corticoides fuertemente frenadores, algunos casos raros han sido descritos después de tratamiento a dosis elevadas al final de la gestación^78,79. Uno de ellos se refería a un recién nacido a término de madre tratada a partir de la semana 10 de gestación con dexametasona a la dosis de 1,6 mg/día, después 1 mg/día, por una hipertensión intracraneal⁷⁹. El recién nacido tenía una facies cushingoide al nacimiento y presentó una hipoglucemia y una débil respuesta a la ACTH, aunque esta insuficiencia suprarrenal subclínica no precisó tratamiento⁷⁹.

En relación con la corticoterapia antenatal, Lenclen et al⁵ señalan que la función suprarrenal es poco modificada y el córtex suprarrenal conserva una reacción adaptada al estrés neonatal innato al gran prematuro, incluso para tratamientos iterativos prolongados^80,81.

En efecto, a pesar de una inhibición del córtex suprarrenal de forma transitoria (algunos días) una insuficiencia suprarrenal no ha sido encontrada más que de manera muy excepcional, eventualmente relevada por una hipoglucemia neonatal^{27,70,72,79,82}. De hecho, insistimos, los niños nacidos después de una terapia antenatal con betametasona conservan una respuesta normal al estrés con una elevación del cortisol endógeno igual al encontrado en el caso de niños de madres no tratadas⁸³.

Síndrome cushingoide

Ya se ha referido que Bradley et al⁷⁹ han descrito la aparición de un síndrome cushingoide neonatal con inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en el caso de un recién nacido en la semana 34 habiendo sido tratada la madre con 7 dosis de betametasona entre las semanas 26 y 34. Ningún tratamiento fue ne-cesario, pero se prescribió que, en caso necesario (situación de estrés), se utilizara cortisona durante el primer mes de vida⁷⁹. A la edad de 10 meses, el síndrome cushingoide había regresado totalmente y el desarrollo psicomotor del niño era completamente normal.

Disminución transitoria de la movilidad y de la variabilidad del ritmo cardíaco fetal (RCF)

Dosis elevadas de corticoides, experimentalmente, provocan una alteración de los mecanismos adrenérgicos de adaptación miocárdica a la hipoxia (disminución de los receptores alfa), incluso para dosis bastante próximas a las utilizadas terapéuticamente⁸⁴.

Después de la administración de una terapia con betametasona (2 * 12 mg), se ha observado una disminución importante pero transitoria de la variabilidad del ritmo cardíaco fetal (RCF) (observando a la vez sobre la variabilidad a corto plazo y sobre la variabilidad a largo plazo de RCF)^85-88. Principalmente observadas entre los días 2 y 3 (día 0: primera inyección), estas anomalías del RCF se acompañan de una disminución significativa del número de movimientos respiratorios y de los períodos de actividad fetal, sin modificación del número de movimientos oculares^85-88. En estas observaciones^85-88, el retorno a la normalidad se efectúa al cuarto día.

Estos efectos, puestos en evidencia, demandan ser debidamente investigados y confirmados. Es poco probable que los mismos reflejen una hipoxemia transitoria, y podrían ser debidos a la estimulación de los receptores a los glucocorticoides presentes en los núcleos grises centrales, reguladores del sueño y de la motricidad⁸⁶. Deben ser considerados, pues, actualmente, como benignos y no deben ser confundidos con signos de sufrimiento fetal ­indicadores de extracción del niño­, lo que plantea el problema de su diagnóstico diferencial.

Curiosamente, estas anomalías^85-88 no se han encontrado con la dexametasona, sino que, por el contrario, se ha descrito un aumento de la variabilidad del RCF a corto plazo⁸⁹.

Infección neonatal

Los corticoides son teóricamente responsables de un descenso de la inmunidad susceptible de favorecer las infecciones neonatales⁹⁰, por lo que el riesgo infeccioso neonatal constituye, ciertamente, el argumento más fuerte contra la corticoterapia antenatal⁹¹.

A dosis fuertes, no habituales en la clínica, se ha comprobado que el uso antenatal de betametasona produce una reducción de la tasa de linfocitos OKT4 y un déficit funcional de polinucleares neutrófilos^92,93, pero, por el contrario, la capacidad de síntesis de las inmunoglobulinas no está alterada⁹⁴. Estos últimos autores⁹⁴ han descrito 2 casos de hiperleucocitosis en período neonatal en recién nacidos de madres tratadas en el marco de la inducción de la madurez pulmonar.

Algunas publicaciones describen una tasa de infección neonatal más elevada en el grupo tratado con esteroides^39,95, en tanto que otros señalan un riesgo aumentado en el grupo control^96,97.

En caso de membranas intactas, ningún incremento del riesgo infeccioso neonatal ha podido ser revelado en ensayos aleatorizados (OR: 0,83; IC del 95%: 0,54-1,26)^2,5. Solamente se ha observado un aumento moderado de las infecciones neonatales en series anglosajonas de niños de muy bajo peso al nacimiento (500 a 1.500 g, media de OR = 1,27)³⁶. No obstante, en estos estudios, no controlados^2,36, este riesgo, infección potencial, se revela como mínimo en relación al beneficio evidente aportado por la corticoterapia antenatal (neta disminución de la mortalidad y de las hemorragias ventriculares). Una parte de esta discordancia, que aún está por demostrar, podría explicarse por el seguimiento de los niños muy expuestos al riesgo infeccioso en el grupo "corticoides"^27,36.

En los dos metaanálisis, ya referidos^2,29, en caso de rotura prematura de membranas, el riesgo de infección neonatal no está aumentado de manera significativa, tanto en el estudio de 1990 (OR: 1,61 [0,87-2,98])², como en el de 1995 (OR: 0,84 [0,57-1,27])²⁹. Las ventajas de la corticoterapia parecen, pues, justificar en esta situación ­rotura prematura de membranas­⁷², ya que la utilización conjunta y sistemática de antibióticos podría, eventualmente, disminuir el riesgo infeccioso teórico²⁷.

Retraso de crecimiento intrauterino

En el animal tratado con dosis muy superiores a las dosis utilizadas en clínica humana, el retraso del crecimiento intrauterino es observado con frecuencia⁹⁸. En el caso del ser humano, las series disponibles no parecen confirmar este efecto secundario del tratamiento^99-101. En un solo estudio se encuentra una disminución significativa del peso al nacimiento, de aproximadamente 400 g en los niños de madres tratadas con 10 mg/día de prednisona durante toda la gestación⁹⁸. Este mismo efecto sobre el crecimiento no se encuentra cuando la prednisona, administrada para las mismas indicaciones, se retira antes de la semana 24 de gestación^72,98. Pero no hay que olvidar, como recuerdan Guillonneau y Jacqz-Aigrain⁷², que en el retraso de crecimiento intrauterino el papel de la patología materna aparece como preponderante.

Fuertes dosis antenatales de corticoides pueden producir una disminución de la secreción de hormona del crecimiento¹⁰², y alteraciones de la circulación placentaria como origen de un retraso de crecimiento ponderal del feto⁷³.

El efecto de la corticoterapia antenatal sobre el crecimiento fetal es complejo, pues la administración de una sola dosis, débil, insuficiente, para estimular la maduración pulmonar, puede ser responsable de una alteración en la ganancia ponderal fetal¹⁰³.

Metabolismo de las prostaglandinas

A fuertes dosis, el efecto inhibidor de los glucocorticoides sobre el metabolismo de las prostaglandinas^4,104 explica las anomalías de la función renal y el cierre prematuro del canal arterial, sobre todo en asociación con antiinflamatorios no esteroides^4,105,106. Los métodos de vigilancia por ecocardiografía Doppler in utero atestiguan que este efecto de vasoconstricción del canal arterial aparece después de la inyección de betametasona sola, pero que es transitorio y moderado, desapareciendo 24 h después de la inyección¹⁰⁷. Los mecanismos invocados parecen más una disminución de la sensibilidad vascular a la acción vasodilatadora de la PGE2, que una verdadera inhibición de la síntesis de prostaglandinas¹⁰⁸.

Enterocolitis ulceronecrosante

Aun con resultados no concluyentes, algunos estudios controlados sobre corticoterapia antenatal señalan una reducción de la incidencia de enterocolitis ulceronecrosante en el grupo de prematuros tratados in utero, incluso después del ajuste para la edad gestacional, el peso o la patología respiratoria: un 1,6% en el grupo tratado frente al 5,1% en el grupo control (OR: 0,3; IC del 95%: 0,16-0,64)^2,34,109. El origen multifactorial de la enterocolitis hace que la interpretación de estos resultados sea difícil, pero podía esgrimirse una estimulación directa de la maduración pulmonar¹¹⁰, así como una regulación de la respuesta inflamatoria¹¹¹. Recordemos que, no obstante, se ha descrito un incremento de este proceso en niños con muy bajo peso (500-1.500 g) tratados con corticoides³⁶.

Complicaciones neurológicas

En la experimentación animal, realizada fundamentalmente en roedores, se muestra que los corticoides interfieren en el desarrollo cerebral, en particular retardando la formación de conexiones sinápticas⁷². Estos datos, aunque difícilmente extrapolables al ser humano, han suscitado ciertas inquietudes y preocupaciones que justifican estudios de muy larga duración referentes al desarrollo cognitivo y de comportamiento en sus aspectos más precisos y a largo plazo. Estos estudios han sido dirigidos, fundamentalmente, al marco de los tratamientos cortos de la prevención de la membrana hialina¹¹².

MacArthur et al¹¹³ evaluaron el desarrollo cognitivo con la ayuda de tests de desarrollo cognitivo y de escalas de prestaciones escolares de 139 niños, con edades comprendidas entre 5 y 7 años, nacidos de madres tratadas con betametasona, y de 111 niños de un grupo control. No se ha puesto de manifiesto ninguna diferencia en ambos grupos¹¹³. Un segundo estudio, prospectivo, en niños de madres tratadas, realizado en las mismas condiciones en niños entre 10 y 12 años, confirmó los resultados anteriores¹¹⁴. En el examen clínico-médico se encontró, no obstante, una mayor frecuencia de infecciones en los primeros años de vida en el grupo tratado¹¹⁴.

No hay estudios similares o equivalentes referentes al porvenir de niños de madres tratadas con prednisona o prednisolona a lo largo de la gestación⁷².

Otros estudios aleatorizados^29,115,116 se han ocupado del seguimiento en niños de madres tratadas con corticoterapia antenatal, a largo plazo, sobre un total de 1.935 niños en la cohorte inicial. En la evaluación de 3,6 y 12 años se han encontrado parámetros normales para el crecimiento, el desarrollo y los tests psicométricos efectuados en los diferentes períodos. Aunque tal vez insuficientes^27,29, estos datos son tranquilizadores en lo que se refiere a efectos a largo plazo de los corticoides prescritos en la madre.

Conviene recordar el papel protector de la corticoterapia antenatal sobre el riesgo de hemorragia intraventricular^{31-33,40-43,116-121}. Clark et al¹¹⁶ encontraron un 12% de incidencia en el grupo tratado frente a un 56% en el grupo control no tratado. Con la corticoterapia antenatal disminuye la frecuencia de hemorragias intraventriculares de grado I¹¹⁷, e incluso una importante reducción de las hemorragias de grado III y IV ha sido probada en prematuros de menos de 29 semanas⁴⁰, incluso en aquellos tratados con surfactante^43,118. Por el contrario, ningún dato precisa el efecto de los esteroides referido al riesgo de leucomalacia periventricular, evidenciando los estudios al respecto que los factores de riesgo demuestran la importancia a la edad gestacional y de los episodios perinatales tales como la anoxia, así como la fuerte correlación con la gravedad de la patología respiratoria neonatal (ventilación mecánica, hipercapnia, neumotórax, acidosis)^119,120.

Crowley et al², en su metaanálisis, insisten en que la reducción del número de niños supervivientes con secuelas neurológicas está en gran parte ligada a la disminución de la morbilidad neonatal después de la corticoterapia antenatal. No obstante, el papel específico de un solo tipo de tratamiento debe interpretarse con precaución, teniendo en cuenta la gran heterogeneidad del conjunto de terapéuticas del período perinatal que pueden influenciar esta morbilidad^5,122.

Las encuestas de seguimiento a largo plazo (entre 3 y 6 años), como señalamos, confirman un desarrollo psicomotor satisfactorio de los niños tratados in utero por betametasona^{38,113-115,123}.

Otros efectos

Cuando la definición asumida de displasia broncopulmonar es una oxigenodependencia prolongada después de las primeras 28 h de vida, esta afección parece reducirse después de corticoterapia antenatal^38,124, salvo en los niños de muy bajo peso^39,124. Aunque este efecto no es únicamente debido a la reducción de la patología respiratoria inicial, la maduración estructural de los esteroides desempeña ciertamente un papel importante¹²⁴.

Sobre la base de experiencias en animales, algunos autores señalan que un exceso de glucocorticoides de origen materno ­naturales­ podría, teóricamente, aumentar la aparición de una subnormalidad de origen cardiovascular en la edad adulta^125,126.

Epílogo

Parece ser que los órganos más sensibles, sobre todo a fuertes dosis, a los corticoides, son el timo, las suprarrenales, los pulmones, el hígado y los riñones, en tanto que el cerebro, el corazón y los huesos largos son más resistentes^4,127. Según el período de exposición se ha observado un defecto de crecimiento celular, con afectación diferente según los tejidos¹²⁸. Una alteración del crecimiento cerebral puede observarse si los esteroides son administrados en fases de replicación celular intensiva^128,129.

¿LOS CORTICOIDES SON PELIGROSOS PARA LA MADRE?

En líneas generales, a tenor de la bibliogra fía, no lo son^{2,4,5,27,29,72}.

Riesgo infeccioso

Se ha citado un cierto riesgo infeccioso acrecentado en algunos estudios^95,130,131, pero el análisis del conjunto de resultados publicados muestra la ausencia de relación estadísticamente significativa entre corticoides e infección materna (OR: 1,1 [0,81-1,51]² y OR: 1,15 [0,84-1,57])²⁹.

La inmunidad materna específica y no específica no está afectada por la administración de betame tasona¹³².

Edema pulmonar

Se trata, ciertamente, de la complicación más temida⁵.

Las observaciones, hasta el momento, no son muy numerosas, bien como estudios controlados, bien bajo la forma de casos clínicos^5,27.

Los glucocorticoides solos no han sido incriminados, puesto que su actividad mineralocorticoide es muy débil^2,5,27. Su responsabilidad no ha sido estudiada más que en asociación con los betamiméticos^133-138 o con el sulfato de magnesio¹³⁹, sustancias con las cuales la aparición de un edema pulmonar es mucho más probable^5,27.

La fisiopatología exacta es difícil de analizar sobre el pequeño número de observaciones publicadas, pero se han postulado mecanismos eventualmente asociados^5,27,140: aumento de la retención hídrica y electrolítica a nivel pulmonar, aumento de la permeabilidad capilar, disminución de las resistencias vasculares, aumento de la presión arterial pulmonar. Es útil recordar que estos casos, raros pero reales, han sido principalmente observados en caso de sobrecarga hídrica en pacientes que presentaban una patología cardíaca previa o una gestación gemelar^{5,27,137,138,141,142}. Una reducción de las complicaciones más graves puede obtenerse limitando el riesgo de sobrecarga hídrica en las mujeres tratadas^5,27,143.

Alteraciones de la glucorregulación

Fuera de la diabetes en la que la prescripción de corticoides demanda una adaptación de la vigilancia y del tratamiento³, esta alteración del equilibrio glucídico no ha sido encontrado y no plantea ningún problema²⁷.

¿PUEDE UTILIZARSE CUALQUIER CORTICOIDE?

Antes de precisar, la respuesta es no^2,4,5,27,29.

Para ser eficaz, el corticoide utilizado no debe ser inactivado en el curso de su pasaje transplacentario, es decir, no inactivado por las reacciones de oxidación (11-b-hidroxilasa). Además, debe existir una actividad glucocorticoide intrínseca importante y una actividad mineralocorticoide lo más débil posible⁵⁴. Los corticoides de síntesis deben ser los elegidos, pues tienen una afinidad por su receptor celular superior a la de los corticoides naturales⁵⁴.

 

El cortisol es casi totalmente inactivado a cortisona⁴. El metabolismo y el paso transplacentario de la prednisona y la prednisolona han sido estudiados analizando la vigilia del parto por cesáreas en 10 mujeres, después de perfusión de prednisona o de prednisolona (H³) y los datos han sido comparados con los obtenidos en mujeres no gestantes¹⁴⁴. La gestación no modifica el equilibrio prednisona/prednisolona materno que permanece muy a favor de la prednisolona¹⁴⁴. Por el contrario, en el feto, las concentraciones de prednisona y prednisolona son equivalentes, estando las concentraciones fetales de prednisolona de 8 a 10 veces por debajo de las concentraciones maternas¹⁴⁴. Así, una fracción importante de la prednisolona es inactivada por la placenta, siendo el gradiente materno fetal de la prednisolona de 10/1^4,27,144. De esta forma, la prednisona y la prednisolona, que son fuertemente inactivadas y pasan poco la barrera placentaria, son los corticoides de elección cuando la indicación del tratamiento es por una afección materna⁴.

La hidrocortisona, que es inactivada al menos en un 50% de su concentración materna tras su pasaje transplacentario^27,54,72, así como el cortisol, han sido utilizadas como prevención de la enfermedad de membrana hialina², observándose efectos clínicos manifiestos sólo a dosis importantes (500 mg cada 8 o 12 h, con un total de 2 g)¹³⁰.

El pasaje transplacentario de la dexametasona ha sido estudiado en el momento del parto por cesárea en mujeres después de una administración oral úni ca de 8 mg de dexametasona^72,145. Las concentraciones de dexametasona, 8 y 11 h después de la ingestión, en la sangre venosa materna, en la vena y arteria umbilicales y en el líquido amniótico son equivalentes^72,145. La dexametasona pasa, pues, la barrera placentaria con un gradiente del orden de 1^4,72,145,146.

Un estudio midió las tasas de betametasona al nacimiento en el binomio madre-hijo en la sangre del cordón de niños prematuros, nacidos de madres tratadas con betametasona para prevenir el síndrome de membrana hialina⁵⁴. Según el protocolo de Liggins y Howie¹, la relación materno-fetal de betametasona es de 3/1^54,146. La concentración media de betametasona es de 14,3 µ g/100 ml (de equivalente cortisol al nacimiento) y es indetectable al tercer día⁵⁴. Estos valores plasmáticos son del mismo orden que los de recién nacidos no tratados teniendo una enfermedad de membrana hialina, sugiriendo que la administración de betametasona no expone a los niños tratados a complicaciones ligadas al tratamiento⁵⁴.

En resumen, la dexametasona y la betametasona, que son débilmente inactivadas y que pasan bien la placenta, están indicadas en el tratamiento del feto, en particular para la prevención del síndrome de membrana hialina y la terapia de la hiperplasia suprarrenal congénita. Además, aquellas mujeres que se están beneficiando, por patología propia, de una corticoterapia de larga duración con prednisona, prednisolona, metil-prednisolona o hidrocortisona, deben beneficiarse de dosis suplementarias de corticoterapia con dexa o betametasona, en caso de amenaza de parto prematuro²⁷.

La administración directa al feto, por vía intramuscular, de una dosis única de 0,5 mg/kg de betametasona, se ha revelado como efectiva, pero no ha sido propuesta más que para modelos experimentales^147,148.

¿HAY UNA RELACION DOSIS/EFECTO?

En opinión de Subtil et al²⁷ sí la hay.

Rider et al¹⁴⁹ señalan que la maduración pulmonar se obtiene con dosis pequeñas de glucocorticoides, pero, en opinión de Tabor et al¹⁵⁰, no parece existir una respuesta lineal entre efecto y dosis. La respuesta al tratamiento antenatal es inconstante, y ciertos resultados dispares reflejan las dificultades inherentes a las manipulaciones experimentales⁴. La introducción de un catéter, para la inyección de hidrocortisona al feto, afecta directamente la maduración pulmonar (¿papel de estrés?) y sensibiliza el pulmón fetal a la acción ulterior de los esteroides⁶². Esto subraya la complejidad de las interacciones entre la regulación hormonal fetal y un tratamiento modulador por glucocorticoides.

¿HAY UNA DOSIS ÓPTIMA?

En opinión de Subtil et al²⁷ sí, puesto que los corticoides responden a un efecto "umbral" (nada de efecto en desuso de una dosis "mínima"), un efecto "meseta" (nada de beneficio más allá de una dosis que satura los receptores) y una relación "dosis-efecto", señalada en el ítem anterior por estos mismos autores, entre estos dos valores.

La dosis óptima es, pues, la que induce una meseta²⁷. Después de sus trabajos experimentales, Liggins y Howie¹ han definido la dosis de 12 mg como dosis óptima para la betametasona, permitiendo saturar más del 75% de los receptores ⁵⁴. Esta dosis no ha variado desde estos trabajos anteriores^1,28,54, y puede considerarse que la dosis de dexametasona óptima es idéntica a la de la betametasona²⁷. Por otra parte, Ballard et al⁵⁴ no han constatado un mayor beneficio clínico si multiplicamos por 2 la dosis de betametasona administrada (24 mg/inyección en lugar de 12 mg).

¿QUÉ ESQUEMA UTILIZAR PARA UNA TERAPIA?

Una segunda inyección de corticoides, 24 h después de la primera, fue propuesta por Liggins y Howie¹ en 1972; su objetivo teórico es aumentar la du-ración de la saturación de los receptores a los glucocorticoides, permitiendo de esta manera una síntesis óptima de surfactante⁵⁴. De hecho, esta hipótesis jamás ha sido puesta en cuestión en los trabajos clínicos, como se deduce de las revisiones de Lenclen et al⁵ y de Subtil et al²⁷, puesto que todos los estudios aleatorizados han utilizado las dosis repetidas, cualquiera que sea el corticoide utilizado.

Para la betametasona, el esquema inicial propuesto por Higgins y Howie¹ permanece y es el que se aconseja hoy día^5,27:

 

­ Inyección de 12 mg de betametasona (Celestone) bajo forma de fosfato (6 mg solubles, muy rápidamente absorbidos, de efecto inmediato) y de acetato (6 mg bajo forma de microcristales, de liberación progresiva).

­ Nueva inyección 24 h más tarde (misma dosis), o sea 24 mg en total. Lenclen et al⁵ señalan que hay autores que refieren un intervalo de 12 h.

 

La dexametasona está disponible en forma de fosfato (Fortecortin, ampollas de 4 mg). Existe en otros países en forma de acetato (ampollas de 5 mg). Es la forma fosfato la más habitualmente preconizada, con efecto inmediato^1,5,27:

 

­ Inyección de 6 mg de fosfato de dexametasona, administrada por vía intramuscular o, en defecto, subcutánea.

­ Tres nuevas inyecciones cada 12 h, siendo la dosis total de 24 mg en 48 h.

Lenclen et al⁵ señalan que hay autores que preconizan 4 mg cada 8-12 h, en 4 o 6 dosis.

¿ES PRECISO UTILIZAR LOS CORTICOIDES CUANDO EL PARTO ES INMINENTE?

Se recomienda que sí^{2,4,5,27,29,72}.

Desde las experiencias de Liggins y Howie¹, Crowley et al² y Crowley²⁹ han demostrado que el beneficio de los corticoides es mayor cuando el parto se dirime más allá de 24 h después de la primera inyección (margen que se explica por el tiempo necesario para la modulación génica y la síntesis proteica) y menos de 7 días después de la misma (OR: 0,35 [0,26-0,46]) durante este período óptimo.

No quiere decir esto que los corticoides son ineficaces si el parto sobreviene en las 24 h siguientes a la inyección. Los metaanálisis citados^2,29 muestran, efectivamente, un beneficio si la terapia se realiza en estas condiciones, incluso si esta ventaja no goza de significación estadística en dichos metaanálisis (probablemente por razones de tamaño de muestra: 78 distrés respiratorios en el grupo tratado, por 99 en el grupo placebo; OR: 0,80 [0,56-1,15]). En ciertos estudios, no aleatorizados, se puede constatar un beneficio idéntico cualquiera que sea el margen en que tiene lugar el parto^36,151.

¿ES PRECISO REPETIR LA TERAPIA CORTICOIDE?

Sí, cada 7-10 días²⁷.

Crowley et al² demuestran que el efecto de la corticoterapia tiene la tendencia a desaparecer después de pasados 7 días. En el metaanálisis² se muestra que, posiblemente por problemas de tamaño de muestra, no haya significación estadística, pero se comprueba una tendencia a disminuir la efectividad de la corticoterapia una vez transcurrida una semana. Por ello, y en estas condiciones, se recomienda reiterar la actitud terapéutica cada 7-10 días en aquellas pacientes en las que persiste el riesgo de parto prematuro, según un esquema de actuación idéntico al descrito líneas atrás²⁷.

¿A PARTIR DE QUÉ FECHA GESTACIONAL DEBE UTILIZARSE LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL?

El metaanálisis de Crowley²⁹ recoge estudios aleatorizados que conciernen, principalmente, a niños nacidos entre la semana 31 y 34 (tabla I), pero el beneficio de la corticoterapia antenatal parece extenderse más allá de estos límites.

Como señalamos en el ítem 1, al que remitimos, el metaanálisis de Crowley²⁹ y otros trabajos^37-41 confirman el beneficio de la corticoterapia antenatal para el grupo de prematuros nacidos antes de la 31 semana, aun insistiendo en que para los más inmaduros de estos niños (< 28 semanas) los resultados son controvertidos. En el metaanálisis de Crowley²⁹ se muestra que antes de la semana 31, el beneficio es de la misma intensidad o importancia que entre las semanas 31 y 34 (OR: 0,41 [0,27-0,62]). Wright et al³⁶, recogiendo datos referentes a 5 estudios sobre un total de 35.114 niños de muy bajo peso al nacimiento (edades gestacionales medias comprendidas entre 27,5 y 30 semanas), confirman la disminución de la aparición del síndrome de distrés respiratorio, de las hemorragias intraventriculares y de la mortalidad en los niños muy inmaduros. Por el contrario, el riesgo de enterocolitis está discretamente aumentado³⁶, aunque este último punto está en contradicción con los resultados de los ensayos aleatorizados²⁹.

Es, pues, lícito y recomendable prescribir una corticoterapia antenatal en cuanto que se considere que la edad gestacional y/o el peso del niño justifican una actitud activa obstetricopediátrica de supervivencia, es decir, a partir de una fecha que puede oscilar, teóricamente, entre las semanas 24 y 28²⁷.

¿TIENE INTERÉS REALIZAR UNA CORTICOTERAPIA ANTENATAL DESPUÉS DE LA SEMANA 34?

Después de la semana 34, los corticoides parecen disminuir la frecuencia de aparición del síndrome de distrés respiratorio en una proporción interesante, pero que no obstante no alcanza significación estadística en el metaanálisis de Crowley²⁹ (OR: 0,62 [0,29-1,30]). Esto se explica por la falta de fuerza de las comparaciones en un grupo de débil riesgo, teniendo en cuenta que solamente el 3,3% de los niños han presentado una enfermedad de membrana hialina²⁹ (el 4,1% en el grupo control frente a 2,5% en el grupo tratado con corticoides; tabla I). Efectivamente, se ha calculado que en esta situación la fuerza de la comparación estadística se sitúa en torno al 38%^29,152. Es probable que un número superior de niños incluso llegaría a alcanzar significación estadística^29,152.

Teniendo en cuenta el mínimo porcentaje de niños que presentan una membrana hialina después de la semana 34 (un 4,1% en el grupo control de los ensayos, como media²⁹), pueden justificarse dos actitudes.

 

­ Prescribir, de forma sistemática, corticoterapia antenatal entre las semanas 34 y 36, aun sabiendo que será inútil en el 96% de los casos. Para ciertos autores esta actitud es habitual²⁷.

­ Prescribir la corticoterapia después de la semana 34 únicamente donde la situación o el riesgo de distrés respiratorio parece más elevado³, como aquellos casos con L/E < 2, ausencia de terapia corticoide anterior, hernia diafragmática, diabetes gestacional, etcétera^153,154.

¿PUEDE PRESCRIBIRSE LA CORTICOTERAPIA A DOMICILIO?

Sí^27,155.

Shellhaas e Iams¹⁵⁶, en un reciente artículo sobre asistencia ambulatoria a pacientes con amenaza de parto prematuro, hacen un breve comentario al respecto. Señalan que en estas mujeres deberá considerarse el uso de medidas terapéuticas adjuntas, como administración de esteroides para la maduración pulmonar fetal y de antibióticos¹⁵⁶. Respecto a los primeros, especifican que rara vez es necesario administrarlos a la paciente ambulatoria, pero que debe hacerse sólo si hay una probabilidad firme de nacimiento durante los siguientes 7 días, aunque, si es este el caso, la paciente se encontraría probablemente en el hospital¹⁵⁶.

¿CUAL ES EL COSTE DE LA TERAPIA CORTICOIDE ANTENATAL?

La corticoterapia a largo plazo es considerada como prescripción hospitalaria. Subtil et al²⁷ y Pons et al¹⁵⁵ comentan que la corticoterapia antenatal prescrita de forma domiciliaria es posible.

Para la betametasona, la prescripción sería como sigue:

 

­ Celestone Cronodose. En España se presenta inyectable conteniendo cada ml 3 mg de betametasona como fosfato sódico de betametasona (DCI) y 3 mg como acetato de betametasona (DCI), en un vehículo estéril tamponado y conservado.

­ Inyección de una ampolla (2 ml), por vía intramuscular, repitiendo la dosis a las 24 h.

­ Repetir la administración, si fuera necesario, a los 7-10 días.

 

El precio total de la terapia sería de 942 ptas. (IVA 4%, teniendo en cuenta que tiene aportación reducida por la Seguridad Social).

Para la dexametasona, la prescripción sería de la siguiente forma:

 

Fortecortin. En nuestro país se presenta en ampollas. Cada ampolla contiene dexametasona (DCI) fosfato (sal sódica), 4 mg; excipiente acuoso, c.s.p., 1 ml.

­ Inyección de 6 mg de dexametasona (una ampolla y media) por vía intramuscular o subcutánea. Tres nuevas inyecciones cada 12 h, con un total de 24 mg en 48 h.

­ Repetir el esquema, si es preciso, en 7-10 días.

 

El precio total, incluyendo la pérdida de media ampolla en cada proceso inyectable, sería de 1.005 ptas. (IVA 4%), con aportación reducida.

¿PUEDE REPETIRSE EL ESQUEMA TERAPÉUTICO DE FORMA INDEFINIDA?

Probablemente no²⁷.

La repetición del esquema terapéutico con corticoides cada 7-10 días, a partir de la fecha de viabilidad fetal (24-28 semanas), puede teóricamente ocasionar la realización de 8-10 esquemas sucesivos hasta alcanzar el término de 37 semanas. Aunque existen argumentos teóricos e histológicos que indican una acción remanente de los corticoides^3,54, no es posible saber si el riesgo de distrés respiratorio se atenúa a medida que los esquemas terapéuticos se reiteran, teniendo por otra parte en cuenta que la edad gestacional aumenta²⁷.

Se puede pensar, por otra parte, en un incremento de los riesgos fetales a medida que se repiten las do-sis de corticoides⁵⁴. Este riesgo ha sido sugerido por Bradley et al⁷⁹, al señalar el caso de un niño nacido en la semana 34 que había recibido 7 dosis completas y sucesivas de betametasona desde la semana 24, constatándose un síndrome cushingoide neonatal con inhibición reversible del eje hipotálamo-hipofisario.

Actualmente se conocen mal los beneficios y los riesgos reales de la repetición de dosis hasta la semana 37²⁷. Subtil et al²⁷ recomiendan repetir las dosis, cuantas veces se precise, en tanto que los beneficios constatados son estimados como superiores a los riesgos teóricos y, por otra parte, es excepcional tener que llevar a cabo más de 4 esquemas terapéuticos sucesivos.

CIRCUNSTANCIAS MATERNAS O SITUACIONES OBSTÉTRICAS ESPECIALES. ¿ES POSIBLE, EN ELLAS, LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL?

En líneas generales, sí²⁷.

Hipertensión arterial asociada a la gestación

Las complicaciones neonatales, en esta situación, están ligadas esencialmente a la prematuridad, a menudo impuesta por el estado materno^5,157. Se ha señalado el papel agravante del retraso de crecimiento y de preeclampsia^5,27,158.

La utilización de los glucocorticoides en el curso de gestaciones complicadas con hipertensión es discutida¹⁵⁹. Algunos autores sostienen esta complicación como criterio de exclusión de su uso^40,160, en tanto que otros incluyen en su utilización a los pacientes hipertensos^130,161, lo que no permite un análisis específico.

Subtil et al²⁷ comentan que la hipertensión arterial asociada a la gestación ha sido considerada, desde hace largos años, como una no indicación de los corticoides, entre otras razones por el hecho del avance de la maduración pulmonar a veces observada en este contexto^162,163. Para otros, la posibilidad teórica de un incremento deletéreo de las cifras tensionales en caso de corticoterapia, y la observación por Liggins y Howie¹ de un aumento del riesgo de mortalidad y de hemorragia intraventricular en el grupo tratado de su serie, han favorecido esta tendencia. Cada uno de estos argumentos puede ser controvertido^164,165, y Schenider et al¹⁶⁶ demuestran que la frecuencia del síndrome de distrés respiratorio está lejos de ser nulo en caso de prematuridad asociada a una hipertensión gravídica (36%). La prescripción de corticoides a estas pacientes se acompaña de una reducción del distrés respiratorio, sin aumento de las cifras tensionales ni complicaciones fetales^166,167.

Actualmente la corticoterapia antenatal figura entre las recomendaciones terapéuticas para el caso de amenaza de parto prematuro en hipertensiones gravídicas, incluso graves, o de preeclampsia^5,27,168-170. En lo que concierne al síndrome Hellp, los esteroides también se han propuesto, en sus indicaciones maternas^171,172 o fetales ^173,174, además de atestiguar su eficacia en la patología respiratoria neonatal¹⁷⁴ y en la madre permitiendo una estabilización e incluso una mejoría de los valores de enzimas hepáticas y de la trombopenia^{171,173,175,176}.

Rotura prematura de membranas (RPM)

Se trata de una complicación asociada a un alto riesgo de prematuridad; no obstante, la puesta en práctica terapéutica es aún controvertida, principalmente el lugar de la corticoterapia antenatal. Una encuesta realizada en los Estados Unidos en 1985 (Society of Perinatal Obstetricians), publicada en 1987¹⁷⁷, revela que el 31% de los médicos interrogados proponen la corticoterapia antenatal en caso de RPM entre las semanas 28 y 32, un 4% se inclina por usarla ocasionalmente y dependiendo de las circunstancias y un 57% se abstiene de utilizarla. Esta ausencia de consenso puede responder a varias razones^5,178: el efecto protector de la rotura de las membranas parece suficiente para reducir el riesgo de síndrome de distrés respiratorio, una débil convicción en el beneficio de la corticoterapia en este grupo de alto riesgo y el temor de un riesgo infeccioso materno y/o fetal mayor.

La RPM es tradicionalmente considerada como un factor favorecedor de la maduración pulmonar antenatal, probablemente por la liberación endógena de corticoides que la misma induce^164,179,180, como testimonia la elevación del cortisol en el líquido amniótico y en la sangre del cordón umbilical¹⁸¹. El efecto es apreciado de muy diferente manera según la duración de la rotura⁵: efecto máximo para las roturas de muy corto espacio (menos de 1 h) o de más de 36 h para otros autores¹⁸², únicamente para las roturas de más de 16 h para otros¹⁸³, siempre limitada a RPM de menos de 7 días¹³⁹. Estos resultados son contestados, de alguna manera, por otros estudios que no encuentran correlación entre RPM y síndrome de distrés respiratorio^184-186. Posteriormente, otros estudios^116,187 han continuado la controversia: es difícil diferenciar, en función del tiempo transcurrido de rotura de membranas, el efecto de maduración ejercido por la misma.

Pero, por otra parte, está el hecho del temor de una infección maternofetal, lo que a largo plazo puede hacer recusar a los corticoides, como inmunosupresores que son, en esta indicación¹⁸⁸. La incidencia de infección neonatal parece moderadamente aumentada, pero no de manera significativa (OR: 1,61; IC del 95%: 0,87-2,98), en aquellos casos con RPM y corticoterapia asociada^184,186. El riesgo materno de infección es muy diversamente evaluado: globalmente no parece modificarse¹⁸⁹, salvo por el riesgo específico de endometritis que parece aumentado^131,190. Lenclen et al⁵ comentan que, en ausencia de infección patente y manifiesta, la corticoterapia parece lícita en esta circunstancia, pero con estricta vigilancia bacteriológica.

En el marco de esta controversia de hechos y decisiones, Hallak y Bottoms¹⁸⁷ señalan que la RPM antes de la semana 35 está asociada a un alto riesgo de enfermedad de membrana hialina (24,8%); Crowley²⁹ demuestra que los efectos secundarios de los corticoides son ampliamente contrarrestados por sus beneficios, con disminución significativa de distrés respiratorio (OR: 0,44 [0,32-0,60]) sin aumento del riesgo infeccioso, y numerosos estudios, evaluando la corticoterapia antenatal en la RPM, confirman una clara tendencia a la reducción del riesgo de distrés respiratorio, aunque no todos encuentran diferencias significativas^{131,139,160,191-195}.

Revisando los metaanálisis de Crowley et al² y el de Ohlsson¹⁸⁹, podemos reagrupar estos resultados de la siguiente manera:

 

1. En el estudio de Crowley et al², que analiza 7 estudios controlados con especificidad sobre la RPM y la corticoterapia neonatal^{131,139,160,191-194}, se demuestra una reducción del 45% del síndrome de distrés respiratorio (OR global: 0,55; IC del 95%: 0,40-0,75).

2. En el estudio de Ohlsson¹⁸⁹, que analiza 5 estudios^{131,139,160,192,194}, se señala que el análisis global confirma una reducción del riesgo de distrés respiratorio (OR global: 0,64; IC del 95%: 0,50-0,80), pero en un análisis complementario; excluyendo el estudio de Morales et al¹³⁹, en razón de un sesgo de recogida de muestras, se muestra una tendencia a la reducción de la frecuencia de distrés respiratorio sin alcanzar un valor significativo (OR: 0,82; IC del 95%: 0,58-1,27).

 

Una síntesis de los resultados publicados, después de estos metaanálisis, permite incluir un nuevo estudio¹⁹⁵ que nos lleva a considerar que el beneficio de la corticoterapia en las situaciones de RPM parece incontestable, tanto en la unión Crowley et al² más Morales et al¹⁹⁵ (OR: 0,50; IC del 95%: 0,37-0,67), como en la unión Ohlsson¹⁸⁹ más Morales et al¹⁹⁵ (OR: 0,57; IC del 95%: 0,37-0,84).

El interés de la corticoterapia antenatal en casos de RPM antes de la semana 28 parece, no obstante, muy incierto^5,190.

En resumen, la prescripción de corticoides en esta indicación actualmente parte de las recomendaciones oficiales de las sociedades anglosajonas, lo que ha contribuido a su generalización^5,27,196,197. Para Cabero⁶ la rotura prematura de membranas será la principal indicación de la administración de corticoides para madurar el pulmón fetal, ya que opina que hoy existe suficiente información en la bibliografía para afirmar que la administración de estas sustancias no incrementa el riesgo de infección amniótica.

Diabetes y gestación

Para Subtil et al²⁷ es una cuestión aún no resuelta.

La diabetes es un factor de riesgo reconocido de prematuridad, pero también de inmadurez pulmonar fetal. El riesgo de inmadurez es tanto más importante cuanto más lejos se esté del equilibrio glucémico fisiológico¹⁹⁸. Este retraso en la maduración pulmo nar podría tener varios orígenes: la insulina reduce los efectos de las hormonas glucocorticoides sobre la maduración pulmonar^199,200, la insulina frena la glu-cogenólisis, y por ello, reduce el sustrato principal necesario para la síntesis de los fosfolípidos del surfactante²⁰¹, la hiperglucemia reduce la síntesis de las proteínas del surfactante²⁰² y, por último, el número de betarreceptores que intervienen en la maduración pulmonar está disminuido en caso de diabetes materna²⁰³. Bourbon et al²⁰⁴ señalan como mecanismos principales que parecen intervenir en el retraso de la maduración pulmonar fetal en el curso de una diabetes, por una parte, un defecto de síntesis de dipalmito-fosfatidil colina por alteración del metabolismo del glucógeno secundario a la hiperinsulinemia y, por otra, un efecto antagónico directo de la insulina sobre los glucocorticoides.

Los datos clínicos referentes a la repercusión sobre la patología respiratoria neonatal de la diabetes materna son muy contradictorios, siendo el riesgo de distrés respiratorio unas seis veces superior al de los niños en que la gestación no está complicada con la diabetes²⁰⁵. Numerosos factores permiten explicar estos resultados: por una parte, la frecuencia de cesáreas elevada antes del comienzo del trabajo de parto contribuye a aumentar la enfermedad respiratoria neonatal²⁰⁶ y, por otra, el retraso de maduración pulmonar sobre todo ligado al control glucémico materno. En efecto, un equilibrio glucémico correcto permite reducir el riesgo de distrés respiratorio²⁰⁷, mientras que sin embargo, es estimado en un 20% entre las semanas 37-38 y al 10% más allá¹⁹⁸. Estos datos clínicos y experimentales hablan a favor de la realización de una maduración pulmonar antenatal.

La mayoría de los trabajos sobre la corticoterapia materna antenatal tienen a la diabetes como criterio de exclusión, y ningún estudio ha evaluado específicamente el efecto de esta terapéutica en este grupo de pacientes^2,5,29.

El seguimiento óptimo de este tipo de gestaciones permite limitar las complicaciones neonatales, completando eventualmente el seguimiento por documentar la madurez pulmonar antes de la semana 38^206,208.

El papel antagonista de la insulina podría incitarnos a creer en una eficacia moderada de los corticoides en la paciente diabética²⁷, máxime teniendo en cuenta que para algunos los corticoides pueden tener teóricamente un papel nefasto sobre el equilibrio glucémico.

En caso de amenaza de parto prematuro, o de complicación asociada (hipertensión arterial), se puede proponer una corticoterapia antenatal preventiva, bajo reserva de un equilibrio estricto de la diabetes con adaptación de las dosis de insulina en función del equilibrio glucémico^3,209. La prolongación de este tratamiento después de la semana 34 no está resuelto, pero los tests de maduración pulmonar encuentran aquí un lugar interesante²⁰⁵.

Cabero⁶ insiste en que la corticoterapia antenatal se debe realizar siempre en ambiente hospitalario y ba-jo estricto control de las glucemias, si es necesario con pautas de insulinoterapia intensificadas o inclu so con bombas de perfusión de insulina. Téngase presente que cuando se utilizan estas sustancias se produce una situación metabólica inestable⁶. Si a ello se le une el estímulo hiperglucemiante de los corticoides, la situación puede empeorar mucho y rápido, por lo que en este colectivo pueden plantearse alternativas terapéuticas como la tiroxina o el ambroxol⁶.

Gestación múltiple

Sí es factible la utilización, en caso preciso, de corticoterapia antenatal^5,6,27.

A pesar del avance de la maduración pulmonar observado en las gestaciones múltiples (estimado en 10 días, aproximadamente)²¹⁰, la enfermedad de membrana hialina tiene una incidencia aumentada en las mismas, en función del hecho de la prematuridad elevada^5,27,211. Aunque, como hemos señalado, la maduración pulmonar es más rápida que la observada en la gestación única, independientemente del peso del nacimiento, del sexo o de cigosidad²¹⁰, para algunos autores, en una misma gestación, la patología respiratoria puede ser variable entre los fetos: a) la del menor es a menudo más grave y se ha sugerido el papel de un sufrimiento fetal asociado²¹², y b) la incidencia de distrés respiratorio se acrecienta en caso de cohabitación varón-varón²¹³, porque la producción de hormonas masculinas (dihidrotestosterona) es responsable de una inhibición de la síntesis de surfactante por bloqueo de la elaboración del factor fibroblasto neumocito²¹⁴.

A pesar de la fuerte tasa de prematuridad, la inducción de la maduración pulmonar mediante corticoterapia antenatal es diversamente preconizada según los autores^{5,155,213,215-217}. La frecuencia de complicaciones obstétricas, especialmente la hipertensión arterial, y la prescripción prolongada de tocolíticos explican en parte la reticencia de algunos autores, que opinan que los principales ensayos controlados no encuentran reducción del riesgo de distrés respiratorio en las gestaciones múltiples, aunque reconocen que las cohortes son pequeñas. Caspi et al²¹⁸ señalan un riesgo acrecentado en las gestaciones múltiples en relación con las únicas (el 16 frente al 6%), y una ampliación del riesgo en función del rango del nacimiento (el 8% para el primer nacido y el 22% para el segundo). Esta diferencia entre niños nacidos de gestaciones múltiples y de únicas se encuentra a la vez, por otros autores, en el grupo tratado con corticoides antenatales (el 38,5 frente al 6,1%) y en el grupo control (el 41,7 frente al 10%)^160,219,220.

La eficacia parece, por tanto, comparable a la obtenida en gestaciones únicas para una edad gestacional dada^5,221.

Pons et al¹⁵⁵ y Ardila et al²¹³, en dos interesantes estudios, afirman que la corticoterapia antenatal tiene un beneficio real en estas mujeres y debe ser ampliamente prescrita en ellas. Ardila et al²¹³ tratan 65 sobre 134 gestaciones gemelares con betametasona y encuentran una disminución de la incidencia del distrés respiratorio (el 21,3 frente al 44%; p < 0,01). Pons et al¹⁵⁵, en una serie de 91 gestaciones triples, en la que el 57% recibieron corticoterapia antenatal, el distrés respiratorio es igualmente menos frecuente (el 9,6 frente al 23,6%; p < 0,05). En concreto, y respecto de las gestaciones triples, Lenclen et al⁵ y Collins et al¹⁵⁵ preconizan una política de prescripción sistemática a partir de las semanas 26 o 28, aunque esta política es todavía discutida por autores que limitan la pescripción sólo a los casos con factores de riesgo sobreañadidos, con resultados similares^27,217.

La asociación con un tratamiento tocolítico obliga a una vigilancia cardiopulmonar materna muy estricta, por el peligro de edema agudo de pulmón.

Cabero⁶ apostilla que, a pesar de las dudas que puedan existir sobre la utilidad de la corticoterapia antenatal sobre la maduración pulmonar en embarazo múltiple, esta terapia tiene efecto manifiesto sobre la incidencia de hemorragia cerebral o sobre la maduración intestinal.

¿SON SUFICIENTEMENTE UTILES LOS CORTICOIDES?

De esta revisión parece deducirse que no existe casi ninguna contraindicación para la utilización antenatal de los corticoides, ya que su beneficio es ampliamente reconocido y comprobado. Su utilidad ha llegado a ser tan evidente que la ausencia de corticoterapia antenatal podría, en ciertos casos, ser fuertemente reprochada a los obstetras²⁷. La cuestión medicolegal ha sido expuesta con claridad por Chalmers²²² en 1993 y los riesgos que se pueden asumir en el futuro, por su no utilización se especifican en la Conferencia de Consenso Americano³.

Más de la mitad de las madres que dan a luz prematuramente son hospitalizadas después de más de 24 h²²³. El objetivo de una corticoterapia extendida, al menos, al 50% de los niños nacidos prematuramente parece, al menos teóricamente, realizable^223,224. El objetivo del conjunto de perinatólogos es que los servicios de neonatología o de obstetricia alcancen un porcentaje igual o superior al 70% de niños tratados antes del nacimiento²²⁵.

En los países anglosajones, solamente el 15-20% de niños prematuros reciben una corticoterapia antenatal²²³. En otros países no se conocen cifras exactas, como reconocen para Francia Subtil et al²⁷, pero todo hace pensar que las cifras están cerca de ese nivel de cobertura²²⁶. Entre las causas invocadas, se pueden citar las siguientes²²⁷:

­ La subestimación de los beneficios reales de la corticoterapia antenatal.

­ La creencia de que los corticoides son inútiles fuera de las condiciones óptimas de prescripción^224,227,228.

­ El hecho de que los obstetras se sienten "alejados" de los niños con distrés vital, lo que les motivaría menos que a los neonatólogos la presencia, "vis a vis", de niños con distrés respiratorio neonatal²²⁸.

­ Los efectos indeseables que han sido, y son aún a veces, sobreestimados con ocasión de observaciones excepcionales en los que los corticoides han sido prescritos y considerados como potencialmente responsables.

­ La actitud de expectativa que puede prevalecer en ciertos servicios en caso de parto prematuro incierto, estando la prescripción injustificadamente diferida en espera de un resultado del índice L/E o la aparición de modificaciones cervicales.

¿LA LLEGADA DE LOS SURFACTANTES EXOGENOS DISMINUYE EL INTERÉS E IMPORTANCIA DE LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL?

En principio, no.

La prescripción neonatal de surfactantes exógenos, después de algunos años, ha probado su eficacia en la prevención y el tratamiento del distrés respiratorio neonatal, y algunos han imaginado, entonces, que podrían suprimir el interés de la corticoterapia antenatal²⁷. De hecho, los efectos beneficiosos de la corticoterapia parecen independientes de los beneficios aportados por el surfactante, y son acumulativos cuando las dos terapias se asocian^228-232. La utilización conjunta de dexametasona en el período neonatal y de surfactante natural en período posnatal permite reducir la incidencia y la gravedad del distrés respiratorio^5,228-232, particularmente para los niños nacidos entre las semanas 28 y 32^{5,118,229-232}. Esta asociación explica la reducción de las complicaciones respiratorias precoces y la mejoría de la supervivencia durante el primer mes²³³, permitiendo restringir las indicaciones y las cantidades de surfactante exógeno necesarias en el período posnatal, disminuyendo además la frecuencia de las hemorragias intraventriculares neonatales³³. Por el contrario, la incidencia de la displa-sia broncopulmonar no parece modificarse²³⁰. Estos efectos idénticos se observan con un surfactante natural²³⁴.

Estos datos son de difícil interpretación, pues son el resultado de estudios retrospectivos que comportan un número muy irregular de niños tratados con esteroides. Un amplio estudio retrospectivo²³², realizado a partir de dos ensayos multicéntricos de tratamiento con surfactante natural del síndrome de distrés respiratorio neonatal, permite completar el análisis del efecto combinado de la corticoterapia antenatal y de la administración de surfactante (1.265 niños de menos de 33 semanas, de los cuales el 42% fueron tratados con esteroides antenatales): el riesgo de hemorragia intraventricular se redujo, sobre todo antes de la semana 29 (OR: 0,4-0,5 según la edad gestacional; p < 0,05), pero, por el contrario, ninguna influencia de la corticoterapia puede mostrarse sobre la mortalidad a los 28 días, sobre el riesgo de enterocolitis ulceronecrosante o sobre la displasia broncopulmonar (OR: 0,95-1,12). La duración de la ventilación mecánica está significativamente reducida, pero el número de instilaciones de surfactante no es diferente, y la incidencia de complicaciones infecciosas está aumentada, pero sin ser significativa²³².

Un estudio aleatorizado de Kari et al³³, con dexametasona frente a placebo, contemporáneo con la utilización de surfactante, descansa sobre un pequeño número de niños tratados (41/38), pero confirma un beneficio indiscutible de la combinación corticoterapia antenatal con surfactante: incidencia reducida de distrés respiratorio (el 44 frente al 79%; p < 0,01), menor necesidad de surfactante, duraciones más cortas de ventilación mecánica y de oxigenoterapia, mejor supervivencia en las secuelas respiratorias y reducción de las complicaciones neurológicas isquemicohemorrágicas (el 13 frente al 33%; p < 0,01), sobre todo después de utilización de surfactante natural.

En la medida en que el coste del tratamiento antenatal es, aproximadamente, 100 veces menor que el del tratamiento posnatal por surfactante²²³ y que la prescripción antenatal de corticoides tiene una relación coste/eficacia muy superior a la del surfactante neonatal²³⁵, la conducta más lógica parece ser la siguiente²⁷: prescripción de forma sistemática de corticoides antes del nacimiento y tratamiento por surfactante neonatal en caso de fracaso.

¿LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL ES UN BENEFICIO EN TÉRMINOS DE SANIDAD PUBLICA?

Evidentemente, sí.

Teniendo en cuenta las cifras y datos manejados en esta revisión, el porcentaje de niños prematuros que no se benefician de una corticoterapia antenatal cuando podrían, teóricamente, haberse beneficiado de ésta, puede ser estimado actualmente en un 30% aproximadamente^27,223,224. Si se considera el número de muertes neonatales en Francia, Subtil et al²⁷ señalan una mortalidad neonatal del 3,6% sobre 25.200 aproximadamente²³⁶, porcentaje de entre los que nacen antes de las semana 34²³⁷, y la disminución de alrededor del 40% bajo tratamiento con corticoides²⁹, se puede estimar en 1.810 niños el número de muertes que sería posible evitar por año en Francia (25.200 * 0,60 * 0,30 * 0,40). Esta estimación aunque teórica permite, no obstante, comprender la amplitud del problema de sanidad pública que constituye la infrautilización de corticoides²⁷.

Teniendo en cuenta lo poco que cuesta un tratamiento con corticoides, como referimos líneas atrás, distintos autores demuestran que la eficacia de estos medicamentos se acompaña de una economía muy sustancial para la comunidad^27,224. Mugford et al²³⁵ han podido probar que los corticoides, si se prescriben de manera sistemática antes de la semana 35, mejorarán los indicadores de salud y disminuirán el coste de la sanidad. En efecto, la disminución del 23% de la mortalidad y del 32% de distrés respiratorio en el grupo tratado se acompaña de una disminución global del coste de los cuidados posnatales del 10%²³⁵. Esta disminución de los costes no considera, en principio, la prescripción neonatal de surfactante, en razón del elevado gasto que suponen estos productos^27,235.

CONCLUSION

Los ensayos realizados en los últimos 20 años reencuentran y reafirman los datos enunciados por Liggins y Howie¹: los corticoides disminuyen la frecuencia del síndrome de distrés respiratorio del recién nacido y sus consecuencias en términos de mortalidad y de morbilidad. Las dosis y modalidades de tratamiento no han cambiado sustancialmente en estos años. Sólo se han ampliado las indicaciones, no existien do prácticamente ninguna contraindicación para su empleo.

La bibliografía reciente reafirma estos hechos y es urgente tomar conciencia de esta laguna: pronto la ausencia de prevención con corticoides podría ser duramente reprochada a los obstetras^27,222.