INTRODUCCION
El tumor trofoblástico del lecho placentario es una variante poco frecuente de la enfermedad trofoblástica gestacional, estando constituido fundamentalmente por trofoblasto intermedio1. A diferencia de otros tumores trofoblásticos, es característica de esta enfermedad la escasa producción de gonadotropina coriónica humana en relación con el volumen tumoral. Son considerados tumores con bajo potencial de malignidad, y aunque presentan un crecimiento limitado a la infiltración en profundidad del miometrio, de forma poco habitual, se ha descrito el comportamiento metastático de este tumor1,2. Otra característica importante que los diferencia de otros tumores trofoblásticos es su escasa sensibilidad a la quimioterapia convencional3.
CASO CLINICO
Mujer de 43 años de edad con antecedentes médicos de hernia umbilical, operada de hernioplastia en 1994, con depresión. Antecedentes obstétricos de tres embarazos y partos normales en 1977, 1979 y 1980, y un aborto legrado en 1985. Desde hace años la paciente refiere ocasionales cuadros de dolor abdominal leve-moderado, con estudios radiológicos y de enema opaco normales.
Acude a urgencias con un cuadro de dolor abdominal difuso, apreciándose como único hallazgo exploratorio un defecto herniario periumbilical, procediéndose a cirugía reparadora. El postoperatorio cursa con un cuadro diarreico y dolor abdominal difuso. La colonoscopia fue normal.
El estudio histológico del saco herniario evidencia una peritonitis crónica inespecífica, llamando la atención la presencia de una reacción decidual peritoneal. Interrogada la paciente, refiere una amenorrea de 7 semanas. Con este dato se procedió a la determinación de ß -HCG con un resultado de 359 U. La exploración ecográfica muestra un útero en posición indiferente de 87/29 * 67 * 66, evidenciando una imagen hiperrefringente, de contorno irregular, a nivel miometrial en su cara posterior que alcanza unas dimensiones de 64 * 28 * 46 mm, llegando a zona ístmica; esta alteración de la ecoestructura uterina no permite valorar adecuadamente la cavidad endometrial (fig. 1). Las arterias intramiometriales presentan un índice de resistencia vascular de 0,36. Las determinaciones seriadas de ß- HCG y una nueva exploración ecográfica fueron similares a las anteriores. El estudio histeroscópico muestra una cavidad endometrial ocupada por una proliferación mucosa mamelonada de aspecto neoplásico con escasos vasos en su superficie, extendiéndose al canal endocervical. La biopsia dirigida es compatible con el diagnóstico de tumor trofoblástico del lecho placentario (fig. 2). El estudio de extensión tumoral fue negativo no apreciándose signos de enfermedad metastásica.
En la intervención quirúrgica apareció el útero deformado en su cara posterior, infiltrado por una masa tumoral friable que sobrepasa la serosa peritoneal, procediéndose a realizar una histerectomía con doble anexectomía.
El estudio histológico de la pieza quirúrgica pone de manifiesto una proliferación tumoral que alcanza serosa peritoneal y el endocérvix, no alcanzando el margen de resección quirúrgica. Está constituida por nidos y cordones de células de trofoblasto intermedio con amplios citoplasmas eosinófilos y núcleos más o menos centrales con irregularidades (fig. 3). Las estructuras celulares se disponen formando grandes masas separadas por zonas de necrosis. Hay disposición celular tumoral en torno a estructuras vasculares, infiltrando la pared de las mismas. Estas estructuras vasculares presentan un marcado cambio de esclerosis eosinófila de su pared (fig. 4). No se aprecian células tumorales en el interior de las luces vasculares. De manera muy focal se identifican células grandes de amplio citoplasma y con núcleos polilobulados; sin embargo, con técnica de HCG, estas células no muestran una intensa positividad citoplasmática para este marcador, resultando marcadamente positivas para lactógeno placentario, al igual que las células de trofoblasto intermedio. Con técnica de MIB-1 el índice proliferativo es bajo, alrededor del 5%. De manera muy focal en el ovario se identifican células tumorales semejantes a la descritas anteriormente, siendo el diagnóstico anatomopatológico definitivo de tumor trofoblástico del lecho placentario.
COMENTARIO
La primera descripción documentada de este tumor fue realizada por Marchand en 1895, denominándolo corioepitelioma atípico4. Ewing en 1910 dividió el corioepitelioma típico en corioadenoma destruens y coriocarcinoma y el corioepitelioma atípico de Marchand en endometritis sincitial y en sincitioma5. Otras denominaciones que ha recibido este tumor son: coriocarcinoma atípico6; corioepiteliosis7, y seudotumor trofoblástico8; esta última denominación hacía referencia al comportamiento mayoritariamente benigno de esta enfermedad; sin embargo, las descripciones de lesiones metastásicas de este tumor, y el comportamiento agresivo del mismo en algunos casos, llevó a Scully y Young, en 1981, a modificar el nombre de «seudotumor» por el de tumor trofoblástico del lecho placentario para enfatizar la naturaleza neoplásica de la lesión9.
Es un tumor poco frecuente, siendo escasos los estudios epidemiológicos que hacen referencia al mismo. Kim, en una revisión realizada en Corea, de 7.198 enfermedades trofoblásticas, acaecidas en 838.659 partos documentados en un período de tiempo de 24 años, comunica únicamente el diagnóstico de 27 casos10.
La mayoría de estos tumores han sido descritos en mujeres en edad reproductiva, aunque algún caso ha sido comunicado en edades más avanzadas11. La existencia de amenorrea de duración variable es habitual, como también la presencia de metrorragia, que unida a test de embarazos positivos ha hecho, en algunos casos, confundir inicialmente el diagnóstico con la presencia de un aborto8. En otros casos, la historia de hemorragia vaginal anormal ha motivado la práctica de un legrado uterino, habiéndose descrito casos de perforación uterina en el transcurso del mismo2. Se considera que el tumor puede aparecer después de un embarazo normal, de un aborto o después de un embarazo molar; el intervalo de tiempo entre este antecedente y la presentación de la enfermedad puede ser muy variable12. El análisis genotípico por PCR ha demostrado en algunos casos un patrón diploide biparental siguiendo a embarazos normales a término y en otros un patrón androgenético siguiendo a molas hidatidiformes completas monospérmicas13.
Sólo hemos encontrado una comunicación de diagnóstico citológico de esta enfermedad14. Es el estudio histológico del material del legrado y fundamentalmente el de la pieza quirúrgica el que nos establecerá el diagnóstico.
Macroscópicamente la mayoría de las veces aparecen como tumores bien circunscritos, pero ocasionalmente los límites con el miometrio circundante son imprecisos. Su aspecto puede ser polipoide penetrando en la cavidad uterina o afectar predominantemente al miometrio. La superficie de corte es suave y de coloración marrón, presentando áreas focales de hemorragia o necrosis, el aspecto difusamente hemorrágico del coriocarcinoma no está presente. La invasión en profundidad es habitual, pudiendo alcanzar la serosa peritoneal y con menor frecuencia afectar a anejos15.
En el estudio histológico la población celular es predominantemente monomórfica, en contraste con la mezcla de tipos celulares del coriocarcinoma. El tipo celular predominante es el trofoblasto intermedio16,17. En la placenta normal las células del trofoblasto intermedio son habitualmente mononucleadas, tienen una forma variable desde redondeadas, poliédricas hasta fusocelulares bipolares. Las características fundamentales que las diferencian del citotrofoblasto son un mayor tamaño, un citoplasma anfofílico o claro, abundante, y una cromatina gruesa y granular con membrana nuclear irregular. Estas células son minoritarias en el trofoblasto vellositario normal, fundamentalmente cons-tituido por citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto; sin embargo, son las más frecuentes en el trofoblasto extravellositario que infiltra la decidua, miometrio y arterias espirales del lecho placentario; a estos niveles presentan un patrón disecante entre las células autóctonas; también es característica en la placentación normal la aparición de depósitos de material fibrinoide eosinofílico en torno al trofoblasto intermedio15.
En este tumor el componente de sincitiotrofoblasto es minoritario; las células trofoblásticas intermedias invaden individualmente o en cordones y placas, separando de forma característica las fibras musculares. Estas células trofoblásticas presentan núcleos irregulares hipercromáticos y un citoplasma eosinófilo-anfofílico ocasionalmente con vacuolas. De forma similar a la implantación placentaria normal aparece una sustancia fibrinoide eosinófila extracelular. La destrucción tisular que provoca el tumor es variable, escasa en algunos casos y asociada a intensa necrosis en otros, siendo este último un signo de mal pronóstico. Esta neoplasia presenta una forma característica de invasión vascular en la que la pared del vaso aparece reemplazada por células trofoblásticas y material fibrinoide15. En el endometrio adyacente no afectado aparecen signos de decidualización18. La presencia de vellosidades es muy poco frecuente15.
Intentando valorar el motivo por el que el trofoblasto intermedio en algunos casos origina un tumor trofoblástico del lecho placentario, Ichikawa analiza la expresión de moléculas reguladoras del ciclo celular en estos tumores y en el trofoblasto intermedio de la implantación placentaria normal, identificando altos índices de marcado para Ki-67, con positividad para todas las ciclinas (A, B, D1 y E) y cinasas ciclín-dependientes analizadas en el trofoblasto intermedio tumoral, no apreciándose esta expresión anormal de las moléculas reguladoras del ciclo celular en el trofoblasto intermedio normal19. Los estudios inmunohistoquímicos son muy útiles para realizar el diagnóstico diferencial con tumores como el coriocarcinoma o el leiomiosarcoma epitelioide; las tinciones para lactógeno placentario (hPL) son positivas de forma generalizada, las tinciones para gonadotropina coriónica humana sólo son positivas de forma focal; en el coriocarcinoma el patrón es inverso. Como en todas las células trofoblásticas la inmunohistoquímica para queratina es positiva15. Tinciones inmunohistoquímicas para inhibina también son positivas en este tumor20. La "proteína mayor básica asociada a gestación" es un marcador del trofoblasto intermedio, apareciendo positiva la tinción en un 77% de los casos de TTLP21. El diagnóstico diferencial con la endometritis sincitial, proliferación exuberante no tumoral de trofoblasto intermedio en la implantación placentaria, puede facilitarse mediante una técnica de doble tinción utilizando anticuerpos anti-MIB-1 para determinar el índice de proliferación Ki-67 en trofoblasto intermedio identificado por anticuerpos anti-Mel-CAM (molécula de adhesión celular que identifica específicamente al trofoblasto intermedio); este índice fue próximo a cero en la endometritis sincitial y de un 14 ± 6,9% en el TTLP; p < 0,00122.
Son escasas las descripciones en la bibliografía del diagnóstico por imagen de esta patología. Algunas descripciones indican la presencia de una masa ecogénica heterogénea endometrial con espacios quísticos que representarían áreas hemorrágicas y vascularización abundante23-26. Brandt y Coakley describen 3 casos en los que la resonancia magnética nuclear (RMN) evidencia una masa miometrial sin espacios quísticos ni imágenes vasculares destacadas; en estos casos el estudio ultrasonográfico no fue capaz de identificar la lesión; todos los casos presentaron una imagen isointensa con el miometrio en T1 e isointensa a ligeramente hiperintensa en T227. Abulafia28 también describe ecográficamente una imagen sólida que invadía el miometrio de un aspecto semejante a un mioma intramural. El estudio RMN confirmó este aspecto sólido sin estructuras vasculares dominantes. Bettencourt29, mediante estudio Doppler, comunica un importante aumento de la vascularización con disminución de los índices de resistencia en un caso de TTLP.
A diferencia de otras formas malignas de enfermedad trofoblástica, el tumor trofoblástico del lecho placentario no es sensible a la monoquimioterapia con metotrexato o actinomicina D, siendo el tratamiento de elección la práctica de histerectomía3. En los casos de enfermedad metastásica deben utilizarse pautas de poliquimioterapia; aunque no ha sido establecido cuál es el régimen ideal, han sido comunicadas remisiones completas con EMA (etopósido-metotrexato-actinomicina D) y con EMA-CO (etopósido-metotrexato-actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina)30-32.
La evolución del tumor puede ser variable, la mayoría de los casos, aunque muestren una infiltración en profundidad grave, presentan una alta tasa de curación tras la cirugía; otros, sin embargo, tienen un comportamiento agresivo y mal pronóstico a pesar de la utilización de poliquimioterapia.
Los casos de comportamiento agresivo con enfermedad metastásica recuerdan en su distribución al coriocarcinoma afectando a pulmón, hígado, cavidad abdominal y cerebro. La mayoría de las veces, las metástasis son descubiertas poco después del diagnóstico inicial pero existen casos de desarrollo tardío. Gloor comunica una metástasis cerebral identificada 5 años después de la práctica de una histerectomía que se consideró curativa33. Yuen comunica un caso de metástasis cutánea de este tumor que era similar a una alopecia areata, siendo ésta el signo inicial de presentación de la enfermedad34.
Intentando establecer una predicción de la evolución se han asociado distintos aspectos histológicos con un peor comportamiento tumoral; los casos más agresivos presentan grandes masas y placas de células, muchas con citoplasma claro en lugar de anfofílico, además presentan mayor grado de necrosis y una actividad mitótica más intensa35. Se ha estimado que con una actividad mitótica menor o igual a 2 por 10 campos de gran aumento el tumor debe presentar un comportamiento benigno. Sin embargo, se han descrito casos de comportamiento agresivo con índices mitóticos de 2 o incluso menores33,36. Mitosis anormales pueden aparecer en tumores de comportamiento benigno y maligno, no existiendo en la actualidad criterios inmunohistoquímicos ni patrones de ADN-ploidía capaces de establecer un significado pronóstico15.
Bower, en un análisis de regresión multivariante, identifica un intervalo mayor de 2 años desde la gestación precedente como factor independiente de mal pronóstico13,37.
Ha sido descrita en algunas pacientes con tumor trofoblástico del lecho placentario una alteración renal semejante a un síndrome nefrótico11,38, consistente en proteinuria grave y ocasional hematuria; la biopsia renal evidenció en estos casos lesiones glomerulares con importantes depósitos eosinofílicos en las luces capilares teñidas para fibrinógeno e IgM, siendo su patogenia desconocida. Otras alteraciones clínicas descritas en asociación con este tumor han sido la presencia de virilización e hipertecosis ovárica39,40, y la asociación de este tumor con la presencia de eritrocitosis41, probablemente relacionada con la influencia del lactógeno placentario como estimulador de la eritropoyetina42.
Recientes trabajos indican la posibilidad de utilizar, como marcador tumoral, fragmentos urinarios de la gonadotropina coriónica humana en aquellos casos en los que la determinación sérica es negativa o está próxima a los límites de detección43.
Aunque este tumor es poco frecuente, debemos estar alerta ante su aparición, dado su buen pronóstico tras la aplicación del tratamiento quirúrgico. Por otro lado un cuidadoso seguimiento nos alertará respecto a la persistencia tumoral o a la aparición de enfermedad metastásica.
